1

Neuromodulasi Non-Invasif untuk Migrain dan Sakit Kepala Cluster:

Tinjauan Sistematis Uji Klinis

Uwe Reuter,1 Candace McClure,2 Eric Liebler,3 Patricia Pozo-Rosich4,5

ABSTRAK

Terapi neuromodulasi non-invasif untuk migrain dan sakit kepala kluster

adalah alternatif yang praktis dan aman dalam farmakologi. Perbandingan terapi ini

sulit karena heterogenitas dalam desain penelitian. Dalam tinjauan sistematis uji

klinis ini, ketelitian ilmiah dan relevansi klinis dari data yang tersedia dinilai untuk

menginformasikan keputusan klinis tentang neuromodulasi non-invasif. Basis data

PubMed, Cochrane Library dan ClinicalTrials.gov serta Platform Clinical Trials

Registry Internasional dari WHO dicari untuk studi klinis yang relevan dari

perangkat neuromodulasi non-invasif untuk migrain dan sakit kepala cluster (1

Januari 1990 hingga 31 Januari 2018), dan 71 teridentifikasi. Analisis ini

membandingkan desain penelitian menggunakan rekomendasi dari International

Headache Society untuk uji klinis farmakologis, satu-satunya pedoman yang

tersedia untuk migrain dan sakit kepala cluster. Stimulasi saraf vagus non-invasif

(nvNS), stimulasi magnetik transkranial tunggal dan stimulasi saraf trigeminal

eksternal (semua dengan izin regulator) telah dipelajari dengan baik dibandingkan

dengan perangkat lain, yang penelitiannya sering tidak memiliki penyimpangan

yang tepat, kontrol palsu, dan ukuran populasi yang cukup. Penelitian nvNS

menunjukkan kepatuhan paling konsisten terhadap pedoman yang tersedia. Studi

dari semua perangkat neuromodulasi harus berusaha untuk mencapai tingkat yang

tinggi dari kekakuan ilmiah yang sama untuk memungkinkan perbandingan yang

tepat di seluruh perangkat. Pedoman khusus perangkat untuk migrain dan sakit

kepala cluster akan segera tersedia, tetapi kepatuhan terhadap pedoman saat ini

untuk uji coba farmakologis akan tetap menjadi pertimbangan utama bagi peneliti

dan dokter.

PENDAHULUAN

Neuromodulasi non-invasif mengubah aktivitas saraf melalui stimulasi

saraf atau jaringan saraf. Teknologi ini muncul sebagai alternatif praktis dan aman

untuk intervensi farmakologis konvensional untuk pengobatan migrain dan sakit

kepala klaster.1 Kemanjuran dan keamanan yang ditunjukkan dari beberapa terapi

neuromodulasi non-invasif, termasuk stimulasi saraf vagus non-invasif (nVNS),

trigeminal eksternal stimulasi saraf (e-TNS) dan stimulasi magnetik transkranial

nadi tunggal (sTMS), telah membangkitkan minat di antara dokter dan pasien.2,3

Pembersihan terapi-terapi ini dengan tanda CE dalam European Union dan Badan

Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) memberikan alternatif untuk pengobatan

sakit kepala primer.4-6 Perangkat ini dapat menyajikan pilihan pengobatan fleksibel

unik karena dapat digunakan sebagai terapi awal, baik secara mandiri atau

bersamaan dengan pengobatan farmakologis. Neuromodulasi non-invasif juga

menawarkan alternatif baru bagi mereka yang berada dalam populasi pasien yang

sensitif (misalnya, wanita hamil atau remaja), atau bagi mereka yang dipengaruhi

oleh tolerabilitas yang buruk atau kurangnya kemanjuran dengan farmakologis.

2

Perbandingan antara peningkatan jumlah uji coba perangkat neuromodulasi

non-invasif adalah menantang karena heterogenitas desain penelitian klinis dan

berbagai hasil efikasi yang telah ditentukan. Ketidakkonsistenan ini di antara uji

neuromodulasi non-invasif mungkin sebagian disebabkan oleh tidak adanya

pedoman untuk melakukan uji coba pada sakit kepala primer. Sementara pedoman

tersebut sedang dalam pengembangan, dokter saat ini harus mendasarkan keputusan

perawatan mereka pada bukti terbaik yang tersedia dari uji klinis yang ketat. Sampai

rekomendasi studi neuromodulasi spesifik non-invasif tersedia, uji neuromodulasi

dirancang dan dilakukan sesuai dengan pedoman International Headache Society

(IHS) yang ada untuk studi terkontrol terapi farmakologis terus memberikan

kekakuan dan konsistensi ilmiah terbesar.7 Kepatuhan ke masa depan pedoman saat

ini sedang dikembangkan akan memungkinkan keseragaman yang lebih besar di

antara penelitian untuk membantu dokter membuat keputusan berdasarkan

informasi tentang pilihan pengobatan yang tepat untuk pasien mereka.

Tujuan

Tujuan dari artikel ini adalah untuk meninjau secara sistematis desain studi

klinis uji neuromodulasi non-invasif untuk pengobatan migrain dan sakit kepala

cluster untuk menilai ketelitian ilmiah dan relevansi klinis dari perangkat ini dan

data klinis yang terkait. Dokter dan peneliti dapat menggunakan penilaian ini untuk

membuat keputusan berdasarkan informasi tentang pilihan pengobatan dan

merancang studi yang lebih ketat untuk pasien migrain dan sakit kepala cluster.

METODE/STRATEGI PENCARIAN LITERATUR

Empat basis data secara sistematis mencari uji klinis dalam neuromodulasi

non-invasif migrain dan sakit kepala cluster: PubMed.gov, Perpustakaan Cochrane,

ClinicalTrials. gov dan Platform Pendaftaran Percobaan Klinis Internasional WHO

(WHO-ICTRP). Metodologi The Preferred Reporting Items for Systematic

Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) diikuti dalam ulasan ini.8

Identifikasi Studi Penelitian

Medline melalui PubMed.gov secara sistematis mencari semua uji klinis

yang menilai perawatan neuromodulasi pada migrain dan sakit kepala klaster yang

diterbitkan antara 1 Januari 1990 dan 31 Januari 2018. Istilah pencariannya adalah

'neuromodulasi ATAU neurostimulasi ATAU stimulasi' dan 'migrain ATAU sakit

kepala'; jenis publikasi ‘uji klinis BUKAN ulasan’; dan bahasa ‘Bahasa Inggris’.

Perpustakaan Cochrane dicari untuk 'neuromodulasi ATAU neurostimulasi ATAU

stimulasi' dalam Judul, Abstrak, Kata Kunci; ‘Migrain ATAU sakit kepala’ dalam

Judul, Abstrak, Kata Kunci; ‘TIDAK meninjau’ dalam Jenis Publikasi; dan ‘1990

to hingga‘ 2018 ’pada tahun publikasi. Batas pencarian ditempatkan pada

'percobaan' saja.

3

ClinicalTrials.gov secara sistematis mencari semua uji klinis (yaitu, semua

jenis status rekrutmen) menilai neuromodulasi ATAU neurostimulasi ATAU

perawatan stimulasi pada migrain ATAU sakit kepala (yaitu, Kondisi atau penyakit)

antara 1 Januari 1990 dan 31 Januari 2018. WHO-ICTRP juga mencari semua uji

klinis (yaitu, semua jenis status rekrutmen) menilai neuromodulasi ATAU

neurostimulasi ATAU stimulasi (yaitu, Intervensi) perawatan dalam migrain

ATAU sakit kepala (yaitu, Kondisi) antara 1 Januari 1990 dan 31 Januari 2018.

Karena efek neurologis dapat menjadi rangsang atau penghambatan, istilah yang

lebih disukai adalah neuromodulasi daripada neurostimulasi, yang digunakan

dalam ulasan ini. Registrasi uji klinis saat ini diperlukan oleh US FDA untuk

persetujuan dan pembersihan perangkat dan oleh Komite Internasional Editor

Jurnal Medis sebagai syarat pertimbangan untuk publikasi.

Istilah pencarian luas 'sakit kepala' digunakan alih-alih 'sakit kepala cluster'

untuk memberikan hasil pencarian yang komprehensif dan meminimalkan

pengecualian studi yang relevan. 'Non-invasif' tidak ditentukan dalam pencarian

karena penelitian sering tidak secara eksplisit mengkategorikan perawatan dengan

cara ini dan sebagai gantinya menggunakan terminologi tersirat (misalnya,

transkutan, transkranial, eksternal).

Penyaringan

Percobaan dari WHO-ICTRP dirujuk silang dengan yang dari

ClinicalTrials.gov, dan duplikat dihapus untuk membuat daftar utama uji klinis

unik. Artikel penelitian dari PubMed dan Cochrane Library dicocokkan dengan uji

klinis terdaftar12; data yang cocok digabungkan sebagai satu catatan untuk analisis.

4

Kriteria inklusi dan eksklusi

Daftar kriteria inklusi dan eksklusi apriori diterapkan untuk memastikan

bahwa hanya studi yang relevan yang dievaluasi (tabel 1). Hanya uji klinis

perangkat neuromodulasi pada pasien migrain atau sakit kepala cluster,

sebagaimana didefinisikan oleh Klasifikasi Internasional dari Kelainan Sakit

Kepala Edisi Ketiga (atau edisi sebelumnya jika berlaku), yang memenuhi syarat.13-

15 Studi dengan populasi pasien yang terdiri dari komorbiditas dikeluarkan. Hanya

uji coba yang mengevaluasi pengobatan non-invasif sistem saraf pusat atau perifer

pada migrain dan sakit kepala cluster yang dimasukkan untuk analisis. Terapi

neuromodulasi invasif dikeluarkan dari ulasan ini karena pengobatan ini

dicadangkan untuk penyakit yang tidak dapat diobati dan dianggap terpisah dari

pilihan perawatan standar. Studi yang hanya observasional atau diagnostik atau

yang menggunakan perangkat invasif termasuk akupunktur dikeluarkan, seperti

studi yang hanya memiliki populasi pasien yang sehat atau pasien dengan nyeri

non-spesifik. Hanya studi yang dilaporkan dalam publikasi peer-review dan / atau

uji klinis terdaftar yang dimasukkan; poster dan abstrak kongres dikeluarkan dari

analisis formal. Dua pengulas secara independen meninjau inklusi penelitian sesuai

dengan kriteria inklusi apriori. Data dikategorikan secara independen oleh pengulas

yang sama dan dikonfirmasi oleh pengulas ketiga. Dua pengulas yang sama

mengevaluasi data dan hasil uji klinis yang termasuk dalam penilaian ini.

Koleksi data dan analisis

Data yang dikumpulkan dalam tinjauan sistematis ini dikategorikan

berdasarkan jenis pengobatan dan indikasi sakit kepala. Unsur-unsur yang

dievaluasi adalah total populasi pasien di antara semua penelitian dan apakah setiap

studi diuji tertutup, dikendalikan secara palsu dan menggunakan titik akhir yang

direkomendasikan oleh IHS. Untuk pengobatan migrain akut dan preventif, jumlah

5

studi yang sesuai dengan rekomendasi IHS yang memasukkan kedua pasien dengan

aura dan tanpa aura juga diperiksa.16 Rekomendasi IHS untuk uji coba terkontrol

obat migrain dan sakit kepala cluster digunakan untuk mengevaluasi apakah

rekomendasi titik akhir primer dan sekunder dievaluasi dalam studi yang

diidentifikasi untuk masing-masing perangkat. 16-18

Semua perangkat yang ditandai CE dan diperiksa oleh FDA untuk migrain

dan sakit kepala cluster serta perangkat yang digunakan dalam lebih dari dua studi

baik untuk pengobatan akut maupun pencegahan migrain dilaporkan di bagian

Hasil untuk semua indikasi studi yang berlaku. Perangkat yang tersisa yang

memiliki dua studi atau lebih sedikit disajikan hanya dalam tabel 2 dan 3. Semua

perangkat dalam sakit kepala cluster dilaporkan di bagian Hasil.

HASIL

Dari 647 studi yang diidentifikasi dalam pencarian sistematis, 509 disaring

untuk kelayakan, dan 71 memenuhi kriteria inklusi yang ditentukan (gambar 1).

Lima belas studi yang diterbitkan tidak terdaftar dengan ClinicalTrials.gov atau

registri utama WHO lainnya. Enam belas studi yang diterbitkan memiliki registrasi

yang sesuai dan dengan demikian memenuhi rekomendasi etis untuk melaporkan

hasil uji klinis. 19,40 studi sisanya terdaftar dengan ClinicalTrials.gov (34 penelitian)

atau registrasi utama WHO lainnya (enam studi) tanpa publikasi yang sesuai.

Pencarian mengidentifikasi uji klinis neuromodulasi non-invasif dalam pengobatan

akut migrain (20 studi), pencegahan migrain (48 studi), pengobatan akut sakit

kepala cluster (2 studi) dan pencegahan sakit kepala cluster (2 studi). Satu studi

mengevaluasi intervensi akut dan preventif pada migrain. Daftar lengkap studi

tersedia sebagai referensi tambahan online.

6

Analisis ini membandingkan desain uji klinis perangkat neuromodulasi non-

invasif dengan pedoman yang tersedia dari IHS untuk pengobatan farmakologis

akut dan preventif migrain dan cluster headache.16-18 Dikembangkan sebagai

pedoman untuk desain uji klinis farmakologis, rekomendasi IHS saat ini dilakukan

tidak secara khusus menangani perangkat terapi. Pedoman ini ditentukan sebagai

standar yang paling ketat untuk menilai kualitas studi neuromodulasi non-invasif

dalam pengobatan migrain dan sakit kepala cluster.

Perangkat dengan lebih dari dua studi untuk indikasi dilaporkan. Enam

perangkat masing-masing memiliki dua atau lebih sedikit studi dalam pengobatan

akut migrain (tabel 2), dan delapan perangkat masing-masing memiliki dua atau

lebih sedikit studi dalam pencegahan migrain (tabel 3). Semua perangkat dengan

penelitian yang mengevaluasi pengobatan sakit kepala klaster disajikan pada tabel

4. Perangkat yang dilaporkan berdasarkan kriteria ini adalah sebagai berikut:

nVNS, e-TNS, stimulasi magnetik transkranial berulang (RTM), stimulasi arus

searah transkranial (tDCS), oksipital dan stimulasi saraf transkutan supraorbital

(OS-TNS), modulasi nyeri terkondisi (CPM) dan stimulasi vestibular kalori (CVS).

sTMS dievaluasi hanya dalam tiga studi (yaitu, dua dalam pengobatan akut; satu

dalam pengobatan pencegahan) tetapi dimasukkan karena tanda CE dan izin FDA

sebagai pengobatan akut dan preventif untuk migrain.

Stimulasi saraf vagus non-invasif

nVNS diperiksa dalam 10 studi untuk pengobatan sakit kepala primer:

empat studi tentang pengobatan akut migrain, empat studi dalam pencegahan

migrain, dua studi dalam pengobatan sakit kepala cluster akut dan satu studi dalam

pencegahan sakit kepala cluster. Satu studi nVNS termasuk rejimen pengobatan

migrain akut dan preventif dan dinilai dalam kedua intervensi. Empat studi terdaftar

7

di ClinicalTrials.gov atau registrasi utama WHO lainnya tetapi belum

dipublikasikan, sedangkan enam studi diterbitkan dan didaftarkan.

Migrain

Dalam pengobatan akut migrain (tabel 2), empat studi nVNS memiliki total

populasi 396 pasien yang menderita migrain dengan dan tanpa aura. Dua dari

percobaan nVNS akut menggunakan pengujian tertutup dan kontrol palsu bersama

dengan titik akhir efikasi primer dan sekunder yang direkomendasikan IHS; dua uji

coba nVNS akut yang tersisa adalah studi keselamatan eksklusif dan tidak

dimasukkan dalam penilaian titik akhir kemanjuran. Satu studi nVNS

(ClinicalTrials.gov identifier: NCT02378844) mengevaluasi rejimen pengobatan

akut dan preventif dan termasuk pasien dengan migrain episodik atau kronis; IHS

merekomendasikan untuk mengecualikan pasien dengan migrain kronis dari studi

pengobatan akut, tetapi titik akhir primer dan sekunder dari penelitian ini

difokuskan pada evaluasi pencegahan migrain.20 Dalam pencegahan migrain (tabel

3), empat studi nVNS memiliki total populasi 626 pasien yang menderita migrain

dengan dan tanpa aura. Tiga dari percobaan nVNS preventif menggunakan

pengujian tertutup dan kontrol palsu dengan setidaknya satu dari titik akhir

kemanjuran primer yang direkomendasikan IHS; satu percobaan menggunakan titik

akhir efikasi sekunder yang direkomendasikan oleh IHS. Satu percobaan

pencegahan nVNS dirancang sebagai studi keamanan dan tidak dimasukkan dalam

penilaian titik akhir kemanjuran.

Sakit kepala cluster

nVNS adalah satu-satunya alat neuromodulasi non-invasif yang

diidentifikasi yang telah dievaluasi dalam pengobatan akut sakit kepala cluster

(tabel 4). Dua studi nVNS memiliki total populasi 253 pasien, yang diuji tertutup

dan dikendalikan secara palsu dan dipatuhi titik akhir kemanjuran primer dan

sekunder yang direkomendasikan IHS. Dalam pencegahan sakit kepala cluster

(tabel 4), satu studi dengan populasi sampel ukuran 97 pasien secara acak dan

terkontrol, tetapi tidak diuji tertutup atau terkontrol palsu. Studi ini mematuhi titik

akhir kemanjuran primer dan sekunder yang direkomendasikan IHS.

Stimulasi saraf trigeminal eksternal

Migrain

8

e-TNS diperiksa dalam enam studi untuk pengobatan migrain akut atau

preventif. Empat studi terdaftar di ClinicalTrials.gov, satu studi diterbitkan dan

terdaftar dan satu studi diterbitkan tanpa registrasi. Dalam pengobatan akut migrain

(tabel 2), tiga studi e-TNS memiliki total populasi 196 pasien dengan dan tanpa

aura; satu studi diuji tertutup dan dikontrol secara palsu. Satu studi e-TNS akut

menggunakan titik akhir primer yang direkomendasikan oleh IHS. Ketiga studi

menggunakan setidaknya satu titik akhir efikasi sekunder yang direkomendasikan

IHS. Berlawanan dengan rekomendasi IHS untuk studi dalam pengobatan migrain

akut, dua dari studi ini termasuk pasien dengan migrain kronis. Dalam migrain

preventif (tabel 3), tiga studi e-TNS memiliki total populasi 194 pasien dengan dan

tanpa aura; satu studi diuji tertutup dan dikontrol secara palsu. Satu studi e-TNS

preventif menggunakan titik akhir efikasi primer yang direkomendasikan oleh IHS;

ketiga studi menggunakan setidaknya satu titik akhir efikasi sekunder yang

direkomendasikan IHS.

Sakit kepala cluster

Tidak ada studi e-TNS untuk pengobatan sakit kepala klaster yang diidentifikasi.

Stimulasi magnetik transkranial pulsa tunggal

Migrain

sTMS dievaluasi dalam tiga studi untuk pengobatan migrain akut dan

preventif. Dua studi diterbitkan dan didaftarkan; satu studi diterbitkan tanpa

registrasi. Dalam pengobatan akut migrain (tabel 2), kedua studi sTMS memiliki

total populasi 309 pasien. Satu studi menggunakan pasien dengan dan tanpa aura.

Kedua studi akut diuji tertutup, dan satu menggunakan kontrol palsu. Satu studi

sTMS akut menggunakan titik akhir efikasi primer dan sekunder yang

direkomendasikan IHS. Satu studi sTMS dalam pengobatan akut migrain tidak

mematuhi rekomendasi IHS untuk mengecualikan pasien dengan migrain kronis.

Studi sTMS preventif mengevaluasi 263 pasien (tabel 3) dengan migrain episodik

atau kronis, baik dengan atau tanpa aura. Penelitian ini tidak diuji tertutup atau

dikendalikan secara palsu. Pengurangan hari sakit kepala menggunakan

pengurangan yang disarankan IHS pada hari-hari migrain sebagai titik akhir

kemanjuran primer. Tiga titik akhir efikasi sekunder yang direkomendasikan IHS

digunakan untuk pencegahan migrain episodik atau kronis.

Sakit kepala cluster

Tidak ada studi sTMS untuk pengobatan sakit kepala cluster yang diidentifikasi.

Stimulasi magnetik transkranial berulang

Migrain

RTM dievaluasi dalam 11 studi untuk pengobatan migrain akut dan

preventif. Empat studi terdaftar di ClinicalTrials.gov atau registrasi primer WHO

lainnya tetapi tidak dipublikasikan; satu studi diterbitkan dan didaftarkan; enam

studi diterbitkan tanpa registrasi. Dalam pengobatan akut migrain (tabel 2), satu

studi RTM dari 201 pasien diidentifikasi. Studi RTM diuji tertutup dan

dikendalikan secara palsu dan hanya mencakup pasien dengan aura. Studi RTM

9

menggunakan titik akhir kemanjuran primer dan sekunder yang direkomendasikan

IHS. Dalam pencegahan migrain (tabel 3), 10 RTM studi dengan total populasi 416

pasien diidentifikasi. Sembilan studi tentang RTM untuk pengobatan pencegahan

mengevaluasi pasien dengan migrain dengan dan tanpa aura, lima penelitian diuji

tertutup dan delapan penelitian dikendalikan secara palsu. Tiga puluh persen dari

studi RTM preventif menggunakan titik akhir efikasi primer yang

direkomendasikan oleh IHS, dan 80% menggunakan titik akhir efikasi sekunder

yang direkomendasikan oleh IHS.

Sakit kepala cluster

Tidak ada penelitian perangkat RTM untuk pengobatan sakit kepala cluster yang

diidentifikasi.

Stimulasi arus searah transkranial

tDCS dievaluasi dalam 20 studi untuk pengobatan migrain akut dan

preventif serta pencegahan sakit kepala cluster kronis. Lima belas studi terdaftar di

ClinicalTrials.gov atau registrasi primer WHO lainnya tetapi tidak dipublikasikan;

satu studi diterbitkan dan didaftarkan; empat studi diterbitkan tanpa registrasi.

Migrain

Dalam pengobatan akut migrain (tabel 2), studi tDCS tunggal memiliki

populasi 32 pasien dengan dan tanpa aura; penelitian ini tidak diuji tertutup dan

tidak dikontrol serta tidak mengevaluasi titik akhir primer dan sekunder yang

direkomendasikan IHS. Dalam pencegahan migrain (tabel 3), 18 studi dievaluasi

dengan total populasi 855 pasien. Tujuh belas studi memiliki pasien dengan dan

tanpa aura, 15 studi diuji tertutup dan 15 studi dikendalikan secara palsu. Lima

puluh persen dari penelitian menggunakan titik akhir efikasi primer yang

direkomendasikan IHS, dan 72% menggunakan titik akhir efikasi sekunder yang

direkomendasikan IHS.

Sakit kepala cluster

Dalam pencegahan sakit kepala cluster (tabel 4), satu studi tDCS diidentifikasi.

Penelitian ini melibatkan 32 pasien dan tidak diuji tertutup atau dikendalikan secara

palsu. Titik akhir efikasi primer yang direkomendasikan IHS tidak digunakan,

tetapi tiga titik akhir efikasi sekunder yang direkomendasikan IHS digunakan.

Stimulasi saraf transkutan oksipital dan supraorbital

Migrain

OS-TNS dievaluasi dalam tiga studi tentang pengobatan akut migrain (tabel

2), yang terdaftar di ClinicalTrials.gov tetapi tidak dipublikasikan. Studi-studi ini

memiliki total populasi 106 pasien yang menderita migrain dengan dan tanpa aura.

Semua terkendali, tetapi hanya dua dari tiga yang diuji tertutup. Tidak ada studi

OS-TNS yang menggunakan titik akhir primer yang direkomendasikan IHS, tetapi

semua menggunakan setidaknya satu titik akhir sekunder yang direkomendasikan

IHS. Dua dari studi akut tidak sesuai dengan rekomendasi IHS untuk

mengecualikan pasien dengan migrain kronis.

10

Sakit kepala cluster

Tidak ada penelitian perangkat OS-TNS untuk pengobatan sakit kepala cluster yang

diidentifikasi.

Modulasi nyeri terkondisi

Migrain

CPM dievaluasi dalam tiga studi tentang pengobatan akut migrain (tabel 2):

dua studi hanya terdaftar di ClinicalTrials.gov, dan satu studi diterbitkan dan

terdaftar. Tiga studi CPM memiliki populasi total 476 pasien, dan ketiganya terdiri

dari pasien dengan migrain dengan dan tanpa aura dan diuji secara tertutup serta

dikendalikan secara palsu. Tidak ada studi CPM yang menggunakan titik akhir

primer yang direkomendasikan IHS, dan hanya satu yang menggunakan setidaknya

satu dari titik akhir sekunder yang direkomendasikan IHS.

Sakit kepala cluster

Tidak ada studi tentang perangkat CPM untuk pengobatan sakit kepala cluster yang

diidentifikasi.

Stimulasi vestibular kalori

Migrain

CVS dievaluasi dalam tiga studi pencegahan migrain (tabel 3); dua studi

terdaftar di ClinicalTrials.gov tetapi tidak dipublikasikan; satu studi diterbitkan dan

didaftarkan. Tiga studi CVS memiliki total populasi 291 pasien; dua studi

mendaftarkan pasien dengan migrain dengan dan tanpa aura. Dua penelitian diuji

tertutup dan dikendalikan secara palsu. Ketiga studi menggunakan setidaknya satu

dari titik akhir kemanjuran primer yang direkomendasikan IHS; dua dari studi CVS

menggunakan setidaknya satu dari titik akhir efikasi sekunder yang

direkomendasikan IHS.

Sakit kepala cluster

Tidak ada penelitian perangkat CVS untuk pengobatan sakit kepala klaster yang

diidentifikasi.

PEMBAHASAN

Kami melakukan tinjauan sistematis komprehensif dari uji klinis

neuromodulasi non-invasif pada migrain dan sakit kepala cluster menggunakan

kriteria PRISMA untuk memastikan analisis yang tidak berbias dari semua studi

yang relevan. Analisis ini menggunakan rekomendasi IHS saat ini untuk studi obat

sebagai patokan untuk kekakuan ilmiah karena tidak adanya pedoman khusus untuk

neuromodulasi non-invasif16-18 dan lebih jauh menunjukkan heterogenitas desain

penelitian dan titik akhir dalam uji klinis dengan neuromodulasi non-invasif.

Pedoman IHS untuk studi pengobatan akut migrain merekomendasikan penilaian

nyeri migrain pada titik waktu yang konsisten (yaitu, kebebasan nyeri pada 2 jam)

setelah intervensi, dan pedoman untuk studi perawatan migrain preventif

merekomendasikan satu dari tiga hasil yang relevan secara klinis (yaitu , perubahan

pada hari-hari migrain, perubahan pada hari-hari sakit kepala sedang sampai berat,

11

atau tingkat responden), dengan dua sisanya direkomendasikan sebagai titik akhir

sekunder.

Dalam pencarian sistematis kami, kami mengidentifikasi studi penting

untuk tiga terapi neuromodulasi non-invasif pada migrain dan/atau sakit kepala

cluster (yaitu, nVNS, e-TNS, sTMS), yang merupakan fokus dari diskusi ini. Studi

penting adalah uji klinis yang dimaksudkan untuk memberikan bukti untuk

persetujuan regulatori. Publikasi penelitian ini untuk perangkat yang tersedia dinilai

menggunakan kriteria yang disediakan oleh Federasi Neurologis Eropa (EFNS;

tabel 5).21–30 Studi dengan klasifikasi bukti yang diterbitkan oleh American

Academy of Neurology juga dinilai bersama EFNS Kriteria. 21,27,31,32 Dua dari studi

penting dalam pengobatan akut migrain, studi Tassorelli et al21 tentang nVNS (n =

285) dan penelitian Lipton et al's28 tentang sTMS (n=267), memiliki ukuran sampel

populasi yang sebanding, dengan percobaan penting e-TNS yang telah

mendaftarkan sejumlah kecil pasien (n=106).26 Dari semua studi klinis yang

diidentifikasi tentang pencegahan migrain, studi PREMIUM tentang nVNS

memiliki sampel populasi terbesar (n = 479). 20,33 Percobaan penting oleh Starling

et al 29 untuk sTMS dan oleh Schoenen et al27 untuk e-TNS menggunakan ukuran

sampel populasi sebanyak 263 dan 84 pasien, masing-masing. Percobaan penting

nVNS dan e-TNS dalam pengobatan akut migrain dan ketiga studi pencegahan

migrain utama mengikuti rekomendasi IHS untuk mendaftarkan pasien baik dengan

dan tanpa aura, sedangkan studi sTMS akut mengevaluasi hanya pasien dengan

aura. Ketiga studi penting tentang pengobatan akut migrain serta uji coba

pencegahan nVNS PREMIUM dan studi penting pencegahan e-TNS menggunakan

uji tertutup dan dikontrol secara palsu. Studi penting sTMS dalam pencegahan

migrain adalah percobaan label terbuka dan menggunakan perkiraan efek plasebo

yang secara statistik diturunkan menurut kontrol historis (yaitu, tujuan kinerja)

daripada kelompok kontrol palsu.

12

Studi penting nVNS dan sTMS akut mengevaluasi titik akhir primer yang

direkomendasikan IHS untuk periode bebas nyeri pada 2 jam. Studi penting e-TNS

akut menentukan titik akhir primernya sebagai perubahan skor nyeri skala analog

visual pada 1 jam dan menggunakan obat bebas nyeri pada 2 jam sebagai titik akhir

sekunder. Efek terapi pada tingkat respons bebas rasa sakit pada 2 jam adalah

sebanding di antara tiga studi penting dari pengobatan akut, dengan signifikansi (vs

palsu) yang ditunjukkan untuk sTMS (aktif, 39%; palsu, 22%; p = 0,0179)28 tetapi

tidak untuk nVNS (aktif, 30,4%; palsu, 19,7%; p = 0,067)21 atau e-TNS (aktif, 19%;

palsu, 8%; p = 0,136).26 Titik akhir primer yang direkomendasikan IHS untuk

pengurangan hari migrain (dari awal hingga bulan ketiga terapi) digunakan dalam

uji coba pencegahan migrain untuk kedua nVNS (aktif, –2,26 hari; palsu, –1,80

hari; p = 0,146)33 dan e-TNS (aktif, -2,06 hari; palsu, –0,32 hari; p = 0,054),27

sedangkan studi preventif penting sTMS menggunakan pengurangan hari-hari sakit

kepala sebagai titik akhir primer dan tidak mengevaluasi pengurangan nyeri

spesifik migrain.29

Interpretasi dari temuan akut dan preventif di ketiga perangkat ini

menantang karena perbedaan dalam karakteristik pasien, penggunaan obat

penyelamatan dan perangkat palsu yang digunakan dalam uji coba. Hasil studi

sTMS akut mewakili orang-orang dari populasi aura, sedangkan hasil nVNS dan e-

TNS akut berasal dari populasi yang terdiri dari pasien baik dengan dan tanpa aura.

Studi e-TNS akut memungkinkan penggunaan obat penyelamatan dalam waktu 24

jam setelah pengobatan, sedangkan studi nVNS dan sTMS akut menetapkan

persyaratan untuk menunda penggunaan obat penyelamatan selama 2 jam. 21,26,28

Perbedaan terapeutik antara nVNS dan palsu baik dalam akut maupun preventif

studi nVNS kemungkinan dipengaruhi oleh efek yang meningkat pada kelompok

palsu. Perangkat palsu yang digunakan dalam uji coba nVNS ditunjukkan dalam

penelitian terpisah untuk menjadi sebagian aktif sesuai dengan efek penghambatan

yang diamati pada refleks trigeminal otonom.34 Heterogenitas ini dalam studi

penting nVNS, e-TNS dan sTMS membuat perbandingan antara perangkat-

perangkat ini dan hasil kemanjurannya menjadi sulit.

Perangkat nVNS adalah satu-satunya terapi neuromodulasi non-invasif

yang saat ini digunakan untuk penggunaan akut dan preventif pada sakit kepala

cluster. Hanya satu perangkat lain (yaitu, tDCS untuk penggunaan pencegahan)

yang telah dievaluasi dalam studi sakit kepala cluster. Dua studi penting nVNS

untuk pengobatan sakit kepala cluster akut (ACT1 dan ACT2) mengevaluasi titik

akhir primer yang konsisten dengan rekomendasi IHS: pereda nyeri pada 15 menit

untuk serangan pertama tanpa penggunaan obat penyelamatan selama 60 menit dan

periode bebas nyeri pada 15 menit di antara semua serangan tanpa penggunaan obat

penyelamatan yang digunakan dalam 15 menit.22,23 Manfaat terapeutik yang

signifikan diamati untuk kohort sakit kepala cluster episodik dari kedua ACT1

(aktif, 34,2%; palsu, 10,6%; p = 0,008) 22 dan ACT2 (aktif, 48,0%; palsu, 6,0 %; p

<0,01) 23 tetapi tidak untuk total populasi atau kohort sakit kepala cluster kronis.

Dua studi penting nVNS untuk penggunaan preventif pada sakit kepala cluster

mengevaluasi frekuensi serangan per minggu sebagai titik akhir primer24,25 yang

konsisten dengan rekomendasi IHS.18 Studi PREVA24 menunjukkan pengurangan

yang lebih besar dalam jumlah serangan per minggu dibandingkan kontrol (−5.9 vs

−2.1, masing-masing) untuk keuntungan terapi rata-rata 3,9 lebih sedikit serangan

13

per minggu (p = 0,02). Penelitian Marin et al25 menunjukkan penurunan frekuensi

serangan rata-rata dari 26,6 serangan per minggu sebelum memulai pengobatan

nVNS menjadi 9,5 serangan per minggu (p <0,01) sesudahnya.

Ruang lingkup tinjauan sistematis ini dibatasi oleh heterogenitas di antara

uji klinis yang dianalisis dan tidak tersedianya banyak hasil studi, yang

menghalangi meta-analisis formal sistematis dari semua studi yang diidentifikasi.

Tiga puluh tujuh dari 41 studi yang terdaftar pada ClinicalTrials.gov atau registri

lain tetapi tidak dipublikasikan tidak memiliki hasil yang tersedia, dan beberapa

tidak melaporkan semua komponen desain penelitian secara komprehensif. Studi

yang dievaluasi dalam ulasan ini heterogen baik dalam desain studi dan kekuatan

statistik (yaitu, ukuran sampel populasi pasien), yang mempengaruhi kemampuan

untuk menafsirkan dan membandingkan efek sebenarnya.35,36 Penggunaan yang

sama dari ukuran hasil yang ditentukan sebelumnya dan komponen desain

penelitian lainnya sangat penting untuk melakukan meta-analisis dan analisis

terhadap biaya dan manfaat untuk membandingkan berbagai intervensi pengobatan.

Hal tersebut bukan ruang lingkup ulasan ini untuk membandingkan hasil uji klinis

karena adanya heterogenitas.

Hasil ulasan ini menyarankan beberapa pertimbangan untuk pengembangan

pedoman uji klinis untuk perangkat neuromodulasi non-invasif pada sakit kepala

primer. Pertama, dalam pengaturan akut, penekanan IHS pada serangan pertama

mungkin tidak optimal untuk perangkat neuromodulasi non-invasif. Perangkat ini

membutuhkan pelatihan pasien untuk memastikan pemberian yang tepat, yang

mungkin tidak lengkap pada serangan pertama. Untuk memungkinkan pelatihan

pasien lengkap dengan perangkat neuromodulasi non-invasif, mungkin disarankan

untuk menilai kemanjuran beberapa serangan atau setelah pemberian yang tepat

telah ditunjukkan. Kedua, mekanisme pengobatan neuromodulasi preventif

(misalnya, listrik atau magnetik) pada sakit kepala primer bersifat tidak langsung,

dan kemanjurannya mungkin multidimensi ketika mempertimbangkan patofisiologi

yang berbeda dari migrain dan sakit kepala cluster. Potensi preventif penuh dari

rejimen neuromodulasi mungkin paling baik dilihat dengan periode waktu

pengamatan yang sama dengan periode yang direkomendasikan oleh IHS untuk

terapi farmakologis (yaitu, minimal 12 minggu). Ketiga, reproduksibilitas

diperlukan untuk mendukung validitas hasil efikasi dalam semua uji coba

terapeutik. Banyak perangkat neuromodulasi belum dievaluasi dalam beberapa

studi terkontrol acak. Bidang neuromodulasi akan mendapat manfaat jika lebih

banyak perangkat dievaluasi dalam lebih dari satu penelitian yang ketat untuk

mendukung hasil kemanjuran. Terakhir, uji tertutup yang tepat adalah tantangan

khusus dalam uji neuromodulasi non-invasif. Idealnya, perangkat palsu harus

meniru perangkat aktif sedekat mungkin sambil menghindari aktivitas saraf yang

tidak disengaja. Perangkat palsu dengan risiko sinyal aktif menghasilkan efek terapi

aktif, yang dapat mengurangi kemampuan untuk mencapai perbedaan pengobatan

yang signifikan. Modifikasi yang disarankan untuk elemen desain klinis yang

direkomendasikan dalam ulasan ini dapat mendukung ketelitian ilmiah dan

menginformasikan pengembangan rekomendasi untuk studi neuromodulasi non-

invasif dalam migrain dan sakit kepala cluster.

14

Efikasi dan beban efek samping yang rendah dari neuromodulasi non-

invasif menjadikannya sebagai pilihan terapi yang praktis, dapat ditoleransi dan

aman untuk pasien dan dokter, tetapi kemanjuran dapat bervariasi di berbagai

perangkat. Diperlukan ketelitian dan konsistensi yang lebih besar di antara studi

neuromodulasi non-invasif untuk meningkatkan kemampuan dokter dalam memilih

opsi yang sesuai untuk pasien mereka. Pengembangan pedoman untuk

mengevaluasi kemanjuran terapi neuromodulasi non-invasif sedang dilakukan.

Studi yang dirancang dengan baik, seperti untuk nVNS yang secara konsisten

mematuhi rekomendasi IHS yang ketat untuk uji farmakologis, dapat membantu

dalam desain uji klinis masa depan sampai pedoman spesifik neuromodulasi

ditetapkan.

KESIMPULAN

Dalam tinjauan sistematis studi perangkat neuromodulasi non-invasif ini

dalam pengobatan akut dan preventif migrain dan sakit kepala cluster, studi nVNS

menunjukkan kepatuhan paling konsisten terhadap rekomendasi IHS. Uji coba di

masa depan harus dirancang dengan cermat untuk memfasilitasi perbandingan antar

perangkat. Pedoman khusus untuk mengevaluasi terapi neuromodulasi non-invasif

untuk pengobatan migrain dan sakit kepala cluster akan segera tersedia, tetapi

kepatuhan terhadap rekomendasi saat ini untuk uji coba farmakologis akan

meminimalkan heterogenitas di antara studi neuromodulasi.

DAFTAR PUSTAKA

1 Martel MO, Finan PH, Dolman AJ, et al. Self-reports of medication side effects and pain-

related activity interference in patients with chronic pain. PAIN 2015;156:1–1100.

2 Schwedt TJ, vargas B. Neurostimulation for treatment of migraine and cluster headache.

Pain Med 2015;16:1827–34.

3 Martelletti P, Jensen RH, Antal A, et al. Neuromodulation of chronic headaches: position

statement from the european headache Federation. J Headache Pain 2013;14.

4 electroCore, inc. gammaCore®-S [Instructions for Use. Basking Ridge, NJ: electroCore,

inc., 2018.

5 Cefaly US inc. Cefaly dual. Available: https://www. cefaly. us/. Updated 2018 [Accessed

16 Nov 2018].

6 eNeura inc. sTMS miniTM [Instructions for Use]. Sunnyvale, CA: eNeura inc., 2018.

7 Hougaard A, Tfelt-Hansen P. Are the current iHS guidelines for migraine drug trials

being followed? J Headache Pain 2010;11:457–68.

8 Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, et al. Preferred reporting items for systematic reviews

and meta-analyses: the PRiSMA statement. BMJ 2009;339:b2535.

9 Clinical trials registration and results information submission. Available: https://www.

federalregister. gov/ documents/ 2016/ 09/ 21/ 2016- 22129/ clinical- trials- registration-

and- results- information- submission [Accessed 15 Aug 2018].

10 Section 801 of the food and drug administration amendments act of 2007. Available:

https://www. gpo. gov/ fdsys/ pkg/ PLAw- 110publ85/ pdf/ PLAw- 110publ85. pdf# page=

82 [Accessed 15 Aug 2018].

15

11 international Committee of Medical Journal editors. Clinical trials. Available: http://

www. icmje. org/ recommendations/ browse/ publishing- and- editorial- issues/ clinical-

trial- registration. html. identifier. [Accessed 15 Aug 2018].

12 Bashir R, Bourgeois FT, Dunn AG. A systematic review of the processes used to link

clinical trial registrations to their published results. Syst Rev 2017;6.

13 Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and

facial pain. Headache classification Committee of the international Headache Society.

Cephalalgia 1988;8(suppl 7):1–96.

14 Headache Classification Subcommittee of the international Headache Society. The

international Classification of Headache Disorders: 2nd edition. Cephalalgia 2004;24 suppl

1:9–160.

15 Headache Classification Committee of the international Headache Society. The

international Classification of Headache Disorders: 3rd edition. Cephalalgia 2018;38:1–

211.

16 Tfelt-Hansen P, Pascual J, Ramadan N, et al. Guidelines for controlled trials of drugs in

migraine: third edition. A guide for investigators. Cephalalgia 2012;32:6–38.

17 Tassorelli C, Diener H-C, Dodick Dw, et al. Guidelines of the international Headache

Society for controlled trials of preventive treatment of chronic migraine in adults.

Cephalalgia 2018;38:815–32.

18 Lipton RB, Micieli G, Russell D, et al. Guidelines for controlled trials of drugs in cluster

headache. Cephalalgia 1995;15:452–62.

19 world Health Organization, 2015. wHO statement on public disclosure of clinical trial

results. Available: http://www. who. int/ ictrp/ results/w HO_ Statement_ results_

reporting_ clinical_ trials. pdf? ua= 1. Updated April 9 [Accessed 16 Aug 2018].

20 ClinicalTrials. gov. A randomized, sham-controlled study of gammaCore® (nvNS) for

prevention of episodic migraine. Available: https:// clinicaltrials. gov/ ct2/ show/

NCT02378844 [Accessed 2 Apr 2018].

21 Tassorelli C, Grazzi L, de Tommaso M, et al. Noninvasive vagus nerve stimulation as

acute therapy for migraine: The randomized PReSTO study. Neurology 2018;91:e364–73.

22 Silberstein SD, Mechtler LL, Kudrow DB, et al. Non-invasive vagus Nerve Stimulation

for the ACute Treatment of Cluster Headache: Findings From the Randomized,

DoubleBlind, Sham-Controlled ACT1 Study. Headache: The Journal of Head and Face

Pain 2016;56:1317–32.

23 Goadsby PJ, de Coo iF, Silver N, et al. Non-invasive vagus nerve stimulation for the

acute treatment of episodic and chronic cluster headache: a randomized, doubleblind,

sham-controlled ACT2 study. Cephalalgia 2018;38:959–69.

24 Gaul C, Diener HC, Silver N, et al. Non-invasive vagus nerve stimulation for prevention

and acute treatment of chronic cluster headache (PRevA): a randomised controlled study.

Cephalalgia 2016;36:534–46.

25 Marin J, Giffin N, Consiglio e, et al. Non-invasive vagus nerve stimulation for

treatment of cluster headache: early UK clinical experience. J Headache Pain 2018;19.

16

26 Chou De, Shnayderman Yugrakh M, winegarner D, et al. Acute migraine therapy with

external trigeminal neurostimulation (ACMe): a randomized controlled trial. Cephalalgia

2018.

27 Schoenen J, vandersmissen B, Jeangette S, et al. Migraine prevention with a

supraorbital transcutaneous stimulator: a randomized controlled trial. Neurology

2013;80:697–704.

28 Lipton RB, Dodick Dw, Silberstein SD, et al. Single-pulse transcranial magnetic

stimulation for acute treatment of migraine with aura: a randomised, double-blind, parallel-

group, sham-controlled trial. Lancet Neurol 2010;9:373–80.

29 Starling AJ, Tepper SJ, Marmura MJ, et al. A multicenter, prospective, single Arm,

open label, observational study of sTMS for migraine prevention (eSPOUSe study).

Cephalalgia 2018;38:1038–48.

30 Leone MA, Brainin M, Boon P, et al. Guidance for the preparation of neurological

management guidelines by eFNS scientific task forces - revised recommendations 2012.

Eur J Neurol 2013;20:410–9.

31 Silberstein SD, Calhoun AH, Lipton RB, et al. Chronic migraine headache prevention

with noninvasive vagus nerve stimulation. Neurology 2016;87:529–38.

32 Gronseth GS, Cox J, Gloss D, et al. Classification of evidence schemes: criteria for

rating theurapeutic studies. in: American academy of neurology clinical practice guideline

process manual. 2017. American Academy of Neurology: Guideline Development,

Dissemination, and implementation Subcommittee, 2017.

33 Diener HC, Goadsby PJ, Ashina M, et al. Non-invasive vagus nerve stimulation (nvNS)

for the preventive treatment of episodic migraine: the multicentre, double-blind,

randomised, sham-controlled premium trial. Paper presented at: Migraine Trust

international Symposium, London, United Kingdom, 2018.

34 Moeller M, Schroeder C, May A. Comparison of active and "sham" non-invasive vagal

nerve stimulation on lacrimation in healthy volunteers. San Francisco, CA: American

Headache Society, 2018.

35 Nord CL, valton v , wood J, et al. Power-up: a reanalysis of ’power failure’ in

neuroscience using mixture modeling. J Neurosci 2017;37:8051–61.

36 Button KS, ioannidis JPA, Mokrysz C, et al. Power failure: why small sample size

undermines the reliability of neuroscience. Nat Rev Neurosci 2013;14:365–76.