autosomal resesif oct 2014 2

7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2

1/46

Retno Dwi W.

Oktober 2014

KELAINAN2 YG DIWARISKANSECARA AUTOSOMAL RESESIF


2/46

Pedigree AR

Ciri ciri:

1. Kelainan diderita olehbeberapa orang dalam satu

generasi, tetapi tidak muncul

pada generasi di atasnya

2. Dapat diderita pria danwanita dengan proporsi sama

besar.

3. Dua orang heterosigot yg

menikah memiliki kemungkinan

25% anaknya menderitakelainan

4. Pedigree menunjukkan

adanya consanguinity


3/46

PKU Phenylketonuria)

Ketidakmampuan tubuh untuk me-metabolismeasam amino phenylalanine (Phe).

Defisiensi enzim phenylalanine hydroxylase(PAH) menyebabkan akumulasi pehylalanine pada

darah. PKU : level PHE dalam darah >20 mg/dL (1200

mol/L). Phenylalanine play a role in normal brain

development and function. Peningkatanphenylalanine fungsi kognitif gangguanintelektual.


4/46

Metabolic pathways

Enzim phenylalanine hydroxylasemerubah asamamino phenylalaninemenjadi asam amino tyrosine
http://www.nationmaster.com/encyclopedia/Phenylalanine-hydroxylasehttp://www.nationmaster.com/encyclopedia/Phenylalaninehttp://www.nationmaster.com/encyclopedia/Tyrosinehttp://www.nationmaster.com/encyclopedia/Tyrosinehttp://www.nationmaster.com/encyclopedia/Phenylalaninehttp://www.nationmaster.com/encyclopedia/Phenylalanine-hydroxylase


5/46

Apabila reaksi ini tidak terjadi, phenylalanine akan berakumulasi

dan terjadi kekurangan tyrosine. Phenylalanine yang berlebihan

akan dimetabolisme menjadi phenylketones. Adanya phenylketone

pada urine penting sebagai diagnosa PKU.


6/46

Pola pewarisan, gen dan insidensi

PKU : diwariskan secara AR dan disebabkan adanya mutasi pada gen PAH,yang mengekspresikan PAH.

Gen ini terletak pada kromosom 12q23.2, (panjang gen 171 kb, terdiri

dari 13 exons). Terdapat lebih dari 500 mutasi yang berbeda telahdiidentifikasi.

Insidensi PKU berbeda untuk tiap negara: Turkey (1 : 2600), Finland (> damages nerves cells of the brain leading to brain damage).

Untreated children have impaired synthesis of melanin : light haired

fair skinned (Blue eyes and fair skin as phenylalanine is notconverted to melanin)

Facial dysmorphisms include microcephaly, prominent maxilla,widely spaced teeth, and abnormal dental enamel.

eczema and neurologic abnormalities such as seizures,spasticity, and hypertonicity. (Simpson, Elias, 2003)


8/46

Other symptoms. musty odor

self-mutilation

severe behavioral disorders

IQs may drop by 10 points or more if the diet is stopped inmid childhood. (Arnold, G.L, 2009)


9/46


10/46

PKU contd....

PKU diketahui saat lahir melalui program skrining.

individu dengan kelambatan perkembangan atau ketidakmampuan

intelektual mungkin disebabkan PKU.

Wanita PKU yang hamil harus menjaga kadar Phenylalanine-nya agar bayiyg dikandung tidak mengalami cacat lahir atau ketidakmampuan

intelektual.


11/46


12/46

Hemoglobinopathy

atau kelainan pada hemoglobin memiliki posisi unik padagenetika medik karena berbagai alasan :

Merupakan kelainan genetik yang umum dijumpai diseluruh

dunia Dapat menyebabkan kematian

WHO (1982) memperkirakan sekitar 5% penduduk duniamerupakan carrier penyakit ini

sekitar 300 ribu bayi homosigot atau heterosigot lahir tiaptahun


13/46

Struktur dan fungsi hemoglobin

Hemoglobinadalah suatu protein yang merupakan pembawa

oksigen (oxygencarrier) pada sel darah merah.

Molekulnya tetramerik, dimana tiap-tiap subunit-nya terdiri dari

rantai polipeptida, yang disebut globin,dan hemeyang

merupakan pigment berisi besi (Fe) yang berikatan dengan

oksigen.


14/46

Struktur HbA

Molekul hemoglobin pada orang dewasa normal (hemoglobin A atau Hb A)

terdiri dari rantai-rantai protein: 2 rantai alphadan 2 rantai beta, yang

bergabung bersama-sama membentuk globular tetramer dengan berat

molekul 64.500.

Struktur untuk Hb A ini disingkat 22,

dimana : Rantai terdiri dari 141 asam amino

Rantai terdiri dari 146 asam amino.


15/46


16/46

Gen-gen pada kromosom 11 dan 16


17/46

Selain Hb A, ada 5 hemoglobin lain :

masa embryonik : Hb Gower1, Hb Gower 2, Hb Portland

fetal : Hb F(22) : 70% Hb saat lahir1% saat dewasa

Dewasa : Hb A (22) : 97-98%

Hb A2 (22) : 2-3%


18/46

Adanya perbedaan dalam dosis gen ini (4 alpha dan 2 betaglobin gen per genom diploid) menjadi hal penting untuk

mengetahui patogenesa hemoglobinopathies

Mutasi pada beta-globin gen lebih mudah menimbulkankelainan karena mutasi tunggal dapat mempengaruhi 50%rantai beta, sedang mutasi pada gen alpha tunggal hanyamempengaruhi 25% dari rantai alpha.

Mutasi pada beta-globin tidak memiliki konsekuensi padaprenatal, karena globin merupakanbeta-likeglobin utama saatprenatal.


19/46


20/46

Hemoglobin sickle cell (Hb S) merupakan hemoglobin

abnormal pertama yang dideteksi, yang disebabkan

perubahan asam amino ke-6 dari 146 asam amino pada

rantai beta globin, dimanaglut mic cid menj di v line

atau

6 glu val yang dihasilkan dari perubahannukleotidaAT (GAGGTG).


21/46

Mutasi homosigot menyebabkan sickle cell disease,dimana penyakit ini memiliki distribusi geographis yangkarakteristik, terutama ditemukan di Afrika, Mediterania danIndia dan di negara-negara yang memiliki penduduk yang

berasal dari wilayah tsb.

Sickle cell adalah inherited disease, bukan penyakit infeksi,dan cannot be caught from blood of someone with the disease (e.g. from

a blood transfusion).


22/46

Sickle cell disease characterized the tendency of red blood

cells to become abnormal in shape under conditions of low

oxygen tension


23/46

Diagnosa : HPLC (High Performance Liquid Chromatography) Characteristic sickle cells on blood smear

Sign and symptoms :

anemia : fatigue, paleness

shortage of rbc : delayed growth in children

hand-foot syndrome : swollen painful hands and feetinfections; Eye problems; yellowing of the skin and eyes

Treatment:

treatment utama adalah transfusi darah, yang dapat secara efektif

menurunkan konsentrasi Hb S pada darah.


24/46


25/46

Tabel 1. Status klinis, type hemoglobin dangenotype

Clinicalstatus

hemoglobin Hemoglobincomposition

genotype

normal Hb A 2A

2A /

/

Sickle celltrait

Hb A,

Hb S

2A2

A

2A

2S

/

/S

Sickle celldisease

Hb S 2A2S /

S/S


26/46


27/46

What is Thalassemia ?

Thalassemia berasal dari Yunani

h l sso

yang berarti lautdan

hemi

yang berarti darah. the disease was 1

st

discovered in

persons of Mediterranian origin)

Yaitu : kelainan pada produksi hemoglobin. Dimana produksi

protein globin) pada Hb menurun dan bentuknya abnormal.

Sehingga sel darah merah menjadi lebih kecil microcytic) dan

lebih pucat hypochromic)

Pada penderita thalassemia, gen-gen yang mengkode hemoglobin

berubah mutasi) ataudelesi


28/46

2 macam thalassemia

Thalassemia alpha: 1 atau lebih gen penyusun rantai alpha-globin dari hemoglobin bermutasi atau delesi.

Thalassemia beta :1 atau ke 2 gen penyusun rantai beta-globindari hemoglobin bermutasi.

Mutasi pada gen-gen ini menyebabkan berkurangnya sintesadari rantai alpha atau beta yang menyebabkan perubahan ratioperbandingan di antara keduanya.

Jumlah produksi dari gen

normal akan berlebihan , merusak membran sel danmenyebabkankehancuran sel darah merahanemia.Derajat keparahan thalassemia tergantung berapa gen yangterlibat.


29/46

Thalassemia alphaOk penurunan produksi rantai alpha globin yg

disebabkan delesi(>>) atau mutasi 1 atau lebih genalpha globin

(1) seseorang dengan 1 gen affected disebut silentcarriersdan tidak menunjukkan adanya kelainan.

(2) seseorang dengan 2 gen affected disebut alpha

thalassemia trait atau alpha thalassemia minor menunjukkan anemia ringanyg tidak dapat diterapi dgFe.


30/46

Contd....

(3)seseorang dengan 3 genaffected

thalassemia alpha

intermedia) disebut hemoglobin H disease dan

menunjukkan anemia sedang hingga berat yg

membutuhkan transfusi darah.

Hb H tidak dapat membawa O2 cukupdan protein pada

Hb H dapat merusak membran sel darah

merah

kerusakan sdm.

Px terlihat kecil dan kurus, dan bila tidak mendapat tx

dpat meninggal saat anak2 atau dewasa muda.


31/46

Contd...

(4)Bayi dengan 4 gen affected alphathalassemia major atau hydrops fetalis) tidak

dapat survive, biasanya mati sebelum atau sesaat

setelah lahir.


32/46

clinical states of Alpha Thalassemia

Genotypes

Clinical condition Number of

functionalgenes

genotype -chain

production

normal 4 / 100%

Silent carrier 3 / - 75%-thalassemiatrait (mildanemia)

2 -/ - or /- -

50%

Hb H (4)(moderately severehemolytic anemia

1 -/- - 25%

Hb Barts (4)

(hydrops fetalis)0

>> SE Asia

--/-- 0%


33/46

Thalassemia BetaDisebabkan adanya mutasi pada kromosom 11 yg

mempengaruhi produksi beta globin

Ada 2 gen penyusun beta globin dari hemoglobin, masing2gen berasal dari salah satu orang tuanya. Thalassemiabeta terjadi bila 1 atau ke 2 gen berubah.


34/46

Contd...........

Ada 3 kategori :

beta thalassemia minor ( thalassemiaminor/thalassemia trait)beta thalassemia intermedia (thalassemia

intermedia/mild cooleys anemia): severity between

thalassemia major and minorBeta thalassemia major (thalassemia

major/Cooleys anemia)


35/46

Contd.....

Menurunnya produksi gen beta globinmenyebabkan anemia hypochromic danmicrocytic, dan ketidakseimbangan produksiglobin menyebabkan berlebihannya produksialpha globin, yang pada akhirnya menyebabkankerusakan membran sel.

Rantai beta hanya penting pada kehidupansetelah lahir, sehingga thalassemia beta tampaksetelah bayi berusia beberapa bulan, ketika betaglobin menggantikan gamma globin(), sehinggaterjadi penurunan Hb A.


36/46

Contd......

Karena gen

tetap normal, maka produksi Hb A

2

tetap

normal, tetapi terjadi peningkatan produksi Hb A

2

merupakan ciri khas dari thalassemia beta.

Level Hb F juga meningkat oleh karena

selective

surviv l dan adanya peningkatan produksi sel darah

merah

minor popul tion

) yang mengandung Hb F


37/46

gambaran klinis

Thalassemia beta major homosigot): bayi yang menderita thalassemia beta akan menunjukkan gejala

anemia

setelah ada penurunan produksi Hb F, padaumumnya sebelum usia 2 tahun.

Severe anemia : kadar Hb < 5gm/L menyebabkan adanyajaundice, liver and spleen enlargement, expansionof the bonemarrowyang menyebabkan perubahan skeletal yang jelas.


38/46

Contd...

Thalassemia beta minor

carrier beta-thalassemia alel, secara klinis normal dan dikatakanmenderita thalassemia minor.

Asymptomatic

Mild anemia to normal MCV < 80 fl ; MCH < 27 pg HbA2> 3.5% HbF > 1%

Individu2 ini memiliki ketahanan thd malaria. Oleh karena itu, meskipunkelainan ini dapat ditemukan di berbagai belahan dunia, tetapiumumnya diderita oleh orang2 yang bertempat tinggal pada tempatyang endemis malaria.

h l b ( l


39/46

Thalassemia beta major (Cooleysanemia)

individu denganbeta-thalassemia homosigotdisebutthalassemia major,suatu kondisi dimana

penderitanya menderitaanemia berat danmembutuhkanterapiseumur hidup,

splenomegaly, deformitastulang, retardasi mentaldan 80% meninggal pada 5th pertama kehidupan ygdisebabkan komplikasi

anemia


40/46

How is thalassemia treated ?

Transfusi darah dan kelasi besiTransfusi darah diberikan secara berkala untuk menjaga kadarHb dan jumlah sdm yang normal. Meskipun demikian, transfusi

juga beresiko untuk timbulnya infeksi virus dan bakteri, danpenumpukan besi pada darah dibutuhkan iron chel tionther py

menggunakan obat suntik : deferoxamine, obat oral :deferasirox Surgery : splenectomy Bone marrow or stem cell transplants Other treatments :gene therapy

fetal hemoglobin


41/46


42/46

Can thalassemia be prevented ?

Sebagai tindakan preventive Individu-individuyang memiliki atau dicurigai membawa gen

thalassemia dapat meminta konseling genetikuntuk mencegah mewariskan kelainan ini keketurunannya.

Kelainan ini dapat diidentifikasi sebelum lahir

melalui prenatal diagnosis.


43/46

Bagaimana di Indonesia ?

Prevalensi pembawa sifat penyakit ini pada banyakpopulasi Indonesia berkisar antara 5 hingga 15 persenatau rata-rata 10 persen, artinya : 10 dari 100

orang membawa sifat itu. Ketika terjadi perkawinan,satu dari seratus perkawinan merupakan perkawinanantar pembawa sifat. Pada akhirnya, 25 persenkemungkinan anak yang lahir dari perkawinan antarpembawa sifat itu akan mengidap thalassemia mayor.Di RSCM saja lebih dari 2.000 pasien thalassemiamenjalani pengobatan.

Kliniknet Tempo Interaktif


44/46

l


45/46

soal

2. Sebutkan kelainan yg diwariskan secara AR3. Thalassemia alpha :Bagaimana genotip anak-anak dari ibu/- dengan ayah /- -

4. Thalassemia beta : Bagaimana genotip anak-anak dari ibu/* dan ayah /* (* : gen beta yang bermutasi)

5. Soal 4: berapa % yang membutuhkan transfusi darah rutin?

1.

Sebutkan sifat-sifat pewarisan kelainan secara AR

U k d h b


46/46

Untuk menjadi pintar, orang harus berjuangmenggunakan akalnya untuk berpikir, karena manusiabukanlah mahluk yang dapat dibentuk hanya oleh

guru atau seorang pendidik, tetapi segalasesuatunya ditentukan oleh dirinya sendiri

autosomal resesif oct 2014 2

Documents