BAB 1PENDAHULUAN1.1 LATAR BELAKANGPolycystic Ovarian Syndrome (PCOS) dikenal juga dengan nama Stein- Leventhal Syndrome, merupakan kelainan kompleks endokrin dan metabolik yang ditandai dengan adanya anovulasi kronik dan atau hiperandrogenisme yang diakibatkan oleh kelainan dari fungsi ovarium dan bukan oleh sebab lain. Sindrom ovarium polikistik dapat menyebabkan manifestasi klinis, seperti pembesaran ovarium polikistik, amenorea sekunder atau oligomenorea dan infertilitas. Selain itu, PCOS juga disertai oleh perubahan metabolik berupa gangguan toleransi glukosa, hiperinsulinemia dan resistensi insulin.Pada tahun 1935, Stein dan Leventhal menggambarkan adanya penderita amenorea dan infertil dan disertai dengan pembesaran ovarium berikut sejumlah kista kecil di dalamnya. Pada awal tahun 1980-an, beberapa kasus seperti itu diketahui memiliki kaitan dengan hiperinsulinemia dan gangguan toleransi glukosa.Sindrom ini merupakan kelainan endokrin utama pada wanita usia reproduksi dan diperkirakan mengenai 5- 10% populasi. Diperkirakan 5 juta wanita di Amerika mengidap sindrom ini. Gejala sindrom ini begitu tersembunyi bahkan cenderung diabaikan oleh banyak wanita sehingga banyak yang pada akhirnya tidak terdiagnosis dan timbul sebagai infertilitas, kista ovarium yang berulang, penyakit diabetes mellitus atau penyakit jantung kronik. Berkaitan dengan penemuan tersebut, perhatian terhadap PCOS sekarang dipusatkan pada masalah hiperandrogenisme, hiperinsulinemia, abnormalitas kadar lemak darah dan obesitas yang memberikan dampak yang lebih luas terhadap kesehatan.BAB 2TINJAUAN PUSTAKA2.1 ANATOMI OVARIUMOvarium berhubungan dengan uterus dengan ligamentum ovarii proprium. Ovarium terletak pada bagian belakang ligamentum latum. Sebagian besar ovarium berada intraperitoneal dan tidak dilapisi oleh peritoneum. Bagian ovarium kecil berada di dalam ligamentum latum (hilus ovarii). Lipatan yang menghubungkan lapisan belakang ligamentum latum dengan ovarium dinamakan mesovarium. Mesovarium ini berfungsi sebagai penggantung ovarium.

Gambar 1. Anatomi ovarium.Melalui hilus ovarii, pembuluh- pembuluh darah dan saraf masuk dan keluar ovarium. Suplai darah ke ovarium melalui sepasang arteri ovarium yang berasal dari aorta desendens. Drainase vena ovarium sinistra menuju ke vena renalis sinistra, dan vena ovarium dekstra bermuara langsung ke dalam vena kava inferior.Persarafan kedua ovarium berjalan bersama pembuluh darah melalui ligamentum suspensorium ovarii, memasuki ovarium melalui hilus ovarii. Persarafan tersebut lewat plexus ovarium, plexus hipogastrik dan plexus aorta.Ovarium terdiri atas dua bagian, bagian luar disebut korteks, dan bagian dalam disebut medula. Korteks mengandung epitel germinal yang merupakan selapis sel berbentuk kubus dan folikel- folikel primordial. Bagian medula terdiri dari jaringan stroma dan hilus.

Gambar 2. Bagian ovarium.Sel- sel folikel terletak di jaringan ikat yang longgar di korteks ovarium dan dapat dibagi menjadi dua tipe fungsional, yaitu nongrowing atau folikel primordial dan growing. Bayi perempuan yang baru dilahirkan memiliki kurang lebih 1.000.000 folikel primordial, saat menarche tinggal 400 ribu hingga pada saat mencapai umur 45 tahun hanya tinggal sekitar 1.000 folikel, yang sampai waktu pascamenopause praktis akan lenyap. Berdasarkan tahapan pertumbuhannya, sel- sel folikel dibedakan atas folikel primer, folikel sekunder, folikel tersier, folikel de Graaf, dan folikel atresia.2.2 DEFINISIPolycystic Ovarian Syndrome (PCOS) adalah suatu kelainan heterogen berupa anovulasi kronik dan hiperandrogenik yang tidak dapat dijelaskan penyebabnya, di mana semua penyebab sekunder (neoplasma yang mensekresi androgen) telah disingkirkan. PCOS bukanlah suatu penyakit namun merupakan suatu kumpulan gejala dengan karakteristik berupa adanya anovulasi persisten dan manifestasi klinis berupa kista multipel pada ovarium, amenore sekunder atau oligomenore dan infertilitas.2.3 ETIOLOGIEtiologi PCOS masih belum diketahui, dan tidak ada gen atau substansi lingkungan spesifik yang terbukti mengakibatkan terjadinya PCOS, meskipun beberapa penelitian mencoba menghubungkan kejadian PCOS dengan pengaruh genetik melalui aktifitas 5-reduktase. Menurut POGI (2006) penyebab terbanyak PCOS adalah akibat adanya gangguan hormonal. Gangguan hormonal berupa resistensi insulin, adanya deposit lemak sentral (obesitas) dan Diabetes Mellitus tipe 2 sering dianggap berhubungan dengan kejadian PCOS pada wanita usia subur.2.4 PREVELENSIPenelitian tentang prevalensi Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS) masih terbatas. Di Amerika Serikat prevalensinya berkisar 4-6%, kepustakaan lain melaporkan bahwa prevalensinya berkisar 5-10%. Menurut Leventhal sindroma ini terjadi 1% - 3 % dari semua wanita steril serta 3%-7% wanita yang mempunyai pengalaman ovarium polikistik. Menurut Suparman 15-25% wanita usia reproduksi akan mengalami siklus yang tidak berovulasi. Sebanyak 75% dari siklus yang tidak berovulasi itu berkembang menjadi anovulasi kronis dalam bentuk Ovarium polikistik (OPK). Telah ditemukan bahwa 80% dari kelainan ovarium polikistik ini secara klinis tampil sebagai Penyakit Ovarium polikistik (POPK). Pada 5-10% wanita usia reproduksi, Penyakit Ovarium polikistik ini akan bergejala lengkap sebagai Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS). Gejala hiperandrogen dengan oligo atau amenore muncul pada 1-4% wanita usia reproduktif. Meskipun USG rutin yang menskrining 257 wanita muda tidak mengeluhkan adanya gejala hiperandrogen namun didapatkan 22%-nya mempunyai polikistik ovarium. 1 dari wanita dengan ovarium normal mempunyai siklus menstruasi yang reguler, dan 75% wanita dengan ovarium polikistik mempunyai siklus ireguler (kebanyakan dari wanita ini tidak menunjukkan kelainan klinis dan bukti biokimia hiperandrogenisme). Prevalensi PCOS didapatkan dengan gejala klinis yang berbeda-beda. Dari 1079 kasus wanita dengan OPK (tinjauan literatur), Goldzieher dan Axelrod mendapatkan 47% wanita dengan gangguan menstruasi berupa amenorea dan sebanyak 16 % wanita siklus menstruasinya teratur. Conway dkk serta Franks mendapatkan 20% - 25% wanita dengan gambaran ovarium polikistik (USG) mempunyai siklus menstruasi yang teratur. Sedangkan peneliti lain mendapatkan sebanyak 30% (1741 kasus). Pada penelitian yang dilakukan oleh Balen mendapatkan 70% wanita dengan PCOS mengalami hirsutisme. Sedangkan obesitas didapatkan pada 35% - 50% wanita dengan PCOS. Hirsutisme didapatkan lebih banyak pada wanita obese dengan PCOS (70% - 73%) dibandingkan dengan wanita dengan berat badan normal (56% - 58%). Sementara gangguan menstruasi lebih banyak dialami wanita obese dengan PCOS (28% - 32%) dibandingkan wanita non-obese(12%-22%).2.5 PATOFISIOLOGISindrom ovarium polikistik (PCOS) merupakan tahap akhir dari suatu siklus perusak akibat peristiwa-peristiwa endokrinologis yang dapat diawali dari banyak titik yang berbeda. Masih belum jelas apakah patologi primernya berada di ovarium atau pada hipotalamus, tetapi kerusakan yang mendasar tampaknya adalah karena pengiriman sinyal yang tidak seharusnya ke hipotalamus dan hipofisis. Kadar LH yang meningkat (tanda khas PCOS) disebabkan oleh peningkatan produksi estrogen perifer (umpan balik negatif) dan peningkatan sekresi inhibin. Sedangkan kadar FSH yang tertekan diakibatkan oleh peningkatan produksi estrogen perifer (umpan balik positif) dan peningkatan sekresi GnRH.PCOS ditandai oleh keadaan menetap dari LH yang meningkat secara kronik dan kadar FSH yang tertekan secara kronik, meskipun terdapat peningkatan dan penurunan yang bersifat siklik yang terlihat dalam siklus menstruasi normal. LH yang meningkat menstimulasi stroma ovarium dan sel-sel teka untuk meningkatkan produksi androgen. Androgen dikonversi di perifer melalui aromatisasi menjadi estrogen yang memperparah anovulasi kronik. Sedangkan akibat dari FSH yang tertekan, pertumbuhan folikel baru terus-menerus distimulasi tetapi tidak sampai titik pematangan dan ovulasi penuh (korpus luteum dan korpus albikan jarang terdeteksi). Androgen yang meningkat berperan terhadap pencegahan perkembangan folikel normal dan induksi atresia premature.Penambahan jaringan adiposa pada pasien yang mengalami obesitas turut berperan terhadap aromatisasi ekstraglandular androgen menjadi estrogen. Sedangkan testosterone dalam sirkulasi meningkat (menyebabkan hirsutisme) karena kadar globulin pengikat hormone seks (sex hormone-binding globulin, SHBG) menurun pada PCOS. Ovarium merupakan lokasi utama overproduksi androgen pada PCOS sedangkan kelenjar adrenal hanya memiliki peran kecil.

sekresi LH sekresi FSH maturasi folikelStimulasi stroma dan teka Hiperandrogenisme aromatisasi peripheral (ekstraglandular) androgen estrogenAnovulasi kronik dan polikistik ovariumHipotalamo-hipofisisObesitas Hiperinsulinemia LH FSH inhibin GnRHGangguan fungsi neuroendokrin pada sistem saraf pusat estrogenObesitas androstenedionGlandula adrenal sekresi androgen adrenal

Gambar 3. Patofisiologi PCOS2.6 MANIFESTASI KLINISGangguan menstruasi dan infertilitas Penderita sering datang dengan keluhan gangguan menstruasi dapat berupa oligomenorea, amenorea dan infertilitas. Hal ini disebabkan oleh adanya anovulasi kronik dan hiperandrogenemia.Hirsutisme Keadaan dengan pertumbuhan rambut yang berlebihan pada kulit ditempat yang biasa, seperti kepala dan ekstremitas. Keadaan ini terjadi akibat pembentukkan androgen yang berlebihan akibat kerusakan enzim 3 betahidroksisteroid dehidrogenase.Obesitas Wanita dengan berat badan yang berlebihan, 4-5 kali lebih sering terjadi gangguan fungsi ovarium. Wanita yang gemuk menunjukkan aktivitas kelenjar suprarenal yang berlebihan, peningkatan produksi testosteron, androstenedion serta peningkatan rasio estron/estradion 2,5. Selain itu dikemukakan pula penurunan kadar SHBG serum. Androgen merupakan hormon yang diperlukan oleh tubuh untuk menghasilkan estrogen. Enzim yang diperlukan untuk mengubah androgen menjadi estrogen adalah aromatase. Jaringan yang dimiliki kemampuan untuk mengaromatisasi androgen menjadi estrogen adalah sel-sel granulosa dan jaringan lemak.Perubahan androstenedion menjadi E1 terjadi terutama di jaringan lemak, dan tingkat perubahan ini berhubungan dengan jumlah jaringan lemak. Pengurangan berat badan pada wanita gemuk berhubungan dengan pengurangan kadar androgen dan estrogen terutama estron serum. Hiperestronemia dan hiperinsulinemia adalah 2 hal yang berhubungan dengan kegemukan yang berperan dalam patogenesis ovarium polikistik.Akne, seborrhoe, pembesaran klitoris , pengecilan payudara.Keadaan ini terjadi akibat pembentukkan androgen yang berlebihan.2.7 DIAGNOSISAnamnesis Anamnesis harus difokuskan pada pola menstruasi, kehamilan sebelumnya (jika ada), obat-obatan yang sedang dikonsumsi, konsumsi merokok, konsumsi alkohol, pola makan, dan riwayat anggota keluarga dengan diabetes atau penyakit kardiovaskular. Ketidakteraturan menstruasi (80%) terjadi segera setelah menarke, termasuk amenore sekunder dan atau oligomenore.Pada 75% penderita PCOS mengalami infertilitas akibat anovulasi kronik, dan beberapa ditemukan memiliki gejala sisa pada jangka panjang. Gejala sisa pada penderita PCOS dapat berupa penyakit kardiovaskular dan dislipidemia; intoleransi glukosa atau diabetes mellitus yang tidak tergantung insulin (DM tipe 2); hiperplasia endometrium atau adenokarsinoma akibat pajanan estrogen kronik pada uterusMenurut kesepakatan National Institute of Health National Institute of Child Health and Human Development NIH-NICHD untuk mendiagnosa ditetapkan Kriteria mayor : Anovulasi Hiperandrogenemia Tanda klinis hiperandrogenisme Penyebab lainnya dapat disingkirkanKriteria minor : Resistensi insulin Hirsutisme dan obesitas yang menetap Meningkatnya perbandingan rasio LH-FSH Anovulasi intermiten yang berhubungan dengan hiperandrogenemia Bukti secara ultrasonografi terdapat ovarium polikistik.

Pemeriksaan fisikPemeriksaan fisik pada penderita PCOS harus ditujukan pada tanda-tanda hirsutisme yaitu kebotakan, jerawat (akne), klitoromegali (pembesaran klitoris), distribusi rambut pada tubuh (muka, di atas bibir, dada, linea alba), pengecilan payudara, dan tanda-tanda resistensi insulin (obesitas, distribusi lemak sentripetal, akantosis nigrikans).

Gambar 4. Jenggot pada dagu perempuan PCOSGejala hirsutisme dapat dinilai dengan menggunakan sistem skoring standar modifikasi Ferriman-Gallwey. Penilaian 0-3 pada setiap area tubuh yang dinilai. Area tubuh yang dinilai yaitu, di atas bibir, wajah, dagu, rahang dan leher, punggung atas dan bawah, lengan, paha, dada, perut bagian atas dan bawah, serta perineum (gambar 5). Skor 8 atau lebih dianggap abnormal untuk wanita dewasa kulit putih.

Gambar 5. Sistem skoring standar modifikasi Ferriman-GallweyObesitas pada wanita dengan PCOS dinilai dengan mengukur lingkar perut. Dikatakan obesitas jika lingkar perut lebih dari 35 inci (> 88 cm). Pasien dengan gejala sindrom metabolik dapat mengalami peningkatan tekanan darah sistolik >130 mmHg atau lebih dan tekanan darah diastolik >85 mmHg atau lebih. Walaupun pembesaran ovarium tidak selalu ditemukan pada pasien PCOS, tetap harus dilakukan pemeriksaan bimanual untuk melihat kemungkinan adanya pembesaran ovarium.Sedangkan akantosis nigrikans adalah penanda dermatologis akibat resistensi insulin dan hiperinsulinemia yang ditandai dengan perubahan warna kulit menjadi abu-abu kecoklatan, halus, kadang-kadang seperti veruka pada leher, selangkangan dan aksila. Oleh sebab itu, efek-efek ekstrem dari anovulasi kronik hiperandrogenik dari PCOS disebut sebagai Sindrom HAIR-AN (hiperandrogenisme, resistensi insulin, dan akantosis nigrikans).

2.8 PEMERIKSAAN PENUNJANGLaboratoriumPemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan pada wanita dengan PCOS adalah pemeriksaan laboratorium untuk mengukur kadar hormon steroid dan gonadotropin. Pemeriksaan kadar human chorionic gonadotropin (hCG) serum perlu dilakukan untuk menyingkirkan kemungkinan kehamilan pada wanita dengan oligomenorea atau amenorea. Perlu juga untuk melakukan pemeriksaan untuk menilai aktivitas kelenjar yang lain untuk menyingkirkan kemungkinan penyebab lain dari gejala pasien, seperti pemeriksaan TSH untuk menilai aktivitas tiroid, pemeriksaan hormon adrenal DHEA-S (Dehiydroepiandrosteron Sulfat) atau 17-hydroxyprogesteron karena gangguan kelenjar adrenal juga dapat menimbulkan gejala seperti PCOS. Kadar androgen yang diperiksa adalah testosteron, adrostenedion, testosteron bebas, dehidroepiandrosteron (DHEA) atau dehidroepiandrosteron sulfat (DHEAS) atau dehidrotestosteron (DHT).Cushing syndrome dapat disingkirkan dengan memeriksa sampel urin 24 jam untuk melihat kadar kortisol bebas dan kreatinin. Kadar insulin-like growth factor (IGF)-1 dalam serum harus diperiksa untuk menyingkirkan diagnosa akromegali.