2

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. OBAT ANTIDEPRESAN

1. Sindrom Depresi

Gejala sasaran (target syndrome) : SINDROM DEPRESI

Kriteria diagnostik Sindrom Depresi

Selama paling sedikit 2 minggu dan hampir setiap hari

mengalami :

1. Gejala Utama

a. Afek depresif.

b. Kehilangan minat dan kegembiraan.

c. Berkurangnya energi yang menuju meningkatnya

keadaan mudah lelah (rasa lelah yang nyata sesudah

kerja sedikit saja) dan menurunnya aktivitas.

2. Gelaja Lainnya

a. Konsentrasi dan perhatian berkurang.

b. Harga diri dan kepercayaan diri berkurang.

c. Gagasan tentang rasa bersalah dan tidak berguna.

d. Pandangan masa depan yang suram dan pesimistis.

e. Gagasan atau perbuatan membahayakan diri atau

bunuh diri.

f. Tidur terganggu.

g. Nafsu makan berkurang.2

Sindrom deperesi dapat terjadi pada:

1. Sindrom Depresi Psikotik

a. Gangguan Afektif Bipolar dan Unipolar (Major Depression)

b. Gangguan Distimik

3

c. Gangguan Siklotimik

d. Dll.3

2. Sindrom Depresi Organik

a. Hypothyroid Induced Depression

b. Brain Injury Depression

c. Obat Reserpin

d. Dll.3

3. Sindrom Depresi Situasional

a. Gangguan Penyesuaian dengan Depresi

b. Grief Reaction

c. Dll.3

4. Sindrom Depresi Penyerta

a. Gangguan Jiwa dengan Depresi (contohnya : Gangguan Obsesif

Kompulsi, Gangguan Panik, Dementia)

b. Gangguan Fisik dengan Depresi (contohnya : Stroke, Miocard

Infark, Kanker, dll)3

2. Prinsip Titrasi Dosis (Tailoring The Dose of Drug)

Dalam pengaturan dosis perlu mempertimbangkan :

- Onset efek primer : sekitar 2-4 minggu

- Onset efek sekunder : sekitar 12-24 jam

- Waktu paruh : 12-48 jam (pemberian 1-2 kali/hari

Ada 5 proses dalam pengaturan dosis obat antidepresi:

1. Initial Dosage (Test Dose)

Untuk mencapai dosis anjuran selama minggu ke-1.

2. Titrating Dosage (Optimal Dose)

Dimulai dari dosis anjuran sampai mencapai dosis efektif dosis

optimal.

3. Stabilizing Dosage (Stabilization Dose)

Dosis optimal yang dipertahankan selama 2-3 bulan.

4

4. Maintaining Dosage (Maintenance Dose)

Dipertahankan selama 3-6 bulan. Biasanya dosis pemeliharaan sama

dengan ½ dosis optimal.

5. Tapering Dosage (Tapering Dose)

Dipertahankan selama 1 bulan. Yaitu dosis diturunkan secara gradual

sampai berhenti pemberian obat.3

B. PENGGOLONGAN OBAT ANTIDEPRESAN

1. Golongan Obat Antidepresan Trisiklik

Anti-depresan trisiklik dan polisiklik menghambat

ambilan norepinefrin dan serotonin ke neuron. Terapi

jangka panjang kemungkinan menyebabkan perubahan

dalam reseptor-reseptor SPP tertentu. Obat penting dalam

golongan ini adalah imipramine, amitriptiline,

clomipramine, tianeptine, desipramine, nortriptiline,

protriptiline dan doksepine. Amoxapine dan maprolitine

disebut “generasi kedua” untuk membedakannya dengan

antidepresan trisiklik yang lama. Obat anti-depresan

generasi kedua ini memiliki efek kerja yang sama dengan

imipramine, meskipun memperlihatkan farmakokinetik

yang berbeda. Semua anti-depresan trisiklik efek terapinya

sama dan pilihan tergantung toleransi efek samping yang

lama. Pasien yang responsif dengan salah satu anti-

depresan trisiklik dapat mengambil manfaat dengan obat

lain dalam golongan ini.4

1.1. Cara Kerja

1.1.1.Menghambat ambilan neurotransmiter:

Anti-depresan trisiklik menghambat ambilan

norepinefrin dan serotonin neuron masuk ke terminal

saraf prasinaptik. Dengan menghambat jalan utama

5

pengeluaran neurotransmiter, anti-depresan trisiklik

akan meningkatkan konsentrasi monoamine dalam

celah sinaptik, menimbulkan efek antidepresan. Teori ini

dibantah karena beberapa pengamatan, umpamanya

anti-depresan trisiklik mengeluarkan beberapa waktu

setelah pengobatan terus-menerus. Hal ini menunjukan

ambilan neurotransmiter yang menurun hanyalah suatu

peristiwa awal yang tidak ada hubungannya dengan

efek antidepresan. Diperkirakan bahwa densitas

reseptor monoamine dalam otak dapat berubah setelah

2-4 minggu penggunaan obat dan mungkin penting

dalam mulainya kerja obat.4

1.1.2.Menghambat reseptor

Anti-depresan trisiklik juga menghambat reseptor

serotonik, α-adrenergik, histamine, muskarinik. Tidak

tahu yang mana yang ada berperan dalam terapi. 4

1.2. Kerja

Anti-depresan trisiklik meningkatkan pikiran,

memperbaiki kewaspadaan mental, meningkatkan

aktivitas fisik dan mengurangi angka kesakitan depresi

utama sampai 50-70% pasien. Peningkatan perbaikan

alam pikiran lambat, memerlukan waktu 2 minggu atau

lebih. Obat-obat ini tidak menyebabkan stimulus SSP

atau peningkatan pikiran pada orang normal. Toleransi

terhadap sifat antikolinergik anti-depresan trisiklik

berkembang dalam waktu singkat. Beberapa toleransi

terhadap efek autonom anti-depresan trisiklik juga

terjadi. Ketergantungan fisik dan psikologik telah

dilaporkan. Obat dapat digunakan untuk

6

memperpanjang pengobatan depresi tanpa kehilangan

efektivitas. 4

1.3. Penggunaan dalam terapi

Anti-depresan trisiklik efektif mengobati depresi mayor.

Beberapa gangguan panik juga responsif dengan anti-

depresan trisiklik. Imipramine telah digunakan untuk

mengontrol “ngompol” pada anak-anak yang usianya

lebih tua dari 6 tahun karena obat menyebabkan

kontraksi springter interna kandung kemih. Penggunaan

obat ini harus digunakan secara hati-hati kerena dapat

menyebabkan aritmia jantung dan masalah

kardiovaskular lainnya yang berbahaya. 4

1.4. Farmakokinetik

Umunya, trisiklik tidak diabsobsi sempurna dan

mengalami metabolisme first-pass yang signifikan.

Karena banyak terikat dengan protein dan relatif sangat

larut dalam lipid, volume distribusi obat ini sangat

besar. Trisiklik dimetabolisme melalui dua cara, yaitu

transformasi inti trisiklik dan perubahan pada rantai

samping alifatik. 1

Anti-depresan trisiklik mudah diabsobsi peroral dan

karena bersifat lipolitik, tersebar luas dan masuk ke

SSP. Palarutan lipid ini juga menyebabkan obat

mempunyai waktu paruh terhadap jantung, misalnya 4-

17 jam untuk imipramine. Akibat berbagai vasiari

metabolisme first pass pada hati, anti-depresan trisiklik

mempunyai ketersediaan hayati yang tendah dan tidak

tetap. Karena itu, respons pasien digunakan untuk

7

menerapkan dosis. Periode pengobatan awal biasanya

4-8 minggu. Dosis dapat dikurangi perlahan kecuali bila

terjadi relaps. 4

Nasib obat-obat ini dimetabolisme oleh system

mikrosomal hati dan dikonjugasi dengan asam

glukuronat, yang akhirnya anti-depresan trisiklik akan

dikeluarkan sebagai metabolit non-aktif melalui ginjal. 4

1.5. Efek Samping Obat

1.5.1.Efek antimuskarinik

Penghambatan reseptor asetilkoline menyebabkan

penglihatan kabur, xerostomi (mulut kering), retensi

urine, konstipasi dan memperberat glaukoma dan

epilepsy. 4

1.5.2.Efek kardiovascular

Peningkatan aktivitas katekolamine menyebabkan stimulasi jantung berlebihan yang dapat membahayakan bila dosis berlebihan. perlambatan konduksi atrioventrikular diantara pesien tua yang depresi perlu mendapat perhatian4.

1.5.3.Efek hipotensi ortostatik

Anti-depresan trisiklik menghambat reseptor α-

andrenergik sehingga terjadi hipotensi ortostatik dan

takikardia yang refleks. Pada praktek klinik, masalah ini

sangat penting terutama untuk orang tua atau usia

lanjut. 4

1.5.4.Efek Sedasi

Sedasi dapat menonjol, terutama selama beberapa

minggu pertama pemberian pengobatan. 4

8

1.5.5.Efek perhatian

Anti-depresan trisiklik harus digunakan hati-hati pada

pasien mania depresi, karena dapat menutupi tingkah

manik. Anti-depresan trisiklik memiliki indeks terapi

yang sempit; misalnya 5-6 kali dosis maksimal harian

imipramine dapat letal. Pasien depresi yang ingin bunuh

diri harus diberikan obat secara terbatas dan perlu

monitoring. 4

2. Golongan Obat Antidepresan Generasi Kedua dan Generasi

Berukutnya.

Struktur amoxapine dan maprotiline menyerupai struktur trisiklik,

sedangkan trazodone dan bupropion berbeda dengan trisiklik. Obat

generasi ketiga yang lebih baru meliputi venlafaxine, mirtazapine,

nefazodone dan trazodone. 1

2.1. Farmakokinetik

Farmakokinetik serupa dengan antidepresan trisiklik. Beberapa memiliki

metabolit aktif. Trazodone dan venlafaxine memiliki waktu paruh plasma

yang singkat sehingga harus diberikan dalam dosis terbagi, walaupun dosis

tunggal sehari mungkin digunakan. Bupropion dan venlafaxine bentuk

lepas lambat memungkinkan pemberian dosis tunggual tiap harinya mulai

dari awal pengobatan pada beberapa pasien. 1

2.2. Efek Golongan Antidepressan Generasi kedua

Amoxapine merupakan metabolit antipsikotik loxapine sehingga masih

mempunyai beberapa sifat antipsikotik dan antagonisme reseptor

dopamine dari loxapine. Kombinasi antidepresan dengan antipsikotik

mungkin saja sesuai untuk mengobati depresi pada pasien psikotik.

Namun, sifat antagonisme dopamine antidepresan generasi kedua ini dapat

9

menumbulkan akatisia, parkinsonisme, sindrom amenorer-galaktorea, dan

mungkin diskinesia tardif. 1

Maprolitine (obat tetrasiklik) hamper menyerupai desipramin dalam hal

potensinya menghambat uptake norepinefrine. Seperti desipramin,

maprotilin lebih sedikit memiliki efek sedasi dan antimuskarinik dari pada

trisiklik. 1

Pengalaman klinis dengan trazodone telah menunjukan bahwa efektivitas

obat ini pada depresi tidak dapat diperkirakan, meskipun trazodone

terbukti bermanfaat sebagai hipnotik, kadang digabung dengan MAOI,

yang mengganggu tidur. 1

3. Golonga Obat Antidepressan Reversible Inhibitor Monoamine

Oxydase- A (RIMA)

Monoamine oksidase (MAO) adalah enzim

motokondria yang ditemukan dalam jaringan saraf dan

jaringan lain, seperti usus dan hati. Dalam neuron, MAO

berfungsi sebagai “katup penyelamat”, memberikan

deaminasi oksidatif dan meng-nonaktifkan setiap molekul

neurotransmiter (norepinefrin, dopamine dan serotonin)

yang berlebihan dan bocor keluar vesikel sinaptik ketika

neuron istirahat. Inhibitor MAO dapat mengnon-aktifkan

enzim secara irreversibel atau reversibel, sehingga molekul

neurotransmitter tidak mengalami degradasi dan

karenanya keduanya menumpuk dalam neuron presinaptik

dan masuk ke ruang sinaptik. Hal ini menyebabkan aktivasi

reseptor norepinefrin dan serotonin. 4

3.1. Cara Kerja

Senagian besar inhibitor MAO, seperti isokarboksazid

membentuk senyawa kompleks yang stabil dengan enzim,

menyebabkan inaktivasi yang ireversibel. Ini

10

mengakibatkan peningkatan norepinefrin, serotonin dan

dopamine dalam neuron dan difusi selanjutnya sebagai

neurotransmitter yang berlebih kedalam ruangan sinaptik.

Obat ini menghambat bukan hanya MAO dalam otot, tetapi

oksidase yang mengkatalisis deaminasi oksidatif obat dan

substansi yang mungkin toksik seperti tiramin yang

ditemukan pada makanan tertentu. Karena itu, inhibitor

MAO banyak berinteraksi dengan obat ataupun obat-

makanan. 4

3.2. Kerja

Meskipun MAO dihambat setelah beberapa hari

pengobatan, kerja antidepresan MAO inhibitor seperti

antidepresan trisiklik terlambat beberapa minggu. Fenelzin

dan tranilsipromin mempunyai efek stimulan ringan seperti

amfetamin. 4

3.3. Penggunaan dalam terapi

MAOI digunakan untuk pasien depresi yang tidak responsif

atau alergi dengan antidepresan trisiklik atau yang

menderita ansietas hebat. Pasien dengan aktivita

prikomotor lemah dapat memperoleh keuntungan dari sifat

stimulasi MAOI ini. Obat ini juga digunakan dalam

pengobatan fobia. Demikian pula subkategori depresi yang

disebut depresi atipikal. Depresi atipikal ditandai dengan

pikiran yang labil, menolak kebenaran dan ganggan

makan. 4

3.4. Farmakokinetik

11

Obat-obat ini mudah diabsorbsi pada pemberian oral tetapi

efek antidepresan memerlukan 2-4 minggu pengobatan.

Regenerasi enzim jika dinonaktifkan secara irreversibel,

berbeda tatapi biasanya terjadi beberapa minggu setelah

penghentian pengobatan. Dengan demikian jika merubah

obat antidepresan, mesti disediakan waktu minimum 2

minggu setalah pengehentian terapi MAOI. Obat ini

dimetabolisme dan diekskresikan dengan cepat dalam

urine. 4

3.5. Efek Samping

Efek samping yang hebat dan sering tidak diramalkan

membatasi penggunaan MAOI. Misalnya, tiramin, terdapat

pada makanan tertentu, seperti keju tua, hati ayam, bir

dan anggur merah biasanya diinaktif oleh MAO dalam usus.

Orang-orang yang menerima MAOI tidak dapat

menguraikan tiramin yang diperoleh dalam makanan ini.

Tiramin menyebabkan lepasnya katekolamin dalam jumlah

besar, yang tersimpan dalam ujung terminal saraf,

sehingga terjadi sakit kepala, takikardi, mual, hipertensi,

aritmia jantung dan stroke. Karena itu, pasien harus

diberitahu menghindari makanan yang mengandung

tiramin. Fentolamin atau prazosin berguna dalam

pengobatan hipertensi akibat tiramin. MAOI dan SSRI

jangan diberikan bersamaan karena bahaya “sindrom

serotonin” yang dapat mematikan. Kedua obat

memerlukan waktu pencucian 6 minggu sebelum

memberikan yang lain. 4

4. Golongan Obat Antidepressan Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors

(SSRI)

12

Selective Serotonin Re-uptake Inhibitor (SSRI)

merupakan golongan kimia antidepresan baru yang khas,

hanya menghambat ambilan serotonin secara spesifik.

Berbeda dengan antidepresan trisiklik yang menghambat

tanpa seleksi ambilan-ambilan norepinefrin, serotonin,

reseptor muskarinik, H1-histaminik dan α1-adrenergik.

Dibandingkan dengan antidepresan trisiklik, SSRI

menyebabkan efek antikolinergik lebih kecil dan

kardiotoksisitas lebih rendah. Namun demikian, inhibitor

ambilan kembali serotonin (SSRI) yang baru harus

digunakan secara seksama sampai nanti setelah efek

jangka panjang diketahui. 4

A. Fluoksetin

a. Efek

Fluoksetin merupakan contoh antidepresan yang

selektif menghambat ambilan serotonin. Fluoksetin

sama manfaatnya degan antidepresan trisiklik dalam

pengobatan depresi major. Obat ini bebas dari efek

samping antidepresan trisiklik, termasuk efek

antikolinergik, hipotensi ortostatik dan peningkatan

berat badan. Dokter umum yang banyak menlis

resep antodepresan lebih menyukai fluoksetin

dibanding antidepresan trisiklik. Dengan demikian,

fluoksetin sekarang paling banyak diresepkan di

Amerika Serikat sebagai antidepresan. 4

b. Penggunaan dalam terapi

Inkikasi utama fluoksetin, yang lebih unggul dari

pada antidepresan trisiklik adalah depresi.

Digunakan pula digunakan untuk mengobati bulimia

13

nervosa dan gangguan obsesi kompulsif. Untuk

berbagai indikasi lain, termasuk anoreksia nervosa,

gangguan panik, nyeri neurotic diabetic dan sindrom

premenstruasi. 4

c. Farmakokinetik

Fluoksetin dalam terapi terdapat sebagai campuran R

dan enantiomer S yang lebih aktif. Kedua senyawa

mengalami demetilasi menjadi metabolit aktif,

norfluoksetin. Fluoksetin dan norfluoksetin

dikeluarkan secara lamabat dari tubuh dengan paruh

1 sampai 10 hari untuk senyawa asli dan 3-30 hari

untuk metabolit aktif. Dosis terapi fluoksetin

diberikan oral dan konsentrasi plasma yang mantap

merupakan inhibitor kuat untuk isoenzim sitokrom P-

450 hati yang berfungsi untk eliminasi obat

antidepresan trisiklik, obat neuroletika dan beberapa

obat antiaritmia dan antagonis β-adrenergik. Kira-kira

7% orang kulit putih tidak memiliki enzim P-450 dan

karenanya metabolism fluoksetin sangat lambat. 4

d. Efek Samping

Efek samping yang sering diakibatkan fluoksetin

adalah hilangnya libido, ejakulasi terlambat dan

anorgasme berangkali sedikit dilaporkan sebagai

efek samping yang sering ditemukan dokter, dan

tidak ditonjolkan dalam daftar standar efek samping.

Dosis sesuai anjuran fluoksetin tida menyebabkan

aritmia jantung tetapi dapat menimbulkan kejang.

Misalnya, laporan pasien yang meminum overdosis

fluosetin (sampai 1200 mg dibandingkan dengan 20

14

mg/hari sebagai dosis terapi) kira-kira separuh

diantaranya tidak memperlihatkan gejala. 4

B. SSRI tipe lain

Antidepresan lain yang mempengaruhi ambilan

serotonin adalah trazodon, fluvoksamin, nefazodon,

paroksetin, sertralin dan venlafaksin. Obat-obat SSRI ini

berbeda dengan fluoksetin dalam efek relatif pada ambilan

serotonin dan norepinefrin. Obat-obat ini tidak lebih efektif

dari fluoksetin tetapi bentuk efek samping agak berbeda.

Eliminasi obat antara pasien berbeda. Kegagalan dalam

toleransi dalah satu obat tidak perlu mengalangi percobaan

SSRI lain. 4

C. Sediaan Obat Antidepresan dan Dosis Anjuran

(yang beredar di Indonesia menurut MIMS Vol. 7, 2006) 3

No Nama Generik Nama Dagang Sediaan Dosis Anjuran

1. Amitripthyline Amitripthyline Drag 25 mg 75 – 100 mg/h

2. Amoxapine Asendin Tab 100 mg 200– 300mg/h

3. Tianeptine Stablon Tab 12.5 mg 25 – 50 mg/h

4. Clomipramine Anafranil Tab 25 mg 75 – 150 mg/h

5. Imipramine Trofranil Tab 25 mg 75 – 150 mg/h

6. Meclobomide Aurorix Tab 150 mg 300 – 600 mg/h

7. Maprotiline Ludiomil

Tilsan

Sandepril -50

Tab 10-25 mg

Tab 25 mg

Tab 50 mg

75 – 150 mg/h

8 Mainserine Tolvon Tab 10 mg 60 mg/h

9 Sertraline Zolopt

Fatral

Nudep

Tab 50 mg

Tab 50 mg

Tab 50 mg

50 – 100 mg/h

15

Antipres

Deptral

Serlof

Zerline

Tab 50 mg

Tab 50 mg

Tab 50 mg

Tab 50 mg

10 Trazodone Trazone Tab 50 – 150

mg

100 – 200 mg/h

11 Paroxetine Seroxat Tab 20 mg 20 – 40 mg/h

12 Fluvoxamine Luvox Tab 50 mg 50 – 100 mg/h

13 Fluoxetine Prozag

Nopres

Ansi

Cap 20 mg

Tablet 20 mg

Cap 10 – 20

mg

20 – 40 mg/h

14 Citalopram Cipram Tab 20 mg 20 – 60 mg/h

15 Mirtazopine Remeron Tab 30 mg 15 – 45 mg/h

16 Duloxetine Cymbalta Caplet 30-60

mg

30 – 60 mg/h

17 Venlafaxine Efexor-XR Cap 75 mg 75 – 150 mg/h

D. Sindrom Serotonin

Sindrom serotonin, lebih tepat disebut toksisitas serotonin

adalah satu set diprediksi tipe A dosis efek samping

tergantung disebabkan oleh peningkatan serotonin intra-

synaptik/ekstraseluller.5

Sindrom serotonin adalah reaksi obat yang merugikan yang

berpotensi mengancam nyawa yang dihasilkan dari

penggunaan terapi obat, keracunan, atau interaksi antara

obat yang tidak disengaja. Sindrom serotonin sering

digambarkan sebagai trias klinis yaitu perubahan status

mental, hiperaktivitas otonom, dan kelainan neuromuskular.

16

Tetapi, tidak semua temuan ini ada pada semua pasien

dengan gangguan tersebut. Tanda-tanda kelainan serotonin

terdiri dari tremor, dan diare pada kasus-kasus ringan sampai

delirium, kekakuan neuromuskular, dan hipertermia pada

kasus-kasus yang mengancam nyawa. Kesulitan untuk dokter

adalah bahwa gejala ringan dapat dengan mudah diabaikan,

dan peningkatan sengaja dalam dosis agen penyebab atau

penambahan obat dengan efek proserotonergik dapat memicu

perubahan klinis yang drastis. 5

Isidensi dari sindrom serotonin diduga mencerminkan

peningkatannya jumlah agen proserotonergik yang digunakan

dalam praktek klinis. Tahun 2002, Toxic Exposure Surveillance

System, yang menerima deskripsi dari beberapa instansi

melaporkan 26.733 insidens paparan selective re-uptake

inhibitor (SSRI) yang menyebabkan efek toksik yang signifikan

pada 7349 orang dan mengakibatkan 93 kematian. Penilaian

dari sindrom serotonin dalam dosis obat terapeutik telah

mengandalkan pada studi pasca-pemasaran pengawasan,

salah satunya mengindentifikasi kejadian 0.4 kasus per 1.000

pasien/bulan untuk pasien yang memakai nefazodone.

Melakukan penilaian epidemiologi secara ketat dari sindrom

serotonin, bagaimanapun adalah hal yang sulit karena lebih

dari 85 persen dari dokter tidak menyadari sindrom serotonin

sebagai diagnosis klinis. Sindrom ini terjadi sekitar 14 sampai

16 persen dari orang-orang yang overdosis obat SSRI. 5

a. Manifestasi Klinis

Sindrom serotonin mencakup berbagai temuan klinis. Pasien

dengan kasus ringan mungkin demam tetapi memiliki

takikardia, dengan pemeriksaan fisik yang penting untuk

temuan otonom seperti menggigil, diaphoresis, atau midriasis.

17

Pemeriksaan neurogolis dapat mengungkapkan tremor

intermiten atau mioklonus serta hyperrefleks. 5

Sebagai contoh dari kasus moderat sindrom serotonin

melibatkan seperti kelainan penting yaitu tanda takikardi,

hipertensi dan hipertermia. Suhu inti hingga mencapai 40 0 C

adalah umum pada intokasikasi moderat. Gambaran umum

pemeriksaan fisik pupil midriasis, suara peristaltik usus

meningkat, diaphoresis dan warna kulit tetap normal.

Menariknya, hyperrefleks dan klonus terlihat dalam kasus

moderat mungkin jauh lebih besar di ekstremitas bawah dari

pada di ekstremitas atas, refleks patella sering menunjukan

sedikit peningkatan. Pasien mungkin menunjukka klonus

okular horizontal. Perubahan status mental termasuk agitasi

ringan atau hypervigilansi. Sebaliknya, pasien dengan kasus

yang parah dari sindrom serotonin mungkin terjadi hipertensi

berat dan takikardi yang mungkin tiba-tiba membutuk

menjadi syok. Pasien tersebut mungkin telah gelisah, delirium,

serta kekauan otot dan hypertonisitas. Sekali lagi,

peningkatan tonus otot jauh lebih besar di ekstremitas bawah.

Hypereaktivitas otot dapat menghasilkan suhu inti lebih dari

41.1 oC dalam kasus-kasu yang mengancam nyawa.

Laboratorium kelainan yang terjadi pada kasus berat

termasuk asidosis metabolik, thamdomyolysis, peningkatan

kadar aminotrnsferase serum kreatinin, kejang, gagal ginjal,

dan disebarluaskan koagulopati intravascular. 6

b. Patofisiologi dan Mekanisme Molekuler

Serotonin diproduksi oleh dekarboksilasi dan hidroksilasi L-

trypthopan. Kuantitas dan tindakannya yang diatur secara

ketat oleh kombinasi dari mekanisme re-uptake, umpan balik

dan metabolisme enzim. Reseptor serotonin dibagi menjadi

18

tujuh. 5-hidroksitriptamin (5-HT) keluarga (5-HT7), beberapa

diantaranya memiliki beberapa anggota (misalnya, 5-HT1A, 5-

HT1B, 5-HT1C, 5-HT1D, 5-HT1E, dan 5-HT1F). 6

Neuron serotonergik di SSP ditemukan terutama dalam inti

raphe garis tengah, yang terletak di batang otak dari otak

tengah ke medulla. Ujung rostral dari sistem ini membantu

dalam regulasi terjaga, perilaku afektif, asupan makanan,

termoregulasi, migraine, emesis dan perilaku seksual. Neuron

dari raphe di pons bawah dan medulla berpartisipasi dalam

regulasi nosisepsi. Di bagian samping, sistem serotonin

membantu dalam regulasi tonus pembuluh darah dan

motilitas gastrointestinal. 6

Tidak ada satu reseptor tampaknya yang bertanggung jawab

untuk pengembangan sindrom serotonin, meskipun beberapa

bukti terkumpul untuk menunjukan bahwa agonis 5-HT 2A

reseptor berkontribusi besar dalam keadaan ini. Subtipe

tambahan reseptor serotonin, seperti 5-HT 1A, dapat

berkontribusi melalui interaksi farmakodinamik dimana

peningkatan konsentrasi sinaptik serotonin agonis jenuh

semua subtype reseptor. Noradrenergik SSP hiperaktif

mungkin memaikan peranan penting, karena sejauh mana

konsentrasi norepinefrin SSP meningkat pada sindrom

serotonin dapat berkorelasi dengan hasil klinis.

Neurotransmiter lainnya, termasuk N-methyl-D-aspartate

(NMDA) reseptor antagonis dan γ-aminobutyric acid (GABA),

dapat mempengaruhi perkembangan sindrom, tetapi peranan

agen ini kurang jelas. Reseptor dopaminergik telah terlibat,

tapi hubungan ini mungkin timbul dari interaksi

farmakodinamik, interaksi langsung antara serotonin dan

19

reseptor dopamine, mekanisme lain, atau misdiagnosi

sindrom serotonin sebagai sindrom neuroleptik maligna. 6

c. Diagnosis Klinis

Tidak ada tes laboratorium yang mengkomfirmasi diagnosis

sindrom serotonin. Sebaliknya, kehadiran tremor, klonus,

atau akhatisia tanpa tanda-tanda ekstrapiramidal tambahan

harus dipertimbangkan untuk diagnosis, yang harus

disumpulkan dari riwayat pasien dan pemeriksaan fisik.

Ketika memperoleh riwayat pasien, dokter harus menanyakan

tentan resep dan penggunaan obat-obatan, narkoba dan

suplemen dien, karena semua agen ini telah terlibat dalam

pengembangan sindrom serotonin. Evolusi gelaja dan laju

perubahan juga harus ditinjau ulang. Pemeriksaan fisik harus

mencangkup penilaian terhadap refleks patella, klonus, dan

kekakuan otot. Selain evaluasi ukuran dan reaktivasi pupil,

kekeringan mukosa mulut, intensitas bising usus, warna kulit

dan ada atau tidak adanya diaphoresis. 6

Kriteria diagnostik telah banyak diusulkan untuk sindrom

serotonin namun yang paling sering digunakan adalah

Sternbach s7 (berdasarkan penelaahan dari 38 laporan kasus)

kriteria Hunter (berdasar dari data toksikologi Australis).8

Kriteria hunter umumnya dianggap lebih baik karena

didasarkan pada ukuran sampel yang lebih besar (2.222

kasus) dan telah terbukti lebih sederhana, lebih sensitive dan

lebih spesifik.9

Kriteria Hunter dapat dikelompokkan menjadi tiga serangkai gambaran klinis:

Efek Neuromuskular Efek Otonom Perubahan Kondisi

20

Mental

Hyperrefleks Takikardi Agitasi

Klonus (spontan

atau diinduksi)

Hiertermia (ringan

<8.5oC, berat

≥38.5oC

Hypomania

Myoclonus Diaphoresis Kegelisahan

Menggigil Pembilasan Kebingungan

Hypertonia /

kekakuan

.

d. Diagnosis Banding

Diagnosis banding meliputi keracunan antikolinergik,

hipertermia maligna dan sindrom neuroleptik maligna, yang

masing-masing dapat dengan mudah dibedakan dari sindrom

serotonin atas dasar klinis dan berdasarkan riwayat

pengobatan. Pasien dengan sindrom antikolinergik memiliki

refleks normal dan menunjukan “toxidrom” dari midriasis,

gelisah, delirium, mukosa mulut kering, panas, kering, kulit

eritematosa, retensi urin, dan tidak adanya bising usus. Suara

peristaltik usus hiperaktif dan dengan kelainan neuromukuler,

diaphoresis dan warna kulit normal.6

Hipertermia maligna adalah gangguna farmakodinamik

ditandai oleh meningkatnya konsentrasi karbon dioksida,

hipertonisitas dan asidosis metabolic. kelainan ini terjadi

dalam beberapa menit setelah terpapar agen anestesi

inhalasi. Pada pemeriksaan fisik, kulit sering berbintik-bintik

dengan daerah sianosis dan bercak kemerahan terang.

Kekakuan otot dan hiporefleks yang terlihat pada hipertermia

maligna adalah kondisi yang membedakan secara jelas

dengan klinis sindrom serotonin.6

21

Serotonin neuroleptik maligna adalah reaksi idiopatik

antagonis dopamine. Suatu kondisi yang didefinisikan oleh

onset lambat, bradikinesia atau akinesia, kekakuan otot,

hipertermia, kesadaran yang berfluktuasi dan ketidakstabilan

otonom. Tanda dan gejala dari neuroleptik maligna sindrom

biasanya berkembang selama beberapa hari, berbeda

dengan onset cepat dan hiperkinesia sindrom serotonin.

Pengetahuan tentang pencetus juga membantu dalam

membedakan antara sindrom ini. Antagonis dopamine

menghasilkan bradikinesia, sedangkan serotonin agonis

menghasilkan hiperkinesia. 6

e. Penanganan

Ketika sindrom serotonin diterapi dengan tepat, prognosis umumnya

menguntungkan. Managemen lini pertama dengan menghentikan pemberian

obat seronotinergik dan memberikan terapi suportif. Intensitas pengobatan

tergantung pada tingkat keparahan sindrom.10 Kasus ringan biasanya teratasi

dalam waktu 24 hingga 72 jam dengan terapi konservatif dan pemberian obat

penyebab. Kebanyakan pasien dengan kasus ringan tidak memerluka

perawatan di rumah sakit. Pasien dengan moderat untuk kasus yang parah

termelibatkan hipertonisitas, hipertermia, ketidak stabilan otonom, atau

perubahan kognitif progresif memerlukan perawatan di rumah sakit.11,12

Benzodiazepine dapat digunakan untuk mengendalikan agitasi dan tremor.

Pasien juga dapat mengambil manfaat dari siproheptadine, oanzapine

(zypreza), atau chlorpromazine. Clorpromazine dan olanzapine tidak secara

rutin digunakan karena potensi efek samping dan toksisitas. Ciproheptadine,

antagonis serotonis 2A, biasanya dianjurkan dan merupakan antidotum.10,13

Paling banyak digunakan, dosis awal 12 mg harus dipertimbangkan, diikuti

dengan tambahan 2 mg setiap 2 jam jika gejala terus berlanjut. Setelah pasien

stabil, dosis pemeliharaan 8 mg jam yang diberikan setiap 6 jam. Meskipun

ciproheptadine digunakan secara luas, bukti definitif yang kurang terhadap

22

aktivitas dalam sindrom serotonin. Andalan terapi hipertermia dalam

mengelola dan meningkatkan kekuatan otot pada pasien sakit parah adalah

pelumpuh otot (muscle relaxan), sedasi dan intubasi.

f. Zat Serotoninergik

Serotonin Re-Uptake Inhibitor

SSRI Fluoxetine

Paroxetine

Sertraline

Fluvoxamine

Citalopram

Escitalopram

Antidepresan Trisiklik Clomipramine

Imipramine

SNRIs Velafaxine

Sibutramine

Dulexetine

Analgesik Opioid Petidin

Tramadol

Dekstropoksifen

Fentanyl

Metadon

Dextrometorpan

Monamine Oksidase Inhibitor

Yang tidak diubah Phenelzine

Tranylcypromine

Reversibel Selegilene

Moclobemide

Antibioti Linezolid

Isoniazid

Lainnya Methylthioninium

klorida

Serotonin Pelepas Agen

Fenfluramine

Amfetamin

23

E. Atropine Toksik Sindrom

Antidepresan trisiklik adalah salah satu penyebab paling

penting dari kematian akibat keracunan sampai 1993 dan

masih terus menjadi penyebab utama kematian akibat

keracunan. Meskipun Selective Serotonin Re-uptake Inhibitor

(SSRI) telah mengalahkan antidepresan trisiklik untuk

menjadi terapi lini pertama untuk depresi, antidepresan

trisiklik tetap banyak diresepkan untuk depresi dan

peningkatan jumlah indikasi lain termasuk gangguan

kecemasan, gangguan perhatian (ADHD), enuresis anak, dan

sindrom nyeri kronis. Pada tahun 2010, overdosis

antidepresan trisiklik terlibat dalam 3% dari semua kematian

yang dilaporkan ke pusat AS.14

Menurut American Association of Poison Control Center’s terjadi sekitar 5.830 kasus. Dari jumlah yang tersebut 1.483 adalah overdosis disengaja, 1.936 (33%) dirawat di fasilitas kesehatan, 203 (3.5%) menghasilkan toksisitas utama, dan 6 (0.1%) menyebabkan kematian.10

Pada keadaan intoksikasi trisiklik dapat timbul “Atropin Toxic Syndrome” yang ditandai dengan gejala: aksitasi susunan saraf putas, hipertensi, hiperpireksia konvulsi, toxic confusional state (confusion, delirium, dan disorientasi). 3

Tindakan untuk keadaan tersebut adalah:

- Gastric Lavage (hemodialisis tidak bermanfaat oleh

karena obat trisiklik bersifat “protein binding”. Forced

diuresis juga tidak bermanfaat oleh karena “renal

excretion of free drug” rendah.

- Diazepam 10 mg/im untuk mengatasi konvulsi

- Prostigmine 0.5-1.0 mg/im untuk mengatasi efek anti-

kolinergik (dapat diulangi setiap 30-45 sampai gejala

mereda)

24

- Monitoring EKG untuk deteksi kelainan jantung

Kematian dapat terjadi oleh karena “Cardiac Arrest”. “Lethal

Dose” trisiklik sama dengan sekitar 10 kali “terapeutik dose”,

maka itu tidak memberikan obat dalam jumlah besar kepada

penderita depresi (tidak lebih dari dosis seminggu), dimana

pasien seringkali sudah ada pikiran untuk bunuh diri. Obat

antidepresan golongan SSRI relative paling aman pada

overdosis.3