kimia medisinal
Post on 08-Aug-2015
550 Views
Preview:
TRANSCRIPT
HORMON STEROID
• Hormon = zat yg dihasilkan kelenjar endokrin, dg fungsi mengatur fungsi fisiologis organ dalam tubuh.
• Umumnya berstruktur kompleks , hingga sukar diisolasi ataupun disintesa.
• Atas dasar struktur dibedakan :- Hormon steroid dan - Hormon Non-Steroid
I. PENAMAAN DAN PENOMORAN HORMON STEROID
II. MODIFIKASI STRUKTURIII. KLASIFIKASI
A B
C D1
2
3
4 65
7
8
910
11
1213
14 15
16
17
I. PENAMAAN DAN PENOMORAN HORMON STEROID
1. Struktur dasar :
2. Konfigurasi gugusan:
- konfigurasi beta (β) digambarkan dengan garis tebal
- konfigurasi alfa (α) digambarkan dengan garis putus
CH3
CH3
β -metil
α- metil
3. Dasar penamaan
Penamaan didasarkan atas senyawa asalnya (cholistan, androstan, pregnan dan estran ):
C
C
ANDROSTAN
C
C
OH
O
TESTOSTERON ( 17-ß-HIDROKSI 4-ANDROSTEN 3-ON)
C
C
CH2
CH3
PREGNAN
C
C
O
O
C
OH
CH2OH
O
KORTISON (17α,21-DIHIDROKSI 4-PREGNEN-3,11,20-TRION)
C
ESTRAN
C
OH
HO
ESTRADIOL(1,3,5(10)-ESTRATRIEN-3,17ß-DIOL)
4. Ikatan rangkap
-Ikatan rangkap yang menghubungkan 2 atom C yg berurutan, ditunjukkan dengan nomor atom yg lebih rendah. 5-Androsten : ikatan rangkap C5 dan C6 (= Δ5 Androsten)
-Jika tidak berurutan, disebutkan kedua nomor atom. 8(14)-Androsten: ikatan rangkap C8 dan C14 (= Δ8(14) Androsten)
5. Pada umumnya posisi C-10 dan C-13 ada substitusi metil, sedang pada
C-17 ada substitusi dg maksimum 2 atom C dengan atom O
C
TESTOSTERON
C
O
ESTER; menaikkan kelarutan dalam lemak
C
OH
O
C
C
O
O
R
C
C
C
O
O
CH2OH
PREDNISON
C
C
O
C
O
H2C O C
O
(CH2)2 C O
ONa
PREDNISON Na-SUKSINAT, larut dlm air(GARAM DARI ESTER)
II. MODIFIKASI STRUKTUR
-Untuk merubah sifat farmakokinetik senyawa steroid dapat dibuat lebih larut dlm lemak atau dlm air dgn membuat senyawa ester pd gugus hidroksil.
- Derivat yg larut dlm lemak untuk memperlambat pelepasan obat serta memperbaiki penyerapan kulit. Derivat yg larut dlm air untuk injeksi.
III. KLASIFIKASISecara garis besar dibagi : A. Hormon Kortikosteroid
B. Hormon Kelamin (Seksogen)
A. Hormon Kortikosteroid : - Adrenokortikal
- Adrenokortikoid
- Secara alamiah dihasilkan oleh bagian korteks kelenjar anak ginjal (terutama aldosteron dan hidrokortison )
- Sekarang banyak dibuat secara sintetik atau semisintetik.
1. KLASIFIKASI:
Sesuai fungsi utamanya dibagi menjadi 2 golongan:
- Glukokortikoid, yg berfungsi mengendalikan produksi glukogen dari protein (mis: kortison)
- Mineralkortikoid, yg berfungsi mengendalikan ekskresi Na,K,dan air oleh ginjal ( mis: Aldosteron)
Atas dasar sifat retensi terhadap garam , dikelompokkan:
(a)Mineralkortikoid ( retensi garam tinggi); cont: Aldosteron, Desoksikortikosteron, Fludrokortison
(b)Glukokortikoid retensi garam sedang ; cont: Kortison,Hidrokortison, Prednison, Prednisolon.
(c) Glukokortikoid retensi garam rendah; cont : Deksametason, Triamsinolon, Betametason.
2. Penggunaan dalam terapi
- Terutama sifat glukokortikoid, termasuk anti-inflamasi dan anti-alergi
- Penggunaan jangka panjang menyebabkan gejala hipertensi, edema dan “ moon-face”
- Mineralokortikoid unt penyakit “Addisoni”, hipoglikemia, hipotensi, berat badan berkurang.
3. Hubungan struktur dan aktivitas:
3. Hubungan struktur dan aktivitas:
(a)Substitusi yg menaikkan aktivitas antiinflamasi dan glukokortikoid :
1-dehidro (Δ1) ; 6-α-fluoro
(b) Substitusi yg menurunkan aktivitas mineralokortika:
16α-hidroksi ; 16 α dan 16 β -metil ; 17 α-ketol
( c) Substitusi yg menaikkan sifat glukokortikoid dan mineralokortikoid ;
9 α-fluoro ; 9 α-kloro ; 2 α- metil
4. Produk yang penting:
(a) Mineralokortikoid:
(1) Desoksi kortikosteron asetat (DOCA)
(2) Fludrokortison
(3) Aldosteron
STRUKTUR :
O
C
C
C O
H2C O C
O
CH3
DESOKSI KORTIKOSTERON ASETAT /DOCA
C O
H2C O C
O
C
C
C
C
Ester lain:PIVALAT
Senyawa ester, dibuat scr sintetik ; preparat : tablet, injeksi dlm minyak
O
C
C
C O
H2C O C
O
CH3
FLUDROKORTISON
F
HO
OH
Senyawa ester , dibuat sintetik preparat : tablet
O
C
CH
C O
CH2OH
ALDOSTERON
HO
O
Mineralokortikoid alami; ada guigus aldehid, bersifat reduktor ( mereduksi Ag-amoniakal )
b. Glukokortikoid retensi garam sedang
O
C
C
C O
CH2OH
KORTISON
OOH
O
C
C
C O
CH2OH
HOOH
HIDROKORTISON / KORTISOL
(1) Kortison :
- Sintesa total atau semisintesa dari progesteron, ergosterol, sapogenin
- Gugus 11-keto tiodak bentuk oksim dg hidroksilamin dan tidak bentuk fenilhidrazon dgn fenilhidrazin
- Gugus 17-hidroksi kurang reaktif , tetapi gugus 21-hidroksi segera bentuk ester dg asam organik (kortison asetat)
- Preparat : tablet, injeksi
(2) Hidrokortison ( Kortisol ):
- Hormon utama yg dikeluarkan korteks adrenal atau dibuat dg mereduksi kortison asetat setelah 3-keto dan 20-keto dilindungi dg fenilhidrazon
- Didalam tubuh kortison dapat diubah menjadi hidrokortison atau sebaliknya
- Dikenal bentuk : ester asetat,valerat, Na-suksinat, Na-fosfat. Preparat : tablet, salep.
(3) Prednisolon
-11 β, 17,21- Trihidroksi pregnan -1-4 dien 3,20-dion
- Merupakan 1-dehidro analog hidrokortison
- Dibuat secara mikrobiologis dari hidrokortison
- Dalam perdagangan dikenal beberapa bentuk ester : asetat , suksinat, Na-fosfat untuk injeksi
- Preparat : tablet, salep, injeksi.
(4) Prednison
-17 α,21-Dihidroksi pregnan-1,4-dien 3,11,20-trion
- Merupakan 1-Dehidro analog kortison
- Preparat : tablet
O
C
C
C O
CH2OH
PREDNISOLON
HOOH
O
C
C
C O
CH2OH
PREDNISON
OOH
O
C
C
C O
CH2OH
METIL PREDNISOLON
HOOH
CH3
O
C
C
C O
CH2OH
TRIAMSINOLON
HOOH
F
OH
O
C
OCH3
CH3
ASETONAT
c. Glukokortikoid retensi garam rendah
(1)Metil prednisolon
- Adanya α-metil pada C-6 menaikkan sifat glukokortikoid.
- Dalam perdagangan dikenal garam Na ester suksinat.
(2) Triamsinolon
- Senyawa 9 α- Fluoro 16 α – hidroksi prednisolon
- Gugus 16 α – hidroksi menghilangkan sifat retensi garam yg tidak diinginkan, meskipun diikuti penurunan sifat antiinflamasi
- Sifat antiinflamasi dtingkatkan dg pembentukan senyawa ketol, misal; Triamsinolon asetonat (topikal)
O
C
C
C O
CH2OH
FLUOSINOLON
HOOH
F
OH
F
O
C
C
C O
CH2OH
BETAMETASON
HOOH
F
CH3
(3) Fluosinolon
-Adanya 6 α – Fluoro meningkatkan sifat antiinflamasi
- Untuk penggunaan topikal digunakan bentuk asetonat
(4) Betametason
-Adanya 9 α –Fluoro naikkan sifat glukokortikoid, tetapi juga retensi garam
-Adanya 16 β-metil menetralkan sifat retensi garam, tetapi menurunkan sifat antiinflamasi
- Diedarkan dalam bentuk : ester valerat, asetat, benzoat, Na-fosfat
O
C
C
C O
CH2OH
DEKSAMETASON
HOOH
F
CH3(5) Deksametason
- Merupakan 16 epimer dari Betametason (16 α - metil )
- Dalam bentuk ester asetat, Na fosfat
HORMON KELAMIN
Merupakan turunan steroid; molekulnya bersifat planar dan tidak lentur. Kerangka dasarnya : siklopentanaperhidrofenantren yang bersifat kaku (rigid).
3 aspek stereokimia H..kelamin yang penting diketahui karena dapat mempengaruhi aktivitas :
1. Letak gugus pada cincin; aksial atau ekuatorial.
2. Posisi gugus pada bidang; konfigurasi dan ; dan isomer cis atau trans.
3. Konformasi cincin sikloheksan; bentuk kursi atau perahu.
Hormon kelamin dibagi 4; yaitu :
1. Hormon androgen
2. Hormon estrogen
3. Hormon progestin
4. Obat kontrasepsi
1. Hormon Androgen
seperti : testosteron dan dihidrotestosteron dihasilkan oleh testis; dan dalam jumlah yang lebih kecil oleh korteks adrenalis dan ovarium.
Pada laki-laki hormon androgen mpy bbrp fungsi fisiologis; yaitu :
- mengontrol dan perkembangan dan pemeliharaan organ kelamin.
- Mempengaruhi kemampuan penampilan seksual.
- Pertumbuhan tulang rangka dan otot rangka.
- Merangsang perkembangan masa pubertas.
Pengobatan : - Hipogonadisme; hipopituitarisme ketidakcukupan
hormon pada laki-laki
- Impotensi
- Osteoporosis
- Tumor payudara
- Anabolik steroid (meningkatkan pertumbuhan pada anak-anak). Sering disalahgunakan ; misal : doping bagi olahragawan.
Berdasarkan aktivitas H. androgen dibagi menjadi dua kelompok :
1. Senyawa androgenik; contoh : Tetosteron; metiltestosteron; fluoksimesteron; mesterolon; dan metandrostenolon
2. Senyawa anabolik; contoh : oksimetolon; stanozolol; nandrolon; dan etilestrenol
Struktur umum :
Testosteron
Struktur beberapa turunan testosteron :
Hubungan struktur aktivitas :
a. Pemasukan gugus 3-keto dan 3-hidroksi dapat meningkatkan aktivitas androgenik.
b. Gugus 17-hidroksi penting dalam hubungannya dengan pengikatan reseptor; oleh karena lebih aktif dibandingkan 17-hidroksi.
c. 17-metiltestosteron lebih aktif dibanding 17-etiltestosteron
d. Substitusi atom halogen menurunkan aktivitas androgenik; kecuali substitusipada atom C4 dan C9. Contoh : Fluoksimesteron (aktivitas androgenik 5-10 kali > testosteron. Analog testosteron : mesterolon dan metandrostenolon. Metandrostenolon mempunyai aktivitas androgenik ± sama dengan testosteron.
e. Hilangnya gugus metil pada C19 (19-norandrogen) meningkatkan aktivitas metabolik. Contoh : nandrolon (nortestosteron) dan etilestrenol.
f. Adanya ikatan rangkap pada atom C5-C10 (tibolon); akan memperlemah efek androgenik; demikian pula terhadap efek estrogenik dan progestogenik.
Contoh senyawa androgenik :
1. Metiltestosteron
2. Testosteron enantat (testoviron-depot); testosteron propionat
3. Fluoksimesteron (halotestin)
4. Mesterolon (Proviron)
5. Metandrostenolon (Neo Anabolene; Dianabol)
Contoh senyawa anabolik :
1. Etilestrenol (Orgabolin)
2. Nandrolon fenilpropionat (Durabolin); nandrolon dekanoat (Deca-durabolin)
3. Stanozolol (Winstrol)
2. Hormon estrogen
Estrogen H. kelamin wanita; diproduksi oleh ovarium; plasenta; dan korteks adrenalis. Pada laki-laki diproduksi oleh testis dan korteks adrenalis.
Hormon estrogen alami pada manusia estradiol; estron; dan estriol
Estradiol dikeluarkan oleh ovarium estron estriol.
dehidrogenasi metabolisis
Pengobatan : 1. Ketidaknormalan sistem reproduksi wanita
2. Karsinoma tumor prostat dan payudara
3. Kontrasepsi oral dikombinasi H. progestin
4. dismenorhu; amenorhu; endometriosis; menstruasi tidak normal; osteoporosis; kegagalan pengembangan ovarium; mengontrol sindrom sesudah menopause.
Berdasarkan sumbernya estrogen dibagi :
A. Estrogen steroid
1. Estrogen alami. Contoh : estradiol; estriol; dan estron
2. Estrogen teresterifikasi. Contoh : estradiol benzoat; estradiol dipropionat; estradiol valerat; estradiol sipionat; dan estradiol enantat.
3. Estrogen terkonjugasi. Contoh : senyawa estrogen terkonjugasi
4. Turunan semisintetik. Contoh : asam doisinolat; etinilestradiol; mestranol; dan kuinestrol.
B. Estrogen non steroid (estrogen sintetik)
Contoh : benzestrol; dienestrol; dietilstilbestrol; heksestrol; klorotrianisen dan metalenestril.
C. Antiestrogen (antagonis estrogen)
A. Estrogen Steroid
mengandung inti steroid; contoh : estron; estriol; estradiol; etinilestradiol; mestranol dan kuinestrol.
Hubungan struktur aktivitas :
a. Allen dan Doissy; mengisolasi dari ekstrak ovarium wanita senyawa-senyawa turunan steroid yang mempunyai aktivitas estrogenik; yaitu estron; estriol dan 17-estradiol. Penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa 17-estradiol mempunyai aktivitas estrogenik 3 kali > estron dan 6 kali > estriol.
b. Pemasukan gugus OH pada posisi C6; C7 dan C11 menurunkan aktivitas estrogenik. Dalam suasana basa kuat (KOH); cincin D dari estron akan pecah asam doisinolat (aktivitas estrogenik > estron). Menunjukkan cincin D kurang berperan terhadap aktivitas estrogenik.
Contoh H. estrogen steroid :
1. Estrogen terkonjugasi alami (Premarin); mengandung campuran sodium estron sulfat (50-60%) dan sodium ekuilin sulfat (20-35%); didapat dengan cara ekstraksi urin kuda hamil.
2. Estradiol. Umumnya digunakan dalam bentuk ester benzoat; valerat; sipionat atau dipropionat.
3. Etinilestradiol (Lynoral)
4. Mestranol; adalah bentuk 3-metilester dari etinilestradiol. Digunakan sebagai kontrasepsi oral; dikombinasi dengan progestin seperti noretindron.
B. Estrogen Non Steroid
Tidak mengandung inti steroid. Contoh : dietilstilbestrol; heksestrol; benzestrol; dienestrol dan klorotrianisen.
Hubungan struktur aktivitas turunan dietilstilbestrol
1. Yang aktif sebagai estrogenik bentuk isomer trans; bentuk isomer cis aktivitasnya rendah.
2. Gugus hidroksil fenol sangat penting untuk aktivitas estrogenik; penggantian dengan gugus lain menurunkan aktiviitas secara drastis.
3. Aktivitas maksimum dicapai bila R3 dan R4 adalah gugus etil; pengurangan atau penambahan jumlah atom C menurunkan aktivitas estrogenik.
Struktur dan aktivitas estrogenik turunan dietilstilbestrol
C. Antiestrogen (antagonis estrogen) Adalah senyawa yang digunakan sebagai perangsang ovulasi karena
mempunyai efek langsung terhadap hipotalamus dalam meningkatkan produksi Folicle Stimulating Hormone (FSH).
Contoh : 1. Klomifen sitrat (Profertil; Mestrolin) Untuk pengobatan ketidaksuburan pada wanita (infertilitas;) dan
pengobatan oligosperma pada pria.
2. Human Menopausal Gonadotropin (HMG) Adalah ekstrak yang diperoleh dari kelenjar pituitari manusia atau dari
urin wanita postmenopause. Untuk pengobatan infertilitas pada wanita dan oligosperma pada pria.
3. Hormon Progestin Adalah hormon kelamin laki-laki. Secara alamiah dihasilkan oleh korpus
luteum dan plasenta. Bagian terbesar dari progestin alami adalah progesteron hasil biosintesis kolesterol.
Berdasarkan struktur kimianya dibagi menjadi dua kelompok; yaitu : turunan progesteron dan turunan testosteron.
a. Turunan progesteron 1. Progestin alami dan esternya; contoh : progesteron dan
hidroksiprogesteronkaproat. 2. Turunan progesteron; contoh : klormadinon asetat; didrogesteron;
medroksiprogesteron asetat dan megestrol asetat. 3. Turunan 19-norprogesteron; contoh : amadinon asetat dan
nomegestrol asetat.
b. Turunan testosteron 1. Turunan testosteron; contoh : dimetisteron dan etisteron 2. Turunan 19-nortestosteron; contoh : alilestrenol; etinidiol diasetat;
levonorgestrel; linestrenol; noretindron; noretinodrel; norgestrel dan kuingestanol asetat.
Hormon progestin yang sering digunakan sebagai oral kontrasepsi dalam bentuk kombinasi dengan H. estrogen adalah : noretindron; levo-norgestrel; etinodiol diasetat dan linestrenol.
Contoh :
1. Noretindron (noretisteron = Primolut N)
2. Norgestrel; mempunyai aktivitas penghambatan ovulasi > noretindron dan juga mempunyai efek androgenik. Digunakan untuk kontrasepsi oral dalam bentuk tunggal atau dikombinasi dengan etinilestradiol; untuk mengontrol kelainan menstruasi atau pengobatan endometriosis. Levo-norgestrel (1-Norgestrel) adalah (-)-enantiomer; aktivitasnya 2 kali > campuran rasematnya (norgestrel).
3. Etinodiol diasetat; terutama digunakan untuk kontrasepsi oral dikombinasi dengan etinilestradiol.
4. Linestrenol (endometril)
5. Alilestrenol (Gestanon); digunakan untuk mencegah keguguran dan memelihara kehamilan.
6. Gestrinon (Dimetriose)
4. Obat Kontrasepsi
Mekanisme kerja : Siklus menstruasi dikontrol oleh Luteinizing Hormone (LH) dan Follicle Stimulating Hormone (FSH) berasal dari berasal dari adenohipofisis; 2 hormon hipotalamus; FSH Released Factor (FRF) dan gonadorelin (GnRH) ovarium dan saluran reproduksi.
FRF dan GnRH dapat merangsang pengeluaran LH dan FSH dari adenohipofisis; sedangkan LH dan FSH merangsang ovarium memproduksi H.estrogen dan progestin.
Hubungan antara hipotalamus; kelenjar pititari; ovarium dan saluran reproduksi pada siklus menstruasi.
Hari pertama menstruasi kadar estrogen dan progestin dalam plasma rendah. FH dan FSH meransang beberapa folikel ovarium berkembang lebih cepat dibanding yang lain.
Sesudah beberapa hari hanya satu folikel yang berkembang terus. Folikel tersebut mulai memproduksi estrogen yang dapat menyebabkan penebalan endometrium uterus.
Setelah 14 hari kadar LH; FSH dan estrogen dalam plasma mencapai maksimum. Peningkatan kadar LH folikel pecah; melepaskan ovum yang masak dan folikel berubah menjadi korpus luteum mengeluarkan progesteron dan estrogen.
Peningkatan kadar progesteron dan estrogen menhambat kerja hipotalamus dan adenohipofisis melalui mekanisme proses penghambatan kemabali (Feed back mechanism) dan merangsang pembentukan endometrium uterus.
Hari ke-25 bila tidak terjadi fertilisasi; produksi hormon menurun terjadi menstruasi.
Kadar hormon ovarium dan gonadotropin dalam plasma selama siklus seksual wanita normal.
Cara kerja H. progestin dan estrogen sebagai kontrasepsi :
Mencegah proses ovulasi dengan cara menekan produksi LH dan FSH melalui mekanisme proses penghambatan kembali.
Bentuk sediaan obat kontrasepsi :
1. Tablet kombinasi H.progestin dan estrogen
2. Tablet hormon progestin
3. Injeksi H. progestin
4. Implant H.progestin dan
5. spermisida pada vagina
Ad.1
Digunakan secara oral selama 21-22 hari; diikuti dengan 6-7 hari tablet plasebo. Tablet diberikan pada hari ke-5 sp hari ke-25 dari siklus menstruasi.
Contoh kombinasi H.progestin dan estrogen pada kontrasepsi oral (Tabel):
Ad.2 Tablet tunggal H. progestin (pil mini)
Digunakan secara oral; setiap hari satu tablet.
Contoh :
1. Linestrenol 0.5 mg (Exluton)
2. Noretindron 0.35 mg (Micronor)
3. Norgestrel 0.075 (Ovrette)
‘
Ad.3 Injeksi H.progestin
Diberikan secara IM dan efektif selama 3-6 bulan
Contoh :
1. suspensi medroksiprogesteron asetat 150 mg (Depo-Provera)
2. Noretindron enantat 200 mg dalam larutan minyak (Noristerat)
Ad. 4 Implant H. progestin
Digunakan secara subdermal dan efektif selama 5-7 tahun.
Contoh : Levo-norgestrel 36 mg (Norplant)
Ad. 5 Spermisida pada vagina
Digunakan secara setempat dengan cara dimasukkan ke vagina.Spermisida dapat membunuh spermatozoa sehingga mencegah pembuahan ovum.
Dipasarkan dalam bentuk sediaan krim; jeli; supositoria.
Ada tiga kelompok spermisida vagina :
1. Senyawa asam; contoh : turunan fenol; asam borat dan asam tartrat
2. Bakterisida; contoh : amonium kuartener dan fenil merkuri nitrat
3. Surfaktan; contoh : lauret; nonoksinol dan oktoksinol
top related