penyimpanan/pengikatan toksin dalam tubuh

PENYIMPANAN/PENGIKATAN TOKSIN DALAM TUBUH

Pengikatan toksin dalam jaringan tubuh menyebabkan lebih tinggi kadar toksin dalam tubuh. Tempat-2 penyimpanan/ pengikatan toksin dalam jaringan tubuh antara lain : a. Hati dan ginjal Keduanya memiliki kapasitas yg lebih tinggi untuk mengikat zat-zat kimia, memiliki sifat pengikatan khusus seperti misal metalotionein ( jenis protein yang memiliki BM rendah yang terdiri dari mata rantai polipeptida tunggal dari beberapa asam amino) yg penting untuk mengikat logam Cd,Pb,Hg dan As di hati dan ginjal. Albumin mudah melepaskan ion logam Cd ke dalam jaringan yang memerlukannya. 30 menit setelah pemberian dosis tunggal Cd kadarnya dalam hati 50 kali lebih tinggi dari kadarnya dalam plasma darah.

b. Tulang Tulang merupakan tempat penimbunan utama untuk toksikan Fluorida (F), Timbal (Pb) dan Stronsium (Sr). Penimbunan ini terjadi dengan cara penyerapan silang antara toksikan dalam cairan interstisial dalam tulang. Karena ukuran dan muatan yang sama maka toksin F- mudah menggantikan OH- dalam tulang, Pb2+, Cd2+ dan Sr2+ mudah menggantikan Ca2+ dalam tulang.

c. Jaringan lemak Merupakan depo penyimpanan yang penting bagi zat yg larut dalam lipid misal. DDT, dieldrin, PCB. Saat kelaparan kadarnya semakin tinggi karena penyerapannya lebih kuat.

d. Protein plasma darah Sebagian besar toksin, misalnya Pb terikat pada albumin ( bagian dari protein ). Namun karena pengikatan ini bersifat reversibel toksin itu dapat lepas dari albumin shg kadar bahan kimia yang bebas di luar protein plasma darah meningkat.

PX

R

R

OH CH2 CH

NH

OCO(S) P

O

R

R CH2CH2

NH2

OCO(S)

Enzim

SerinEnzim

Serin

Senyawa Organofosfat Gugus serin enzim asetil kolinesterase

+

R = R' = Isopropil

X = F : Diisopropil fluorofosfat (DFP)

X = S-(1,2-dietoksikarbonil)etil:Malation

Pengikatan toksin dalam jaringan melalui dua mekanisme, yaitu :1. Irreversibel/ tak bolak-balik ( tak terpulihkan) Bila toksin masuk ke dalam suatu jaringan maka toksin tersebut akan terikat kuat dan sulit lepas sehingga memberikan dampak besar pada jaringan. Contoh inhibisi insektisida malathion, jenis organofisfat terhadap enzim asetilkolinesterase yang berikatan kovalen dengan organoposfat. Oleh karena itu asetikolin tidak dapat dihidrolisis sehingga impuls saraf dari satu sel ke sel yang lain atau ke efektor terganggu.

2. Reversibel/ bolak-balik ( dapat terpulihkan) Bila toksin masuk ke dalam jaringan maka toksin itu bisa lepas kembali karena ikatan yang lemah antara toksin dengan jaringan.Ikatan ini banyak terjadi dalam tubuh. Misal Efek terhadap enzim dapat terjadi karena logam berat seperti air Hg, Pb,As dimana terjadi ikatan kovalen antara logam tadi dengan gugus SH pada enzim, sehingga enzim tidak dapat berfungsi. Contoh lain, pengikatan Pb oleh albumin (pada protein plasma darah). Pb dapat lepas kembali sehingga kadar Pb di dalam protein plasma darah semakin menurun dan di luar protein plasma darah semakin meningkat. Contoh : Reaksi antara Arsen trivalen dengan protein dan enzim yang mengandung sulfihidril

R - As = O + 2R'SH R - As + H2O

R'S

R'S

Contoh-contoh reaksi pengikatan lain : 1. Reaksi pengikatan As dengan gliseraldehid-3 posfat sehingga menghambat produksi ATP

Bentuk: garam As2O3 Toksikasam arsenat H4AsO4 ToksikOksida A2O5 ToksikGaram komplek PbHAs5O4 Kurang toksikOrganik As Ikatan kovalen dengan rantai karbon alifatik

Bentuk Trivalen dan pentavalen

Gas arsin AsH3 Paling toksik

Mekanisme toksisitas AsNormal Toksisitas As

D-gliseraldehid 3-fosfat + NAD D-gliseraldehid 3-fosfat + NAD

1,3-difosfogliserat + NAD + H+ 1-arseno-3-fosfogliserat

3-fosfogliserat + ATP 3-fosfogliserat + HAsO4 –2(ATP tidak diproduksi)

Reaksi pengikatan As dengan gliseraldehid-3 fosfat sehingga terhambatnya produksi ATP

2. Mekanisme ikatan Pb dengan enzim sulfihidril sehingga menghambat pembentukan heme ( Hb )

1. Sistem hemopoietik: menghambat pembentukan Hb anemia2. Sistem saraf pusat dan tepi ensepalopaty dan neuropaty tidak terkoordinasi3. Sistem ginjal fibrosis dan nefropaty glukosuria, fosfaturia, aminoasiduria4. Sistem gastro-intestinal iritasi kolik, konstipasi5. Sistem kardiovaskuler permiabilitas kapiler meningkat perdarahan dalam6. Sistem reproduksi degenerasi kematian janin, hipospermi,

terato-spermi7. Sistem endokrin degenerasi fungsi tyroid dan adrenal

terganggu Succynil CoA + glisin

syntesis ALA

Delta-aminolevulinik asidekskresi melalui urin

delta ALAForfobilinogen

uroporfirinogen III

Co-porfirinogen III ekskresi melalui urinCo-porfirinogen dekarboksilase

Protoporfirin IX akumulasi dalam sel darah merah

+Fe2+ ferokelataseHeme (Hb)

Timbal menghambat enzim sulfihidril untuk mengikat delta-aminolevulinik acid ( ALA ) menjadi porpobilinogen, serta protoforfirin-9 menjadi Hb. Hal ini menyebabkan anemia dan adanya basofilik stipling dari eritrosit yang merupakan ciri khas keracunan Pb.Gejala yang khas dari keracunan Pb dibagi menjadi tiga bentuk :1. Gastroenteritis : ini disebabkan oleh reaksi rangsangan garam Pb ( Pb anorganik ) pada mukosa saluran pencernaan sehingga menyebabkan pembengkakan, dan gerak kontraksi rumen dan usus terhenti, peristaltik usus menurun sehingga terjadi konstipasi dan kadang-kadang diare.2. Anemia. Timbal organik terbawa dalam darah dan lebih dari 95% berikatan dengan eritrosit. Ini menyebabkan mudah pecahnya sel darah merah dan berpengaruh terhadap sintesis Hb, sehingga menyebabkan anemia.3. Encefalopati. Timbal organik menyebabkan kerusakan sel endotel dan kapiler darah di otak. Pada umumnya barier darah otak sangat mudah dilalui (permiabel) oleh CO2 dan O2, tetapi sedikit permiabel terhadap elektrolit seperti Na,Cl dan K dan tidak dapat dilalui oleh sulfur dan logam anorganik.

3. Pengikatan toksin logam berat dengan logam esensial dalam tubuh sehingga menghambat kerja enzim

Keberadaan logam esensial Selenium (Se) tergantung pada keberadaan logam Cd, Pb dan Hg dalam tubuh. Bila kadar ketiga logam berat tersebut tinggi maka kadar Se akan menurun. Se dalam tubuh berfungsi untuk merubah H2O2 menjadi GSH (enzim glutation ) dan air, dan kemudian merubah GSH menjadi GSSH. GSH dibutuhkan untuk menetralkan radikal bebas yang dihasilkan oleh berbagai reaksi di dalam sel. Misalnya saja, jika ada radikal bebas OH ֹ. OH ֹ dapat menyerang DNA dengan memisahkan/mengambil atom hidrogen di dalamnya. Jika ini dibiarkan, akan terjadi kesalahan dalam template cetakan RNA. Jika templatenya salah, maka akan terjadi salah baca kodon yang menyebabkan kesalahan sintesa asam amino yang dibutuhkan tubuh. Hal tersebut dapat memicu terjadinya hiperplasia sel sebagai awal mula lahirnya calon sel kanker. DNA + OH. DNA. + H2O

Akan tetapi, jika ada GSH, maka kerusakan DNA akan diperbaiki oleh GSH. Reaksi ini mengubah GSH menjadi radikal bebas. Radikal bebas GS. tidak berbahaya karena secara alamiah dia memiliki mekanisme sendiri untuk berikatan dengan radikal bebas lainnya dan membentuk GSSH. Akan tetapi, beberapa ahli mengemukakan bahwa radikal GS dapat bereaksi dengan O2 menghasilkan sesuatu yang lebih merusak dari sekedar radikal.

DNA. + GSH DNA + GS. GS + GS GSSG

Dari gambaran di atas maka bisa disimpulkan bahwa penyakit kanker diinduksi juga oleh logam-logam berat seperti Pb, Cd dan Hg.

Jangka waktu toksin berada dalam tubuh

Jangka waktu toksin berada dalam tubuh ditentukan 2 hal :1. Suatu eksposisi/paparan selama periode yang lama meningkatkan risiko kerusakan karena itu terjadi efek toksik2. Suatu perpanjangan penahanan (retensi) zat dalam organisme bersama-sama dengan eksposisi ulang dapat menimbulkan akumulasi.

Ukuran untuk waktu suatu zat berada dalam tubuh disebut waktu paruh biologi (T1/2), yaitu waktu yang diperlukan sampai konsentrasi zat tertentu menjadi setengah dari harga asalnya.

Rumus : T1/2 = 0,693/k

t/T1/2atau : Nt = No(1/2)

Ket : k = tetapan eliminasi Nt = kadar /massa toksin saat t No = kadar/massa toksin saat awal (t=0) t = waktu untuk eliminasi T1/2= waktu paruh biologi

Contoh T1/2 toksin- T1/2 DDT dalam jaringan lemak = 3,7 tahun- T1/2 Pb dlm darah merah = 25-30 hari- T1/2 Pb dlm jaringan lunak (hati,ginjal) = 2 bulan - T1/2 Pb dlm gigi,tulang rawan = 30-40 th

Soal : Dari hasil uji lab, diketahui kadar DDT dalam jaringan lemak 100 ppm. Berapa kadarnya setelah 14,8 tahun ?

Akumulasi Toksin

Bila suatu zat yang mempunyai waktu paruh biologi yang sangat tinggi terkontaminasi tubuh, dalam jangka waktu yang lama akan dapat terjadi akumulasi dalam tubuh dalam konsentrasi rendah. Ini terutama untuk toksin lipofilik yang sulit dibiotransformasi/didetoktifikasi seperti DDT,dieldrin,aldrin dan turunannya.

- Merkuri elemental ( Hg,valensi 0 ) dan merkuri organik ( CH3Hg, C2H5Hg) termasuk non polar cenderung berakumulasi di saraf. Hal ini disebabkan 75% membran sel saraf tersusun oleh lipida.- Merkuri anorganik ( HgCl ) berakumulasi di ginjal

BAB 6 BIOTRANSFORMASI TOKSIN

BIOTRANSFORMASI TOKSIN

Adalah perubahan zat beracun oleh makhluk hidup, terutama terjadi di hati. Dalam berbagai referensi disebutkan bahwa toksin yang mengalami biotransformasi adalah toksin yang melewati saluran pencernaan, karena setelah melewati lambung, ke usus halus kemudian ke hati untuk didetoktifikasi ( dibiotransformasi ). Sedangkan toksin yang melewati saluran nafas ( alveoli ) dan kulit langsung diedarkan lewat darah ke organ-organ lain di seluruh tubuh, tidak melewati proses biotransformasi di hati terlebih dauhulu.

Hati Manusia

Sumber : Wikipedia, 2008

Gambar : hati manusia dan retikulum endoplasma serta lisosom dalam sel hati tempat biotransformasi toksin

Dengan demikian, toksin yang diserap lewat saluran nafas dan kulit lebih berbahaya dibandingkan dengan toksin yang melewati saluran pencernaan ( yakni melalui lambung, usus halus dan kemudian ke hati). Di hati, dalam proses biotransformasi terjadi 2 kemungkinan :1. DETOKTIFIKASI/BIOINAKTIVASI : HILANG SIFAT RACUN TOKSIKAN ( Dari non polar/lipofilik ke polar ke hidrofil )2. BIOAKTIVASI : LEBIH RACUN DARI SENYAWANYA ( Dari non polar/lipofilik ke produk antara pengalkilasi yg elektrofilik dan terjadi pengikatan kovalen pd jaringan antara lain menyebabkan tumor dan kanker )

MEKANISME BIOTRANSFORMASI

MELIPUTI 2 REAKSI : REAKSI FASA I DAN REAKSI FASA II

1. REAKSI FASA I ATAU REAKSI FUNGSIONALISASI/ MEMASUKKAN GUGUS FUNGSIONAL YG SESUAI ( a.l : OH, COOH, NH2 DAN SH ) KE DLM TOKSIN SHG MENGUBAH TOKSIN NON POLAR MENJADI BENTUK YG LEBIH POLAR HAL INI DPT DICAPAI DG : a. SECARA LANGSUNG MEMASUKKAN GUGUS FUNGSIONAL, MISAL : HIDROKSILASI SENYAWA AROMATIK DAN ALIFATIK.

2. REAKSI FASA II ATAU REAKSI KONYUGASI

BIOTRANSFORMASI TOKSIKAN

BIOTRANSFORMASI TOKSIKAN

Hidrofil polar lipofil Sangat lipofil stabil senyawa terhadap biotransformasi pengalkilasi

Produk an tara peng-

alkilasi atau elektrofilik

Polar Sirkulasi darah Reabsorpsi P Reabsorpsi Konjugat lipofil terhidrolisis hidrofil proses intrasel Urin

TOKSIN

Penimbunan di jaringan lemak

Pengikatan kovalen pada jaringan

Fase I Bioaktivasi atau bioinaktivasi oksidasi,

reduksi, hidrolisis

Fase II Konjugasi

Eksresi empedu Sekresi renai aktif ultrafiltrasi

Contoh : 1) Oksidasi benzena ( gol.aromatik) menjadi fenol

Benzena Fenol

2) Oksidasi etena (gol.alifatik) menjadi etandiol

O2

OH

H2C CH2 O2 H2C CH3

OHOH

Etene Etandiol

b. Memodifikasi Gugus-2 Fungsional yang ada dalam struktur molekuk : 1) Reduksi senyawa azo dan nitro menjadi gugus fungsional

2) Dealkilasi oksidatif dari atom N,O,S menghasilkan gugus-gugus NH2, OH dan SH

R-S-CH3 + O2 R-SH (alkil metil sulfur) (Sulfihidril R-O-CH3 + O2 ROH (eter) (alkohol)

N+–O

O

ReduksiNH2

Nitrobenzena Anilin

MACAM-MACAM REAKSI FASA 1:

A. REAKSI OKSIDASI TOKSIN YG DIOKSIDASI : MISAL METANA, BENZENA, ETENA REAKSI BERJALAN LEBIH CEPAT. BILA TDK CEPAT DIOKSIDASI AKAN DI KONYUGASI. ENZIM KATALIS : SITOKROM P-450 TEMPAT : RETIKULUM ENDOPLASMA

Contoh-2 Reaksi Oksidasi

a. Alifatik/aromatik membentuk alkohol (-OH) Contoh : 1) Oksidasi Alifatik a) Oksidasi metana menjadi metanol CH4 + O2 CH3OH Metana Metanol

b) Oksidasi etena menjadi etanadiol

Etena etanadiol

H2C CH2 O2 H2C CH3

OHOH

2) Oksidasi Aromatik a) Oksidasi benzena menjadi fenol

Benzena Fenol

O2

OH

b) Oksidasi benzoapirin

HO

OH

7,8-trans-Dihidrodiol

O

7

8

9

10

7,8 oksidaBenzo(a)piren7

10

O

HO

OH

(+) - 7,8-Diol-9,10-epoksida

Karena terdapat epoksid menyebabkan bersifat bioaktivasi

3). Oksidasi amin a) Oksidasi Amin primer menjadi keton

b) Oksidasi amina sekunder menjadi hidroksilamin

R NH R' O2 R N R'

OHAmina sekunder Hidroksilamin

H2N CH CH3

R

O2 R C CH3

O

NH3

Amina primer Keton

H2N C CH3

R

OH

c) Oksidasi Amin tersier menjadi nitroso

R N R''

R'

O2

Amina tersier

R N R''

R'

O

Nitroso ( N Oksida )

B. REAKSI REDUKSI JARANG TERJADI. TERJADI PD SENYAWA AMINA, AZO, KETON, ALDEHID YG TAHAN OKSIDASI

ENZIM KATALIS : ENZIM REDUKTASE TEMPAT : RETIKULUM ENDOPLASMA CONTOH

a. Redukisi nitrobenzena menjadi anilin

N+–O

O

ReduksiNH2

Nitrobenzena Anilin

b. Reduksi Aldehid menjadi alkohol primer

Etanal Etanol

c. Reduksi Keton menjadi aldehid

Dimetil Keton propanal

CH3 C H

O

CH3

H2C OHReduksi

CH3 C CH3

O

ReduksiCH3 C H

O

C. REAKSI HIDROLISIS MOLEKUL YG DIHIDROLISIS ANTARA LAIN GOLONGAN ESTER. MOLEKUL INI AKAN PECAH MENJADI 2 MOLEKUL KARENA PENGAMBILAN 1 MOLEKUL AIR

ENZIM KATALIS : ENZIM ESTERASE,AMIDASE TEMPAT : SITOPLASMA CONTOH

Etil metanoat As.Etanoat Metanol

CH3 C OCH3

OHidrolisis

CH3 C OH

O

CH3OH+ H2O

2. REAKSI FASA II ( REAKSI KONYUGASI ) REAKSI INI MELIBATKAN BEBERAPA JENIS METABOLIT ENDOGIN (YG ADA DLM TUBUH ) DI RETIKULUM ENDOPLASMA,ANTARA LAIN : 1) GLUKURONAT, GLISIN DAN ASAM SULFAT HASIL REAKSI KONYUGASI BERUPA TOKSIN BERSIFAT HIDROFIL,TIDAK TOKSIK DAN BISA DIEKRESIKAN LEWAT GINJAL/EMPEDU. ( Prinsif : H dan OH menjadi H2O ) a. 4 senyawa membentuk konyugasi dg glukuronat Yaitu alkohol alifatik/aromatik, asam-asam karboksilat, senyawa sulfihidril, senyawa amin

OH

OHOH

OCOO

OCl CH2C

Cl

Cl

OH

OHOH

OCOO

HOCl C CH2OH

Cl

Cl

Trikloroetanol Asam glukoronat Glukuronat trikloroetanol

b. 3 senyawa yang membentuk konyugasi dg asam sulfat yaitu fenol, alkohol alifatik, amin aromatik Contoh :

c. 3 senyawa yg membentuk konyugasi dg glisin Yaitu asam karboksilat aromatik, asam aril asetat, asam akrilat

H2SO4OH O S O

O

O

Fenol Ester fenosulfat

COOH C NH2

O

Asam benzoat Asam hipurat

CH2 C OO

NH2 CH2 C OHO

Glisin

d. GLUTATION/ ASAM MERKAPTURAT(GSH) BERPERAN PENTING PADA PROSES DETOKTIFIKASI SENYAWA ELEKTROFILIK REAKTIF YG DAPAT MENYEBABKAN KERUSAKAN JARINGAN, KARSINOGENIK, MUTAGENIK DAN TERATOGENIK. KARENA MEMBENTUK IKATAN KOVALEN DG GUGUS- GUGUS NEOFILIK YG TDP PD PROTEIN DAN ASAM NUKLEAT SEL. GSH TERDAPAT PADA USUS, GINJAL, JARINGAN LAIN, TERUTAMA HATI, MENGANDUNG GUGUS NUKLEOFIL SULFIHIDRIL (SH) YG DPT BEREAKSI DG SENYAWA ELEKTROFILIK REAKTIF SHG DPT MELINDUNGI JARINGAN SEL YG PENTING.

Keunikan dari GSH adalah terdapat atom S yang memiliki sifat keelektonegatifan tinggi ( kelebihan elektron, δ- ) yang mampu berikatan dengan atom elektropositif ( kekurangan elektron, δ+) dari senyawa karsinogenesis kimia.Banyak senyawa alifatik, arilalkil halida, sulfat, sulfonat, nitrat dan organoposfat mempunyai atom C yang kekurangan elektron shg dapat bereaksi dg glutation melalui pemindahan nukleofil membentuk konjugat glutation.Contoh : δ- δ+ δ+ δ- G S H + R-CH2-X ----- RCH2-SG + HX

Contoh lengkap fase reaksi senyawa karsinogen :Antrasena + O2(bioaktivasi) ---- Epoksid antrasena ( Fasa I )

Epoksid antrasena + GSH ---- Asam I-naftilmekapturat (Fasa II) ( mudah dieksresi lewat urin )

Keunikan dari GSH adalah terdapat atom S yang memiliki sifat keelektonegatifan tinggi ( kelebihan elektron, δ- ) yang mampu berikatan dengan atom elektropositif ( kekurangan elektron, δ+) dari senyawa karsinogenesis kimia.Banyak senyawa alifatik, arilalkil halida, sulfat, sulfonat, nitrat dan organoposfat mempunyai atom C yang kekurangan elektron shg dapat bereaksi dg glutation melalui pemindahan nukleofil membentuk konjugat glutation.Contoh : δ- δ+ δ+ δ- G S H + R-CH2-X ----- RCH2-SG + HX

Contoh lengkap fase reaksi senyawa karsinogen :Antrasena + O2(bioaktivasi) ---- Epoksid antrasena ( Fasa I )

Epoksid antrasena + GSH ---- Asam I-naftilmekapturat (Fasa II) ( mudah dieksresi lewat urin )

2)Reaksi metilasi Reaksi metilasi mempunyai peran penting pada proses biosentisis beberapa senyawa endogen, seperti norepinefrin, epinefrin dan histamin, serta proses bioinaktivasi obat. Koenzim yang terlibat pada reaksi metilasi adalah S-adenosil-metionin (SAM). Reaksi metilasi terjadi di adrenal, paru-paru, hati, ginjal. Contoh : reaksi metilasi nikotin menjadi turunan amonium kuarterner

N

NCH3

N

NCH3

CH3

+

Nikotin Turunan amonium kuarterner

3) Reaksi asetilasi Reaksi-reaksi asetilasi merupakan reaksi yang umum untuk amin aromatik dan sulfonamida, serta membutuhkan kofaktor asetil-KoA yang bisa didapatkan dari jalur glikolisis atau melalui interaksi langsung dari asetat dan koenzim A. Contoh pada reaksi di bawah ini. Asetilasi berlangsung terutama dalam hati, limfa, paru-paru dan usus.

CH3 - COO + CoASH CH3 - Co - S - CoACoA-S-asetiltransferase

PROSES BIOTRANSFORMASI

PROSES BIOTRANSFORMASI SUATU TOKSIN TERGANTUNG SIFAT KIMIA TOKSINNYAA. TOKSIN HIDROFIL CONTOH : ESTER FENOSULFAT DAN ASAM HIPURAT LANGSUNG DIEKSRESIKAN LEWAT EMPEDU DAN DIKELUARKAN LEWAT TINJA, URIN

B. TOKSIN POLAR Contoh : C6H5OH (FENOL), C6H5COOH (ASAM BENZOAT) LANGSUNG MENGALAMI FASE II (KONJUGASI) DAN BERSIFAT HIDROFILIK DAN DIEKSRESIKAN LEWAT EMPEDU DAN NGINJAL SERTA DIKELUARKAN LEWAT URIN ATAU TINJA.

PROSES BIOTRAMSFORMASI

C. TOKSIN LIPOFILIK CONTOH : C6H6 ( BENZENA ), METANA (CH4),ETENA (C2H2) AKAN MENGALAMI REAKSI FASE I YAITU OKISIDASI, REDUKSI ATAU HIDROLISIS. TERDAPAT 2 KEMUNGKINAN : 1. MENGHASILKAN SENYAWA YG LEBIH TOKSIK ( TERJADI BIOAKTIVASI ) DAN MENJADI PRODUK PERANTARA PENGALKILASI YG ELEKTROFILIK DAN TERJADI PENGIKATAN KOVALEN PD JARINGAN. Contoh : Oksidasi benzena menjadi fenol

Pd.Reaksi Fasa I

Etena Epoksid etena (Karsinogen)

H2COksidasi H2C CH2

O

CH2

2. MENGHASILKAN SENYAWA YG SEMAKIN KURANG TOKSIK DAN AKAN MENGALAMI FASE II YAITU KONYUGASI CONTOH : BENZENA

H2SO4OH O S O

O

O

Fenol Ester fenosulfat

O2

OH

Benzena

D. TOKSIN LIPOFILIK STABIL CONTOH : BENZOAPIRIN, TEL, DDT, DIOXIN, JELAGA, TER BATUBARA AKAN TERJADI PENIMBUNAN DI JARINGAN LEMAK. AKAN MENGALAMI REAKSI FASE I YAITU OKISIDASI, REDUKSI ATAU HIDROLISIS. TERDAPAT 2 KEMUNGKINAN : 1. MENGHASILKAN SENYAWA YG LEBIH TOKSIK ( TERJADI BIOAKTIVASI ) DAN MENJADI PRODUK PERANTARA PENGALKILASI YG ELEKTROFILIK DAN TERJADI PENGIKATAN KOVALEN PD JARINGAN. CONTOH : OKSIDASI BENZOAPIRIN OLEH ENZIM ASETIL HIDROKARBON HIDROKSALASE

Oksidasi Benzoapirin

HO

OH

7,8-trans-Dihidrodiol

O

7

8

9

10

7,8 oksidaBenzo(a)piren7

10

O

HO

OH

(+) - 7,8-Diol-9,10-epoksida

Karena terdapat epoksid bersifat bioaktivasi

2. MENGHASILKAN SENYAWA YG SEMAKIN KURANG TOKSIK DAN AKAN MENGALAMI FASE II YAITU KONYUGASI Contoh :

O2

OH

E. SENYAWA PENGALKILASI CONTOH : EPOKSID ETILENA, EPOKSID BENZOPIRIN MERUPAKAN SENYAWA PENGALKILASI YG LEKTROFOILIK (KEKURANGAN ELEKTRON). AKAN TERJADI PENGIKATAN KOVALEN PD JARINGAN. SEHINGGA MENYEBABKAN REAKSI ANTARA ARN/ADN DENGAN SENYAWA PENGALKILASI MENYEBABKAN TUMBUHNYA SEL ABNORMAL. CONTOH : 1) EPOKSID ETILENA

( MERUPAKAN ALKILATING AGEN YANG AKAN BERIKATAN DENGAN ATOM N DARI DNA DAN DAN DISEBUT DNA ADDUCT)

C+

H2C CH2

OH2C CH2

+RNH-H

(DNA)H2C

OH

NukleofilikO-

H2C CH2

O-

CH2

NHR

(Disebut DNA adduct)

2) EPOKSID BENZOPIRIN

HO

OH

7,8-trans-Dihidrodiol

O

7

8

9

10

7,8 oksidaBenzo(a)piren7

10

O

HO

OH

(+) - 7,8-Diol-9,10-epoksida

N

N

N H

NH

O

+

DNA/ DeoksiriboseHO

OH

OH

Ikatan Kovalen DNA dg Benzoapirin menghasilkan penyakit kanker

NH

N

N

N

NH

O

(Disebut DNA adduct)

Tambahan :

Ikatan di atas merupakan ikatan kovalen. Kekuatan ikatannya terbesar diantara ikatan-2 lain, 4-14 kali kekuatan ikatan ion. Daftar kekuatan ikatan-ikatan sbb:

Tipe ikatan Kekuatan ikatan (Kkal/mol)Kovalen 40 – 140Ion 10Hidrogen 1-7

Bab 7 EKSRESI TOKSINYAITU MENGELUARKAN ZAT (METABOLIT) YG TIDAK TERPAKAI OLEH TUBUH ATAUPUN RACUN YG MEMASUKI TUBUH. BAIK TIDAKNYA EKSRESI DIPENGARUHI OLEH BAIK TIDAKNYA ORGAN EKSRESI : PARU-2, GINJAL, USUS BESAR, KELENJAR KERINGAT, KELENJAR LUDAH, KELENJAR AIR MATA, KELENJAR AIR SUSU.A. EKSRESI MELALUI PARU 1. TOKSIN GAS NON POLAR SEPERTI ETILEN ETER, KLOROFORM, HALOTAN AKAN DIEKSRESI LEWAT MEMBRAN PARU-2 SECARA DIFUSI PASIF. 2. TOKSIN GAS POLAR, HIDROFIL SEPERTI NOx AKAN TEREKSRESI LEWAT PARU-2 SECARA DIFUSI LEWAT PORI-2 MEMBRAN PARU.

B. EKSRESI MELALUI GINJAL

1. TOKSIN POLAR DAN HIDROFIL AKAN DISARING DI GLOMERULUS. DG d PORI GLOMERULUS = 40 Å MAKA DAPAT DILEWATI METABOLIT POLAR DAN HIDROFIL DG d < 40 Å DAN BM < 5000

2. TOKSIN NON POLAR TOKSIN NON POLAR AKAN DIABSORPSI KEMBALI SECARA DIFUSI PASIF PD TUBULUS GINJAL

C. EKSRESI MELALUI EMPEDU 1. TOKSIN POLAR/HIDROFIL TOKSIN DG BM < 150, DAN TOKSIN YG TELAH DIBIOTRANSFORMASI MENJADI SENYAWA POLAR DIEKSRESIKAN DARI HATI MELEWATI EMPEDU MENUJU KE USUS DG MEKANISME PENGANGKUTAN AKTIF. TOKSIN TSB BIASANYA DLM BENTUK TERKONJUGASI DG ASAM GLUKURONAT, ASAM SULFAT ATAU GLISIN. DI USUS BENTUK KONJUGAT TSB DIEKSRESI MELALUI TINJA. 2. TOKSIN NON POLAR TOKSIN NON POLAR, CONTOH CH3Hg APABILA SUDAH KELUAR DARI EMPEDU AKAN DIABSORPSI KEMBALI KE USUS, KEMBALI KE HATI LEWAT VENA PORTA DAN KEMBALI LAGI KE EMPEDU. KASUS BATU EMPEDU DIAWALI DARI PROSES INI.

Gambar : liver dan empedu Sumber : www.pengobatanalihgumelar.blogspot.com

Gambar : Batu empedu

Batu empedu adalah batu yang terdapat dalam kantong empedu. Batu empedu dapat juga terdapat pada saluran empedu. Keluhan yang dirasakan pada awal sekali adalah rasa tidak nyaman pada lambung bila sudah makan, lalu pada perut kosongpun rasa tidak nyaman tetap dirasakan pada tahap yang lebih lanjut lagi timbul rasa sakit pada perut kanan atas. Rasa sakit ini dapat mejalar ke pinggang kanan dan bahu kanan.

Sumber : www.pengobatanalihgumelar.blogspot.com

G

Gambar : batu empedu , 1 jam setelah operasi

D. EKSRESI LEWAT AIR SUSU 1. TOKSIN POLAR KARENA AIR SUSU SEDIKIT BERSIFAT ASAM MAKA TOKSIN BASA AKAN MENCAPAI KADAR LEBIH TINGGI DALAM SUSU DARI PADA DALAM PLASMA, DAN SEBALIKNYA UNTUK SENYAWA YG BERSIFAT ASAM AKAN MENCAPAI KADAR LEBIH TINGGI DI DALAM PLASMA SEL KARENA BERSIFAT NON POLAR SHG MENGALAMI DIFUSI PASIF MENUJU MEMBRAN PLASMA.

2. TOKSIN NON POLAR/ LIPOFILIK SEPERTI PCB, DDT MENCAPAI KADAR YG LEBIH TINGGI DALAM SUSU KARENA KANDUNGAN LEMAKNYA LEBIH TINGGI.

E. EKSRESI LEWAT KERINGAT MERUPAKAN JALUR KECIL UNTUK EKSRESI TOKSIN. EKSRESI LEWAT KERINGAT SECARA DIFUSI PASIF HANYA TERBATAS PD TOKSIN NON POLAR. F. AIR LIUR ZAT YG DIKELUARKAN DALAM LIUR BIASANYA DITELAN KEMBALI KEMUDIAN DIABSORPSI DALAM SALURAN CERNA.

BAB 8 TOKSODINAMIK

SEBELUM TERJADI EFEK TOKSIN PD TUBUH, AKAN TERJADI TERLEBIH DAHULU FASE TOKSODINAMIK YAKNI INTERAKSI ANTARA TOKSIN DENGAN RESEPTOR PADATUBUH. INTERAKSI INI MELIPUTI :

A. INTERAKSI DG FUNGSI UMUM SELB. INTERAKSI DG SISTEM ENZIMC. INHIBISI PADA TRANSPOR OKSIGEND. GANGGUAN PD SINTESA DNA DAN RNA

A. INTERAKSI DG FUNGSI UMUM SEL TOKSIN NON POLAR AKAN BERINTERAKSI DG MEMBRAN SEL SEPERTI BENZENA ATAU KOMPONEN MINYAK BUMI LAIN TERUTAMA TURUNAN ZAT YG TERHALOGENASI. TOKSIN LAIN YG MEMPUNYAI EFEK NARKOSE YG JUGA BERSIFAT LIPOFILIK JUGA AKAN BERINTERAKSI DG SEL SEPERTI ETER, SIKLOPROPANA DAN HALOTAN. TOKSIN LAIN YG JUGA BERINTERAKSI DG SEL ADALAH GOLONGAN IRITAN BERSIFAT POLAR SEPERTI SO2, H2S, NH3. TOKSIN-2 INI LARUT DLM AIR, DI NASOFARING LARUT DLM LENDIR SHG BERINTERAKSI DG MEMBRAN SEL NASOFARING.