OBAT GANGGUAN SARAF DAN OTOTSAKIT KEPALADisusun Oleh:Kelompok 2 - OGSO CAdam Arditya Fajriawan1306377096Ahmad Erik Baskara

1206260326Carissa Ignacia

1306413473Cindy Fidian Indrastia

1306480502Eka Febriani

1306397186Elfira Amalia Deborah1306480130Helmy Mubarak

1306480793Gerardo Laudus

1306411934Hana Permatasari

1306376976Icang Khairani

1306377436

Indah Pratiwi

1306397040Intan Fikri

1306396971

Karla Carolina

1306377575Letare Merry

1306480351

Rezwendy

1306480566

Riza Shabrina

1306377215

Safina Nadiyah M

1306405414

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS INDONESIA

DEPOK

2015

DAFTAR ISI

BAB I PENDAHULUAN ..................................................................................................31.1 Latar Belakang .................................................................................................3BAB II PEMBAHASAN ...................................................................................................42.1 Definisi dan Klasifikasi Sakit Kepala ..............................................................4

2.1.1 Definisi Sakit Kepala ........................................................................4

2.1.2 Klasifikasi Sakit Kepala ....................................................................42.2 Patofisiologi Sakit Kepala ................................................................................152.2.1 Migrain ..............................................................................................152.2.2 Trigeminal Autonomic Cephalalgias .................................................172.2.3 Cluster Headache ...............................................................................182.2.4 SUNCT ..............................................................................................202.3 Terapi Non-Farmakologi dan Golongan Obat Sakit Kepala...............................20

2.3.1 Analgesik ...........................................................................................20

2.3.2 AINS .................................................................................................23

2.3.3 Ergotamin ..........................................................................................26

2.3.4 Triptan ...............................................................................................282.3.5 Opioid ................................................................................................342.3.6 Beta Blocker .......................................................................................382.3.7 Antidepresan ......................................................................................402.3.8 Antikonvulsan ....................................................................................452.3.9 Metisergid ..........................................................................................502.4 Algoritme Terapi Sakit Kepala ........................................................................52BAB III PENUTUP ............................................................................................................553.1 Kesimpulan .......................................................................................................55DAFTAR PUSTAKA .........................................................................................................56BAB I

PENDAHULUAN1.1Latar Belakang

Salah satu penyakit yang sering diabaikan oleh masyarakat atau terkesan diremehkan adalah sakit kepala. Sakit kepala adalah rasa sakit atau tidak nyaman antara orbita dengan kepala yang berasal dari struktur sensitif terhadap rasa sakit. Sakit kepala adalah rasa sakit atau tidak nyaman antara orbita dengan kepala yang berasal dari struktur sensitif terhadap rasa sakit.

Sakit kepala merupakan masalah kesehatan yang paling sering terjadi. Beberapa orang sering mengalami sakit kepala, sedangkan yang lainnya hampir tidak pernah merasakan sakit kepala.Sakit kepala menahun dan sakit kepala kambuhan bisa terasa sangat nyeri dan mengganggu, tetapi jarang mencerminkan keadaan kesehatan yang serius. Suatu perubahan dalam pola atau sumber sakit kepala (misalnya dari jarang menjadi sering, sebelumnya ringan sekarang menjadi berat) bisa merupakan pertanda yang serius dan memerlukan tindakan medis segera.

Salah satu jenis sakit kepala yang juga banyak dikeluhkan adalah sakit kepala sebelah atau migrain. Serangan sakit kepala migrain terasa lebih menyiksa dan terkadang datang tiba-tiba. Penderita migrain akan merasakan nyeri dan berdenyut seperti dipukuli atau ditarik-tarik dan biasanya disertai dengan gangguan saluran cerna seperti mual dan muntah. Penderitanya pun cenderung menjadi lebih sensitif terhadap cahaya, suara dan bau-bauan. Hal itu tentu amat mengganggu dan bisa menghambat segala aktifitas si penderita.

Pemberian obat kepada pasien yang mengalami sakit kepala harus dilakukan secara bertahap dan dengan algoritme terapi yang sesuai. Terapi pengobatan sakit kepala perlu dibedakan berdasarkan jenis dan tingkat keparahan sakit kepala sehingga tidak terjadi kesalahan dalam pemberian obat dan sakit kepala dapat terobati dengan baik.

BAB II

PEMBAHASAN

2.1 DEFINISI SAKIT KEPALA2.1.1 Definisi Sakit KepalaMenurut International Headache Society, sakit kepala adalah rasa sakit yang terletak di bagian atas garis orbitomeatal. Menurut WHO, sakit kepala adalah rasa sakit dan gangguan di kepala yang dikategorikan menjadi sakit kepala primer seperti migrain, tension type headache, dan cluster headache. Menurut Mayo Clinic, sakit kepala dalah rasa sakit di berbagai macam bagian dari kepala, dapat terjadi di satu atau kedua bagian kepala, dapat terisolasi di suatu tempat di kepala, ataupun melintang di kepala.

Pada intinya, sakit kepala adalah Rasa sakit atau ketidaknyamanan pada kepala, kulit kepala, atau leher, baik disebabkan oleh gangguan struktural, infeksi, penyakit lain ataupun penyebab lainnya.2.1.2 Klasifikasi Sakit KepalaBerdasarkan International Classification of Headache III, sakit kepala dibagi kembali menjadi tiga kelompok, antara lain :a. Primary headache (sakit kepala primer)

Sakit kepala primer adalah sakit kepala yang tidak disertai adanya penyebab struktural organik ataupun suatu penyakit yang mendasarinya, beberapa bagian dari sakit kepala golongan ini adalah migrain, tension-type headache, trigeminal autonomic cephalalgia, dan cranial neuropathy.b. Secondary headache (sakit kepala sekunder)

Sakit kepala sekunder adalah sakit kepala yang disebabkan oleh suatu masalah struktural di kepala atau leher atau bisa juga karena didasari oleh suatu penyakit lain. Beberapa di antaranya adalah sakit kepala akibat infeksi, akibat gangguan homeostasis, dan sebagainya.

c. Painful cranial neuropathies dan sakit wajah lain

Sakit kepala jenis ini adalah golongan sakit kepala dan sakit di wajah yang disebabkan oleh peradangan saraf di leher, kepala, atau wajah yang menyebabkan rasa sakit.Sakit Kepala Primer

1. MigrainMigrain merupakan jenis sakit kepala primer yang umum terjadi di masyarakat. Studi epidemiologis telah mendapatkan fakta bahwa migrain memiliki prevalensi yang tinggi dan memberikan dampak personal serta sosial-ekonomi. Dalam Global Burden of Disease Survey 2010, migrain berada diperingk at ketiga sebagai gangguan berprevalensi tinggi dan tujuh besar penyebab disabilitas spesifik di seluruh dunia.Berdasarkan International Classification of Headache III, Migrain dikasifikasikan kembali kedalam beberapa jenis, diantaranya:1.1 Migrain tanpa aura

1.2 Migrain dengan aura

1.2.1 Migrain dengan aura tipikal

1.2.2 Migrain dengan aura brainstem1.2.3 Migrain hemiplegia

1.2.4 Migrain retinal

1.3 Migrain kronis

1.4 Komplikasi migrain

1.4.1 Status migrainosus

1.4.2 Aura persisten tanpa infark

1.4.3 Migrainous infarction

1.4.4 Seizure yang dirangsang migrain auraBerikut merupakan diagnosistik dari beberapa sakit kepala yang tergolong migrain:

a. Migrain tanpa auraA. Setidaknya lima gejala memenuhi kriteria B-DB. Sakit kepala menyerang selama 4-72 jam (tidak diobati atau ketidaksuksesan pengobatan)C. Sakit kepala dengan setidaknya dua dari 4 karakteristik berikut ini:1. Lokasi unilateral2. Kualitas denyutan

3. Rasa sakit dengan intensitas sedang hingga berat4. Keparahan yang timbul akibat aktivitas fisik rutin (contoh: berjalan kaki atau menaiki tangga)D. Selama sakit kepala, setidaknya satu dari gejala berikut terjadi:

1. Nausea dan atau muntah

2. Photophobia dan phonophobiab. Migrain dengan aura

A. Setidaknya 2 gejala memenuhi kriteria B dan C

B. Memenuhi satu atau lebih gejala aura reversibel berikut:

1. Visual2. Sensorik3. Bicara dan atau Bahasa

4. Motorik5. Batang otak6. Retinal

C. Setidaknya memenuhi dua dari empat karakteristik berikut:

1. Setidaknya satu gejala aura muncul selama lebih dari 5 menit, dan dua atau lebih gejala muncul setelahnya.

2. Setiap gejala aura secara individu berlangsung selama 5-60 menit

3. Setidaknya satu gejala aura merupakan unilateral

4. Aura akan diikuti sakit kepala setelah 60 menit.

c. Migrain kronis

A. Sakit kepala lebih dari 15 hari dalam sebulan atau lebih dari 3 bulan dan memenuhi kriteria B dan C

B. Muncl pada pasien yang memenuhi setidaknya 5 kriteria B-D pada Migrain tanpa aura (1.1) dan atau kriteria B dan C pada Migrain dengan aura (1.2)

C. Lebih dari 8 hari dalam sebulan selama lebih dari 3 bulan, memenuhi syarat berikut:

1. Kriteria C dan D pada Migrain tanpa aura

2. Kriteria B dan C pada Migrain dengan aura

3. Diayakini oleh pasien bahwa terjadi migrain pada onset dan membaik dengan pemberian triptan atau turunan ergot.

d. Status migrainosus

A. Sakit kepala menyerang dan memenuhi kriteria B dan C

B. Muncul pada pasien dengan 1.1 Migrain tanpa aura dan atau 1.2 Migrain dengan aura, dan tipikal dari serangan sebelumnya kecuali durasi waktu dan tingkat keparahan.

C. Memenuhi kedua ciri berikut:

1. Tidak berhenti atau hilang selama lebih dari 72 jam

2. Rasa sakit atau gejala terkait menyebabkan tubuh menjadi lemah.

e. Persisten aura tanpa infark

A. Aura memenuhi kriteria B

B. Muncul pada pasien dengan 1.2 migrain dengan aura dan tipikal aura namun 1 atau lebih gejala aura bertahan selama lebih dari 1 minggu

C. Neuroimaging tidak memperlihatkan adanya infark

f. Migrainous infarction

A. Serangan migrain yang memenuhi kriteria B dan C

B. Muncul pada pasien dengan 1.2 Migrain dengan aura dan tipikal serangannya namun gejala aura bertahan selama lebih dari 60 menit

C. Neuroimaging mendemonstrasikan adanya ischaemic infarction pada area yang relevan.

g. Seizure yang dirangsang migraine

A. Seizure memenuhi kriteria diagnostik untuk satu tipe dari serangan epileptik dan kriteria B dibawah ini

B. Muncul pada pasien dengan 1.2 Migrain dengan aura, dan selama, atau 1 jam setelahnya, terjadi serangan migrain dengan aura

2. Trigeminal autonomic cephalgia (TACs)Berdasarkan International Classification of Headache III, TACs dikasifikasikan kembali kedalam beberapa jenis, diantaranya:2.1 Cluster headache

2.1.1 Episodic cluster headache

2.1.2 Chronic cluster headache

2.2 Paroxysmal hemicrania

2.2.1 Episodic paroxysmal hemicrania

2.2.2 Chronic paroxysmal hemicrania

2.3 Short-lasting unilaeral neuralgiform headache attacks

2.3.1 Short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks with conjunctival injection and tearing (SUNCT)

2.3.2 Short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks with cranial autonomic symptoms (SUNA)

2.4 Hemicrania continua

2.5 Probable trigemninal autonomic chepalalgia

2.5.1 Probable cluster headache

2.5.2 Probable proxysmal hemicrania

2.5.3 Probable short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks

2.5.4 Probable hemicrania continua

Berikut merupakan diagnosistik dari beberapa sakit kepala yang tergolong TACs:

a. Cluster headache

A. Setidaknya memenuhi 5 dari kriteria B-DB. Rasa sakit pada bagian unilateral orbital, supraorbital yang parah atau sangat parah, berlangsung selama 15-180 menit (ketika tidak diobati)C. Salah satu atau kedua gejala berikut:1. Setidaknya 1 dari gejala atau tanda, ipsilateral pada sakit kepala:a) Concunctival injection atau lakrimasi

b) Hidung mampat dan atau rhiorrhoeac) Eyelid oedemad) Berkeringat pada bagian dahi dan muka

e) Sensasi berupa rasa sesak pada telinga

f) Miosis dan atau ptosis

2. Rasa gelisah atau agitasi

D. Setidaknya 2 periode cluster berlangsung dari 7 hari hingga 1 tahun (jika tak diobati) dan dipisahkan oleh bebas rasa sakit selama kira-kira 1 bulan.

b. Paroxysmal hemicrania

A. Setidaknya 20 serangan memenuhi kriteria B-E

B. Rasa sakit pada bagian unilateral orbital, supraorbital dan temporal dengan intesitas parah, berlangsung selama 2-30 menit

C. Setidaknya 1 dari tanda atau gejala berikut, ipsilateral pada rasa sakit:

1. Concunctival injection dan atau lakrimasi

2. Hidung mampat dan atau rhiorrhoea

3. Eyelid oedema4. Berkeringat pada bagian dahi dan muka

5. Sensasi berupa rasa sesak pada telinga

6. Miosis dan atau ptosis

D. Serangan memiliki frekuensi diatas 5 kali per hari

E. Serangan dapat dicegah dengan terapi pemberian indomethacin.

c. Short-lasting unilaeral neuralgiform headache attacks

A. Setidaknya 20 serangan memenuhi kriteria B-D

B. Rasa sakit pada bagian unilateral orbital, supraorbital dan temporal dan atau distribusi trigeminal dengan intesitas sedang hingga parah, berlangsung selama 1-600 detik

C. Setidaknya 1 dari tanda atau gejala berikut, ipsilateral pada rasa sakit:

1. Concunctival injection dan atau lakrimasi

2. Hidung mampat dan atau rhiorrhoea

3. Eyelid oedema4. Berkeringat pada bagian dahi dan muka

5. Sensasi berupa rasa sesak pada telinga

6. Miosis dan atau ptosis

D. Serangan memiliki frekuensi setidaknya 1 kali sehari

d. Hemicrania continua

A. Sekit kepala unilateral yang memenuhi kriteria B-DB. Hadir selama lebih dari 3 bulan, dengan eksaserbasi sedang hingga beratC. Memenuhi salah satu atau kedua ciri berikut:1. Setidaknya 1 dari tanda atau gejala berikut, ipsilateral pada rasa sakit:

a) Concunctival injection dan atau lakrimasi

b) Hidung mampat dan atau rhiorrhoea

c) Eyelid oedemad) Berkeringat pada bagian dahi dan muka

e) Sensasi berupa rasa sesak pada telinga

f) Miosis dan atau ptosis

2. Rasa gelisah atau agitasi dan diperparah dengan adanya gerakan

D. Memberikan respon terapi dengan pemberian indomethacin

e. Probable TACs

Sakit kepala yang mungkin termasuk kedalam klasifikasi TACs, namun tidak memiliki kriteria yang cukup untuk masuk kedalam 4 jenis TACs, maupun kriteria jenis sakit kepala yang lain.3. Tension type headacheBerdasarkan International Classification of Headache III, Tension Type Headache dibagi kembali menjadi beberapa klasifikasi, antara lain :3.1 Infrequent episodic tension-type headache

3.1.1 Infrequent episodic tension-type headache dengan pericranial tenderness

3.1.2 Infrequent episodic tension-type headachenot dengan pericranial tenderness

3.2 Frequent episodic tension-type headache

3.2.1 Frequent episodic tension-type dengan pericranial tenderness

3.2.2 Frequent episodic tension-type headache tanpa pericranial tenderness

3.3 Chronic tension-type headache

3.3.1 Chronic tension-type headache dengan pericranial tenderness

3.3.2 Chronic tension-type headache tanpa pericranial tenderness

3.4 Probable tension-type headache

3.4.1 Probable infrequent episodic tension-type headache

3.4.2 Probable frequent episodic tension-type headache

3.4.3 Probable chronic tension-type headache

Tension type headache adalah sakit kepala yang terasa seperti tekanan atau ketegangan di dalam dan disekitar kepala. Nyeri kepala karena tegang yang menimbulkan nyeri akibat kontraksi menetap otot- otot kulit kepala, dahi, dan leher yang disertai dengan vasokonstriksi ekstrakranium. Nyeri ditandai dengan rasa kencang seperti pita di sekitar kepala dan nyeri tekan didaerah oksipitoservikalisTension type headache, atau bisa pula diartikan sakit kepala tipe tegangan, adalah jenis sakit kepala yang sangat umum. Sakit kepala ini memiliki prevalensi pada kalangan masyarakat umum sebesar 30% - 78% pada berbagai studi, dan memiliki dampak yang cukup tinggi pada kehidupan sosio-ekonomik.Sebelumnya, sakit kepala tipe tegangan ini disebut dalam berbagai istilah, antara lain adalah sakit kepala kontraksi otot (muscle contraction headache); sakit kepala tegangan (tension headache); sakit kepala stres (stress headache); esential headache ; ordinary headache; idiopathic headache;dan psychogenic headache.Berikut adalah diagnosistik dari beberapa sakit kepala kelompok tension-type headache :a) Infrequent episodic tension type headacheSakit kepala tipe tegangan jenis ini merupakan sakit kepala episodik yang tidak frekuen, kecenderungan bilateral, menekan dalam intensitas rendah hingga sedang, rasa sakit tidak memburuk karena aktivitas fisik rutin dan tidak berkaitan dengan nausea, namun fotopobia atau fonopobia masih memiliki kemungkinan untuk muncul. Kriteria diagnostik dari sakit kepala ini adalah : Paling tidak terdapat 10 episode serangan dalam 3 bulan (atau >180 hari/tahun) Sakit tidak meningkat karena aktivitas rutin

Frekuensi sakit kepala yang sangat tinggi per harinya

d) Probable chronic tension headacheKriteria diagnostik untuk sakit kepala jenis ini antara lain :

Dijumpai memenuhi kriteria TTH akan tetapi kurang satu kriteria untuk TTH / bercampur dengan salah satu kriteria probable migrane.

Nyeri kepala berlangsung >15 hari/bulan selama > 3 bulan (atau > 180 hari/tahun), nyeri kepala berlangsung selama sekian jam atau terus menerus kontinyu, bilateral, rasa menekan/mengikat,

intensitas mild or moderate, tidak ada severe nausea atau vomiting,

mungkin ada fotopobia/ fonopobia, tidak ada hubungannya dengan penyakit kepala lainnya, paling tidak masa 2 bulan terakhir.

4. Other Primary Headache DisordersSakit kepala yang termasuk ke golongan ini adalah beberapa sakit kepala primer yang secara klinis sangat heterogen. Patogenesis dari sakit kepala jenis ini masih belum dimengerti secara maksimal, dan penanganan terapi untuk penyakit ini didasarkan pada percobaan-percobaan yang tidak terkontrol. Sakit kepala dengan karakteristik yang mirip dengan gangguan ini dapat menjadi gejala dari gangguan lain, seperti sakit kepala sekunder. Serangan dari beberapa sakit kepala golongan ini, contohnya Primary exercise headache, Primary headache associated with sexual activity dan Primary thunder-clap headache, dapat sangat akut, dan terkadang berefek pada pasien yang terkadang dapat dikategorikan masuk ke bagian yang emergensi.Sakit kepala pada golongan ini dapat dikategorikan lagi menjadi 4 kategori ; (1) sakit kepala terasosiasi dengan penggunaan fisik, diantaranta adalah Primary cough headache, Primary exercise headache, Primary headache attributed to sexual activity dan Primaryhunderclap headache; (2) sakit kepala karena rangsangan fisik langsung, diantaranya adalah Cold-stimulus headache dan External-pressure headache; (3) sakit kepala epikranial (nyeri kepala di bagian kulit kepala), antara lain Primary stabbing headache dan Nummular headache (4) sakit kepala primer jenis lain, termasuk hypnic headache dan new daily persistent headacache. 5. Sakit Kepala SekunderSakit kepala sekunder, adalah sakit kepala disebabkan oleh suatu masalah struktural di kepala atau leher atau bisa juga karena didasari oleh suatu penyakit lain.Sakit kepala ini bisa disebabkan oleh:

1. Trauma atau cedera pada kepala dan atau leher

2. Gangguan pembuluh darah kranial

3. Infeksi

4. Gangguan homeostasis

5. Gangguan pada tengkorak, leher, mata, telinga, hidung, sinus, gigi, mulut.

6. Gangguan jiwa

Berdasarkan International Classification of Headache III, Tension Type Headache memiliki beberapa contoh, antara lain :

1. Headache attributed to trauma or injury to the head and/or neck

2. Headache attributed to cranial or cervical vascular disorder

3. Headache attributed to non-vascular intracranial disorder

4. Headache attributed to a substance or its withdrawal

5. Headache attributed to infection

6. Headache attributed to disorder of homoeostasis

7. Headache or facial pain attributed to disorder of cranium, neck, eyes, ears, nose, sinuses, teeth, mouth or other facial or cranial structure

8. Headache attributed to psychiatric disorder

Ketika suatu sakit kepala terjadi untuk pertama kali dan memiliki kaitan dengan gangguan lain yang diketahui menyebabkan sakit kepala, atau sakit kepala tersebut memenui kriteria bahwa disebabkan oleh gangguan atau penyakit lain, maka sakit kepala tersebut dikategorikan sebagai sakit kepala sekunder, yag disebabkan oleh gangguan lain. Pengkategorian ini tetap benar meskipun sakit kepala tersebut memiliki karakteristik sakit kepala primer (migran, tension-type headache, cluster ataupun trigeminal autonomic cephalgias). Ketika sakit kepala primer yang sebelumnya menjadi kronis karena disebabkan oleh gangguan lain, maka kedua diagnosis harus diberikan, begitu pula apabila sakit kepala tersebut menjadi lebih buruk. Dalam artian meningkat dua kali lipat atau meningkat frekuensinya, maka kedua diagnosis harus diberikan.

6. Painful Cranial Neuropathies dan Sakit Wajah LainSakit kepala di mediatori oleh serabut saraf aferen di saraf trigeminal, nervus intermedius, glossopharyngeal nerve dan vagus nerve, dan upper cervical roots via occipital nerves. Rangsangan dari syaraf ini berups tekanan, distorsi, rasa dingin, atau bentuk iritasi yang lain yang akan menyebabkan rasa sakit dan tidak nyaman.Pada intinya, kategori sakit kepala ketiga dari International Classification of Headache ini adalah golongan sakit kepala dan sakit di wajah yang disebabkan oleh peradangan saraf di leher, kepala, atau wajah yang menyebabkan rasa sakit.Beberapa anggota dari golongan painful cranial neuropathies and other facial pains antara lain : Trigeminal neuralgia

Nervus intermedius neuralgia

Occipital neuralgia

Optic neuritis

Headache attributed to ischaemic ocular motor nerve palsy

Tolosa-Hunt syndrome

Paratrigeminal oculosympathetic (Raeders ) syndrome

Recurrent painful ophthalmoplegic neuropathy

Burning mouth syndrome (BMS)2.2 PATOFISIOLOGI SAKIT KEPALA

2.2.1Migrain

Migrain sebagai penyakit

Migrain adalah gangguan otak episodik dengan serangan yang menonaktifkan sakit kepala/ adanya interval bebas gejala(hilang timbul) disertai dengan gejala mual, muntah, dan hipersensitivitas terhadap cahaya, suara, dan bau. Faktor pemicu dari migraine meliputi puasa, alkohol, kontrasepsi oral, menstruasi (faktor hormonal), stress, gangguan tidur, cahaya terang, bau, asap, makanan tertentu seperti coklat, keju tua, aspartame, sitrus, dll. Klinisnya, migrain dibagi menjadi dua subtipe utama yang didasarkan pada tidak adanya (migrain tanpa aura, MO) atau kehadiran (migrain dengan aura, MA) dari aura. Gejala aura biasanya memiliki durasi antara 5 dan 60 menit dan hampir selalu menyertakan gejala visual tetapi juga dapat mencakup gejala sensorik dan afasia.Diagnosis migren dibuat sesuai dengan kriteria International Classification of Headache Disorders (ICHD-II) dari the International Headache Society (IHS). Secara keseluruhan, migrain memiliki prevalensi di seluruh dunia dengan variable sedikit, tapi tidak signifikan, perbedaan menurut ras. Ada puncaknya pada prevalensi migrain yaitu antara usia 20 dan 50 tahun. Wanita terkena tiga kali lebih sering dibandingkan pria. Migrain memiliki efek mendalam pada kesejahteraan dan fungsi umum, tidak hanya selama serangan, tetapi juga dalam hal kinerja kerja, keluarga dan hubungan sosial, dan prestasi sekolah. Beban migrain pada banyak pasien bahkan lebih besar karena mereka juga menderita gangguan komorbid seperti epilepsi, stroke, dan depresi.

Patofisiologi Migrain

Mekanisme neurobiologis yang mendasari migrain telah terurai hanya untuk batas tertentu. Hal ini umumnya diterima bahwa aura migrain disebabkan oleh Cortical Spreading Depression (CSD), gelombang neuronal dan glial depolarisasi yang bergerak perlahan-lahan dari korteks. Meskipun CSD dapat dengan mudah diselidiki pada hewan percobaan, bukti bahwa hal itu terjadi pada manusia masih langka. Menggunakan functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI), Hadjikhani dan rekan mampu mendeteksi kenaikan kenaikan lokl dalam darah-oksigen-tingkat tergantung sinyal (BOLD) yang menyebar melalui korteks visual pasien dengan MA pada tingkat (3,5 mm / min) mirip dengan apa yang dilihat di eksperimen induksi CSD pada hewan. Sakit kepala itu sendiri disebabkan oleh aktivasi dari sistem trigeminovaskular yang terdiri dari neuron innervating pembuluh otak pada sel tubuh yang terletak di ganglion trigeminal. Ganglion mengandung sel bipolar dengan serat perifer membuat koneksi sinaptik terutama pada tengkorak besar memproduksi nyeri dan dura mater dan pusat memproyeksikan serat sinaps pada neuron di batang otak dan tinggi kabel serviks. Persarafan trigeminus terutama adalah pada otak depan tetapi meluas ke posterior daerah arteri basilar rostral.

Migrain adalah Penyakit Genetik

Migrain memiliki komponen genetik yang kuat sebagaimana dibuktikan oleh pengamatan bahwa migrain berjalan dalam keluarga dan bahwa sekitar setengah dari penderita migren memiliki derajat utama yang juga relatif dipengaruhi oleh kondisi yang sama. Selain faktor-faktor penentu genetik, risiko migrain juga dapat berasal dari faktor lingkungan. Hal ini diyakini bahwa interaksi mereka memiliki peran kausal utama. Khususnya, bukti epidemiologi menyarankan dekat interaksi gen pada lingkungan (endogen atau eksogen), di antaranya beberapa predisposisi atau faktor yang hanya beberapa dapat dihindari, seperti jenis kelamin. Dalam kasus menstruasi terkait migrain, hal ini tentunya masuk akal bahwa lingkungan (lingkungan hormonal) mempengaruhi regulasi gen, yang mengarah ke disregulasi dari sistem saraf dan serangan migrain berikutnya. Untuk desain studi genetik, apakah penting MO dan MA harus dilihat sebagai penyakit yang berbeda atau mereka mewakili ekspresi yang berbeda dari penyakit yang sama. Meskipun ada dukungan epidemiologi untuk studi terbaru pertama tampaknya menunjukkan bahwa MO murni untuk MA murni berada di kedua ujung spektrum klinis. Pengamatan klinis mendukung pandangan ini karena kedua subtipe berbagi gejala sakit kepala yang sama dan sering terjadi pada individu. Studi genetik diharapkan untuk menjelaskan perdebatan ini dalam waktu dekat dengan menunjukkan jika gen kerentanan migrain dibagi oleh kedua jenis migrain. 2.2.2Trigeminal Autonomic Cephalalgias (TACs)Menurut The International Classification of Headache Disorders edisi IIIb (ICHD-IIIb), TACs dibagi menjadi cluster headache (CH), paroxysmal hemicrania (PH), short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks, dan hemicrania continua. Masing-masing klasifikasi TACs dibedakan dengan karakteristik pola serangan dan respon terhadap medikasi yang dapat dilihat pada table di bawah ini. Patofisiologi TACs dikenali dengan tiga aspek klinik: distribusi nyeri trigeminal unilateral; gejala terkait lateralisasi, termasuk aspek otonom kranial; dan pola serangan yang terjadi secara episodik (Ashina & Geppetti, 2015).

Beberapa faktor telah diketahui berperan dalam patofisiologi TACs. Terdapat aktivasi substansi grisea yang terdapat di hipotalamus bagian posterior pada cluster headache (CH), paroxysmal hemicrania (PH), short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks, dan hemicrania continua (Ashina & Geppetti, 2015). Selain itu, reflex trigeminofasial diduga berperan dalam patofisiologi CH dan PH (Leone et al, 2007). Selama serangan CH dan PH, level calcitonin gene-related peptide (CGRP) meningkat pada vena jugular di bagian nyeri yang mengindikasikan aktifnya serat trigeminal. Vasoactive intestinal polypeptide (VIP) juga meningkat pada bagian yang sama. VIP dilepaskan oleh bagian terminal parasimpatis dari saraf kranial VII yang juga mengindikasikan aktifnya serat trigeminal. Aktivasi parasimpatis menjelaskan keberadaan manifestasi otonomik oculo-nasal ipsilateral yang mengiringi nyeri.

a. Cluster headacheb. Paroxysmal hemicraniaParoxysmal hemicrania memiliki tingkat keparahan paroxysmal, lokasi nyeri, dan gejala otonomik yang mirip seperti di cluster headache. Perbedaan utama PH dengan CH adalah durasi serangan yang lebih singkat serta frekuensi yang lebih tinggi (lebih dari 5 serangan dalam 1 hari). Dari segi pengobatan, PH sangat responsif terhadap indometasin (Leone et al, 2007).

c. Short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks with conjunctival injection and tearing (SUNCT)2.2.3Cluster HeadacheCluster headache adalah nyeri kepala Trigeminal autonomic cephalgia yang paling umum diderita oleh pria berumur antara 20 hingga 50 tahun. Keluhan nyeri kepala dari cluster headache digambarkan sebagai nyeri kepala yang tajam, dengan sensasi seperti ditusuk terbatas pada sekitar mata dan sisi wajah (Dipiro, 1154). Biasanya Disertai wajah kemerahan sebelah sisi, lakrimasi, miosis, kelopak mata menutup (ptosis), dan hidung tersumbat. Gambaran ini berbeda dengan nyeri kepala migren. Nyeri ini biasanya mencapai puncak 10-15 menit, namun akan terus dirasakan penderita hingga kurang lebih 1-4 jam kemudian. Selama mengalami nyeri kepala, penderita akan kesulitan untuk beristirahat dan menunjukkan sikap gelisah yang amat jelas. Setelah serangan, penderita akan merasa sangat kelelahan.

Cluster Headache dikelompokan kedalam Trigeminal Autonom Cephalgia (TAC), hal ini disebabkan karena cluster headache merupakan bentuk nyeri kepala terbanyak kedua yang sering dihadapi oleh spesialis saraf atau neurologis. Cluster headache terdiri dari dua jenis yaitu:

a. Cluster headache episodik, yang terdapat fase bebas serangan satu bulan atau lebih tanpa pengobatan. Cluster episodik lebih sering terjadi, sekitar 80% dari penderita cluster. Periode berlangsung selama 4 sampai 8 minggu diikuti oleh interval bebas-nyeri selama 1 tahun.b. Cluster headache kronis, yang tidak terdapat fase penyembuhan (20% dari semua pasien cluster headache). Berlangsung selama lebih dari 1 tahun tanpa remisi atau dengan remisi 14 hari. Kemungkinan terjadi peningkatan frekuensi serangan dan resistensi terhadap pengobatan.

Sindrom ini berbeda dengan migren, walaupun sama-sama ditandai dengan nyeri kepala unilateral, dan dapat terjadi bersamaan dengan migren. Mekanisme histaminergik dan humoral diperkirakan mendasari gejala otonom yang terjadi bersamaan dengan nyeri kepala ini. Cluster headache sering didapatkan pada dewasa muda, terutama laki-laki, dengan rasio jenis kelamin laki-laki dan wanita 5:1. Nyeri dirasakan hilang timbul di daerah orbita dan wajah yang terjadi beberapa kali sehari selama beberapa minggu, yang dipisahkan oleh interval bebas serangan. Pola ini berlangsung selama berhari-hari, berminggu-minggu bahkan bulanan, kemudian bebas serangan selama beberapa minggu, bulan bahkan tahunan, sehingga dinamakan cluster headache (cluster: berkelompok).

Ciri ciri dari sakit kepala ini:

Memiliki onset yang sangat cepat (15 menit) dan dapat bertahan hingga 3 jam

Terutama terjadi di malam hari

Dapat timbul 1 sampai 8 kali per hari, biasanya timbul pada waktu yang sama

Pola ini berlangsung selama berhari-hari, berminggu-minggu bahkan bulanan.

Sangat jarang terjadi dibandingkan Migrain dan Tension, insidensi 2,4 gr/hari

2.5. Kontra indikasi

Pasien dengna tukak lambung aktif; serta memiliki riwayat hipersensitivitas AINS.

2.6. Interaksi obat

Analgesik lainnya, dapat meningkatkan efek samping Glikosida jantung, menyebabkan kambuhnya gagal jantung Relaksan otot,menurunkan ekskresi baklofen2.7. Efek samping

Menurunkan sekresi mukus, mengantuk, kram otot.

2.3.3ErgotaminGolongan obat

Ergotamin

Ergot dan Alkaloid Ergot

Mekanisme kerja/Farmakodinamik

Ergotamine menyebabkan efek vasokonstriktor dan agonis parsial atau antagonis pada adrenergik pada reseptor serotonin . Hal ini menyebabkan penyempitan pembuluh darah perifer dan kranial dan memiliki efek oxytocic kuat pada rahim . Hal ini juga mengurangi hyperperfusion di wilayah arteri basilar .

Farmakokinetik

Penyerapan : diserap buruk dari saluran pencernaan ( mulut , sublingual ) , penurunan lebih lanjut dengan stasis lambung .

Distribusi : Memasuki ASI .

Metabolisme : metabolisme lini pertama di hati

Ekskresi : Via empedu ( sebagai metabolit ) , melalui urin ( 4 % ) ; eliminasi T1 / 2 ( biphasic ) : 2 jam ( tahap awal ) , 21 jam ( fase terminal ) .

Mencapai konsentrasi plasma puncak dalam waktu 60 90 menit

Indikasi

Merupakan terapi yang digunakan untuk menghilangkan sakit kepala seperti : migren atau yang disebut sebagai histaminic cephalalgiaDosis

Tersedia dalam sediaan sublingual tablet, nassal spray dan injeksi (dihydroergotamine mesylate)Dosis yang disarankan : 1 tablet (2 mg) tablet sublingual. Dapat menambahkan lagi dosis sebanyak 2 mg apabila dibutuhkan. Tidak boleh melebihi 3 tablet (6 mg) dalam waktu 24 jam dan tidak boleh melebihi 5 tablet (10 mg) dalam seminggu.

Injeksi dihydroergotamine mesylate dapat diberikan secara intravena, subkutan, ataupun intramuskular. Dosis yang disarankan adalah 1 mg. Dapat diulang 1 jam setelah apabila dibutuhkan hingga dosis total 2 mg (intravena) atau 3 mg (secara subkutan atau intramuskular) dalam jangka waktu 24 jam atau 6 mg dalam seminggu.

Spray nasal dihydroergotamine mesylate digunakan dengan dosis 0.5 mg (1 spray) di setiap lubang hidung. Dapat diulangi hingga total dosis 2 mg (4 tetes)

Efek Samping

Nausea dan muntah, lemah otot, mati rasa pada jari tangan dan kaki, nyeri pada dada, takikardi atau bradikardi. Pada pasien hipersensitif dapat mengalami edema dan gatal.

Kontraindikasi

Nausea dan muntah

Ergotamine tartrate tidak boleh digunakan apabila pasien memiliki penyakit arterial koroner, penyakit perifer, hipertensi, gangguan ginjal dan hati, kondisi infeksi, dan malnutrisi

Ergotamine dapat menyebabkan keguguran dan reaksi hipersensitifitas.

Tidak boleh di konsumsi dalam jangka waktu 24 jam apabila sedang mengkonsumsi triptan. Dan tidak boleh dikonsumsi dengan obat lain yang menyebabkan vasokonstriksi.

Interaksi Obat

Terdapat 88 obat yang memiliki interaksi obat yang berbahaya (amoxicillin / clarithromycin / lansoprazole)

Terdapat 424 obat yang memiliki interaksi obat yang sedang (Amidal (guaifenesin / phenylephrine)) Terdapat 1 obat yang memiliki interaksi obat yang ringan (Altabax (retapamulin topical))2.3.4Triptan

Triptan/ Serotonin Receptor Agonists

a. Triptan

Triptan adalah derivate indol dengan substituent pada posisi 3 dan 5. Triptan merupakan senyawa yang lebih selektif daripada alkaloid ergot dalam hal berinteraksi kuat dengan reseptor 5-HT1B dan 5-HT1D serta memiliki afinitas yang lebih rendah atau bahkan tidak memiliki afinitas sama sekali terhadap subreseptor lainnya.

Gambar 1. Struktur triptan

Sumber : Goodman & Gilman. (2008). Manual of Pharmacology and Therapeutics. USA: The McGraw-Hill. Triptan merupakan pengobatan untuk lini pertama bagi pasien yang menderita migraine yang cukup parah sebagai terapi pengobatan spesifik ketika obat sebelumnya tidak manjur. Generasi pertama dari triptan yaitu sumatriptan, dan generasi kedua zolmitriptan, naratriptan, rizatriptan, almotriptan, frovatriptan, dan eletriptan yang merupakan termasuk dalam agonis selektif-reseptor 5-HT1B dan 5-HT1D.

Gambar 2. Algoritme terapi untuk migraine sakit kepala

Sumber Dipiro, Joseph T. dkk. (2009). Pharmacotherapy Handbook. ed. 7. USA: The McGraw-Hill.b. Reseptor triptan

5-Hydroxytryptamine (5-HT, serotonin) adalah regulator otot halus di system kardiovaskular dan saluran pencernaan serta peningkat dari agregasi platelet dan neurotransmitter dalam system saraf pusat (central nervous system /CNS). Empat kelompok reseptor 5-HT memiliki fungsi tertentu. Reseptor 5-HT1D berfungsi sebagai autoreseptor pada terminal akson. Badan sel utama neuron 5-HT terletak pada nuclei raphes pada batang otak.

Gambar 3. Obat seretonergik : Primary actions and clinical uses Sumber : Goodman & Gilman. (2008). Manual of Pharmacology and Therapeutics. USA: The McGraw-Hill.

c. Mekanisme kerja Triptan

Terdapat dua hipotesis yang digunakan untuk menjelaskan efikasi agonis reseptor 5-HT1B/1D pada migraine. Berdasarkan patofisiologis migraine belum diketahui terdapat kejadian-kejadian yang menyebabkan dilatasi abnormal anastomosa arteriovena carotid di kepala, yang mengalihkan darah dari jaringan kapiler sehingga menyebabkan iskemia serebral dan hipoksia.

Hipotesa pertama : belum diketahui dengan pasti peristiwa yang menyebabkan abnormal dilatasi pada anastomosa arteriovena karatoid. Dilaporkan sebanyak 80% aliran darah karatoid dibelokkan melalui anastomosis, yang mengalirkan darah dari jaringan kapiler hingga menyebabkan iskemik serebral. Triptan senyawa antimigran yang efektif mampu menutup shunt dan mengalirkan darah ke otak. Sumatriptan dapat menyebabkan kontriksi pembuluh darah intracranial termasuk anastomosa arteriovena dan memperbaiki aliran darah ke otak. Sumatripan ( generasi pertama triptan) memiliki kapsitas dalam menghasilkan efek vascular dengan spesifitas farmakologis yang mirip dengan efek senyawa ini pada subtype reseptor 5-HT1B dan 5-HT1D.

Hipotesis lainnya yang berkaitan pengamatan adalah reeseptor 5-HT1B dan 5-HT1D berperan sebagai autoreseptor prasinaps, yang memodulasi pelepasan neurotransmitter dari terminal neuron. Agonis 5-HT1 memblok pelepasan neuropeptida proinflamantori pada tingkat ujung saraf diruang perivaskuler. Sumatriptan dapat memblok peningkatan ekstravasasi plasma neurologenik di dura meter yang mengikuti depolarisasi akson perivaskuler setelah dengan injeksi kapsaisin atau stimulasi listrik unilateral pada saraf trigeminal. Kemampuan agonis kuat reseptor 5-HT1 dalam menghambat pelepasan neurotransmitter endogen pada ruang perivaskular ternyata efektif untuk pengobatan akut migraine (goodman).

Sumber : Goodman & Gilman. (2008). Manual of Pharmacology and Therapeutics. USA: The McGraw-Hill.Menurut sumber lain, terdapat tiga tahapan aksi untuk meringkan sakit kepala yaitu

1) Vasokontriksi pembuluh darah intrakranial (5-HT1B vaskular)

2) Inhibisi saraf perifer (5-HT1D )

3) Penghambatan transmisi melalui saraf orde kedua pada komolek trigeminoservikal (5-HT1D )

Gambar 5. Tiga aksi kerja Triptan

Sumber : Dipiro, Joseph T. dkk. (2009). Pharmacotherapy Handbook. ed. 7. USA: The McGraw-Hill.d. Farmakokinetik

Gambar 6. Karakteristik farmakokinetik dari triptan

Sumber : Dipiro, Joseph T. dkk. (2009). Pharmacotherapy Handbook. ed. 7. USA: The McGraw-Hill.

Sumber : Goodman & Gilman. (2008). Manual of Pharmacology and Therapeutics. USA: The McGraw-Hill.

Bentuk sediaan triptan oral merupakan paling nyaman digunakan namun tidak praktis digunakan untuk pasien migraine yang disertai mual dan muntah.

Generasi pertama yaitu sumatripan dapat digunakan melalui oral, subkutan, dan intranasal. Penggunaan secara subkutan lebih efektif dengan waktu onset sekitar 10 menit dibandingkan dengan cara oral sekitar 60 menit.

Generasi kedua ( selain sumatriptan ) menghadirkan porfil farmakokinetik dan farmakodinamik yang lebih bagus daripada oral sumatriptan. Sekitar 34-36 jenis, memiliki bioavailibilitas oral yang tinggi dan longer half-lives dibandingkan oral sumatriptan. Sehingga dapat meningkatkan kesembuhan dan mengurangi sakit kepala.

e. Indikasi

Triptopan efektif untuk migraine akut (dengaan atau tanpa aura) tetapi tidak dimaksudkan untuk digunakan dalam profilaksis migraine. Triptan tidak digunakan sebagai terapi pencegahan dari migraine. f. Dosis

g. Efek samping

Pusing Flushing Lemah Mengantuk Kelelahan Mual dan muntah (dapat terjadi) Gangguan sensorik Parasthesias (kesemutan) Aritmia jantung Gangguan visual Penggunaan secara injeksi subkutan akan menimbulkan rasa terbakar dibagian tempat penyumtikkan. Efek samping dari penggunaan semprot hidung sumatriptan yaitu berupa rasa pahit. Triptanmengakibatkan vasospasme arteri koroner, iskemik miokardial singkat, aritmia ventricular, dan imfark miokardial. h. Kontra indikasi

Tidak boleh digunakan oleh pasien yang mempunyai riwayat penyakit kardiovaskular yang signifikan, karena dapat menyebabkan peningkatan tekanan darah secara tiba-tiba

Pasien dengan penyakit hipertensi yang tidak terkontrol

Naratriptan kontra indiaksi untuk pasien yang gagal ginjal / penyakit hati yang parah.

Rizatriptan digunakan secara hati-hati untuk pasien penderita penyakit hati parah atau ginjal, namun tidak menjadikan hal ini sebagai kontra indikasi pada pasien tersebut.

Sumatriptan,rizatriptan, dan zolmitriptan kontra indikasi bagi pasien yang konsumsi inhibitor MAO

Bagi wanita hamil, sumatriptan dapat menembus plasenta bayi walaupun sedikit.

i. Interaksi obat

Sumatriptan + ergotamin/methysergid ( vasospasmeSumatriptan/rizatriptan tidak boleh digunakan dengan MAOI, MAOI dapat memetabolisme sumatriptan/rizatriptan 2.3.5Opioid

A. Opioid

Opioid merupakan produk alami turunan dari poppy (papaver). Opiat merupakan obat turunan opioid. Opiat bekerja dengan mengikatreseptor opioid yang ditemukan terutama di sistem saraf pusat dan saluran pencernaan. Obat ini hanya boleh diberikan kepada pasien yang jarang mengalami sakit kepala sedang- berat dan merupakan pertolongan darurat untuk pasien yang gagal merespon obat konvensional (DiPiro, 2008).

B. Reseptor Opioid

Terdapat tiga tipe reseptor opioid klasik, yaitu Reseptor (Mu), Reseptor (delta), dan reseptor (kappa) yang masing masing memiliki karakteristik tersendiri (Katzung, 2012). Reseptor memiliki efek analgesik, depresan pernafasan, sedasi, dan memodulasi hormon dan neurotransmitter. Reseptor juga memiliki efek analgesik dan memodulasi hormon dan neurotransmitter. Sedangkan reseptor memiliki efek analgesik, miosis, dan sedatif.C. Mekanisme kerja

Secara klinis, sebagian besar opiod yang digunakan relative selektif dengan reseptor .

Opiod bekerja dengan menutup kanal ion Ca2+ pada saraf prasinaps sehingga menghambat kalsium ke dalam sel sehingga mengurangi dan menghambat pelepasan neurotransmitter (glutamat), asetilkolin, serotonin, dan substansi P yang menyebabkan transmisi rangsang nyeri menjadi terhambat

Opioid juga mendorong hiperpolarisasi sehingga neuron postsinaps dengan cara membuka kanal K+.

Berikut adalah gambar mekanisme kerja opioid:

D. Indikasi

Obat opioid terbagi mejadi agonis opoid dan agonis parsial opoid. Agonis opioid diindikasikan untuk pasien dengan nyeri parah, edema paru, dan sebagai tambahan dalam anastesi. Contoh obat yang termasuk dalam agonis opioid adalah morfin, metadon, meperidin, dan hydromorfon. Sedangkan agonis parsial opioid diindikasikan untuk pasien dengan nyeri ringan sedang. Contoh obatnya adalah kodein, hidrokodon

E. Kontraindikasi

Pasien dengan cedera kepala

Retensi karbondioksida yang disebabkan oleh depresi pernafasan menyebabkan vasodilatasi serebral. Pada pasien dengan peningkatan tekanan intrakanial dapat menyebabkan perubahan letal pada fungsi otak.

Ibu hamil

Penggunaan opioid pada ibu hamil akan berpengaruh pada janin.

Pasien dengan gangguan fungsi paru

Pada pasien dengan penyakit pernafasan, sifat depresan dari opioid dapat menyebabkan kegagalan pernafasan akut.

Pasien dengan gangguan fungsi ginjal dan hati

Penggunaan opioid pada pasien dengan gangguan hati dan ginjal dapat menyebabkan penumpukan metabolit aktif glukoronat karena metabolism opioid terutama terjadi di hati.

Pasien dengan penyakit endokrin

Pada pasien dengan insuffisiensi adrenal (penyakit Addison) dan hipertiroid, mungkin terjadi tanggapan yang berlebihan pada opioid.

F. Efek Samping

Penggunaan opioid dapat menimbulkan efek samping sebagai berikut:

Gelisah, Hiperaktif

Depresi Pernafasan

Mual dan Muntah

Peningkatan tekanan intrakranial

Hipotensi

Konstipasi

Retensi Urin

G. Interaksi Obat

Berikut merupakan table dari interaksi obat yang mungkin terjadi pada penggunaan opiod. (Katzung, 2012)

Sedatif hipnotik: Peningkatan depresi sistem saraf pusat, depresi terutama pernapasan.

Penenang antipsikotik: Peningkatan sedasi. Efek variabel pada depresi pernapasan. Aksentuasi efek kardiovaskular (tindakan antimuskarinik dan -blocking).

Inhibitor monoamine oxidase: Kontraindikasi relatif terhadap semua analgesik opioid karena tingginya insiden koma hyperpyrexic; hipertensi juga telah dilaporkan.

H. Farmakokinetika

(Katzung, 2012)

I. Contoh Obat dan Dosis

Meperidin

Dosis: Oral: 50-100 mg setiap 4 jam jika perlu ;

IV,IM, Subkutan: 25-100 mg setiap 4 jam jika perlu

Oksikodon

Dosis: Oral: Immediate Release: 5-15 mg setiap 4-6 jam

Controlled Release: 10 mg setiap 12 jam

2.3.6Beta Adrenergic Antagonist (-Blockers)A. Beta adrenergik antagonis (-blocker)

Merupakan kelas obat yang mempunyai efek terapi utama antagonis reseptor berada di sistem kardiovaskular, (Goodman, L., Gilman, A., Brunton, L., Lazo, J., & Parker, K. 2006). seperti penyakit jantung, termasuk tekanan darah tinggi, insufisiensi aliran darah ke otot jantung (angina pectoris), detak jantung tidak teratur (aritmia), penebalan otot jantung (hypertrophic cardiomyopathy), dan penurunan kemampuan jantung untuk berdetak secara normal (gagal jantung). beta-blocker juga dapat digunakan untuk glaucoma dan pencegahan migrain. (Frishman, W. 2003)B. Mekanisme aksi profilaksis migrain

Belum ada mekanisme kerja secara pasti terhadap kerja beta blocker terhadap pencegahan migraine,namun terdapat beberapa kemungkinan dari cara kerjanya yaitu:

Menghambat pelepasan norepinefrin melalui mediasi -1 agonis aksi, sehingga mengurangi hiperaktivitas katekolaminergik pusat.

Merupakan Antagonis 5-HT1A dan 5-HT2B receptors, mengurangi rangsangan saraf.

Memiliki sifat stabilisasi membran (Ramadan, N. 2004). Menghalangi reseptor beta adrenergik menghasilkan penghambatan dilatasi arteri.

Menghalangi trombosit untuk melekat bersama-sama dan dengan demikian mengurangi penyebab pembuluh darah mengerut dan melebar. (Nbneuro.com,. 2015).C. Obat beta-blocker

Terdapat beberapa obat beta bloker yang mana yang telah disetujui FDA yaitu Propranolol (Inderal dan Inderal LA) dan Timolol (Blocadren). Selain itu, juga terdapat obat lainnya yang biasanya digunakan walaupun tidak disetujui FDA, yaitu Atenolol (Tenormin), Metoprolol (Lopressor) dan Nadalol (Corgard). (Nbneuro.com,. 2015).Contoh Sediaan Obat:Dosis: 80 mg / hari PO dibagi 6-8 jam awalnya; dapat ditingkatkan dengan 20-40 mg / hari setiap 3-4 minggu; tidak melebihi 160-240 mg / hari dibagi 6-8 jam Inderal LA: 80 mg / hari PO; pemeliharaan: 160-240 mg / hari (Reference.medscape.com,. 2015).Indikasi :Hipertensi, Feokromositoma, Angina, Aritmia, Kardiomiopati obstruktif hipertrofik,, Takikardi ansietas, Tirotoksikosis, Profilaksis setelah infark miokard, Tremor esensial.dan Profilaksis migrain Farmakokinetika :

Absorbsi

Propranolol sangat lipofilik dan hampir sepenuhnya diserap setelah pemberian oral dalam saluran pencernaan. (Goodman, L., Gilman, A., Brunton, L., Lazo, J., & Parker, K. 2006). Distribusi

Sekitar 90% dari yang beredar terikat pada protein plasma. Volume yang terdistribusi 4 liter / kg.

Metabolisme

Metabolit mayor berupa propranolol glucuronide, naphthyloxylactic acid, glucuronic acid and sulfate conjugates of 4-hydroxy propranolol (Drugs.com, 2015) Ekskresi

Secara ekstensif dimetabolisme dengan sebagian besar metabolit muncul dalam urin. (Drugbank.ca,. 2015).Efek Samping:Mengantuk, Kelelahan, Gangguan pola tidur, Mimpi buruk, , Gangguan ingatan, Depresi, Intoleransi saluran cerna,, Disfungsi seksual, , Bradikardi dan Hipotensi. (DiPiro, J. T. 2009)

Kontraindikasi:

Dalam pemberian obat ini sebaiknya tidak digunakan pada penderita Gagal jantung, Penyakit pembuluh darah perifer, Gangguan konduksi atrioventrikular, Asma, Depresi dan Diabetes. (DiPiro, J. T. 2009)

Interaksi obat:

Beberapa interaksi obat propranolol, yaitu:

Calcium channel blockers and digoxin (Lanoxin) dapat menurunkan tekanan darah sampai tahap berbahaya menjadi hipotensi.

Propranolol mengurangi metabolisme thioridazine (Mellaril), meningkatkan konsentrasi thioridazine in tubuh dan berpotensi menyebabkan detak jantung abnormal. (Omudhome Ogbru, P. 2015) Antagonis histamin, cimetidine (Tagamet), telah terbukti meningkatkan efek beta blocker dengan menghambat kerusakan dalam hati. Dosis beta blocker harus dikurangi (Nbneuro.com,. 2015).2.3.7Antidepresan

Antidepresan adalah obat yang digunakan untuk mengobati depresi. Kaitan antara antidepresan dengan pengobatan migrain adalah sebagai terapi pencegahan/profilaksis migrain dan tension type headache, karena depresi merupakan salah satu pemicu terjadinya penyakit tersebut.

Dalam buku Rang and Dales Pharmacology, antidepresan sendiri dibagi menjadi 3 golongan berdasarkan mekanisme kerjanya yaitu:

monoamine uptake inhibitors (tricyclic antidepressants/TCAs, selective serotonin reuptake inhibitors/SSRIs dan lain-lain), monoamine oxidase (MAO) inhibitors, senyawa lain ('atypical') antidepresan, umumnya non-selective receptor antagonists (missal: trazodon dan mirtazapin). Biasanya TCA dapat ditoleransi pada profilaksis migren dengan dosis rendah, tetapi efek antikolinergik menyebabkan penggunaannya menjadi terbatas, terutama pada pasien dengan benign prostat hyperplasia (pembesaran prostat jinak) atau glaukoma. Golongan SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors) kurang efektif dibandingkan dengan golongan TCA untuk profilaksis migren sehingga tidak boleh dijadikan terapi pilihan pertama atau kedua. Namun, SSRI dapat bermanfaat jika depresi merupakan pemicu sakit kepala.Efek TCAs menguntungkan bagi terapi profilaksis migren, karena tidak terkait dengan efektifitas antidepresan dan mungkin berkaitan dengan downregulation pada 5-HT2 sentral dan reseptor adenergik.

Gambar 1. Struktur antidepresan trisiklik (TCAs)

Sumber: Basic of Pharmacology

a. Mekanisme Kerja Antidepresan Trisiklik (TCAs)

Antidepresan generasi pertama ini bekerja dengan menghambat ambilan kembali (reuptake) neurotransmitter di otak (Lihat Gambar 2). TCAs meningkatkan jumlah norepinefrin, serotonin, atau keduanya di sistem saraf pusat dengan mencegah ambilan kembali/reuptake norepinefrin dan serotonin ke dalam penyimpanan granul-granul di saraf saraf presinaps. Akibat dari pencegahan/blok reuptake adalah setelah neurotransmitter bekerja, beberapa kebetulan terjadi, di antaranya adalah masuknya kembali/reentering neuron dari pertama kali keluar (atau reuptake) sangat cepat. Pencegahan reuptake menyebabkan meningkatnya jumlah neurotransmitter di sinaps, sehingga mencegah/mengurangi depresi. TCAs juga memblok reseptor asetilkolin dan histamin.

Gambar 2. Mekanisme kerja obat antidepresan golongan trisiklik

b. Farmakokinetika

Absorpsi

Semua TCAs merupakan senyawa yang aktif secara farmakologi dan beberapa metabolitnya pun juga aktif. TCAs dan metabolitnya diabsorpsi secara sempurna saat dikonsumsi secara oral dan melewati metabolisme lintas pertama (first pass metabolism).

Distribusi, metabolisme, dan ekskresi

Obat TCAs sangat lipofil sehingga kelarutan dalam lemak sangat tinggi, oleh karenanya benar-benar terdistribusi secara luas ke seluruh tubuh, namun diekskresi secara lambat (slow excretion), dan memiliki long half lives (waktu paruh yang panjang).Dengan melalui first pass metabolism, obat TCAs melewati saluran GIT ke hati/liver,dimana TCAs sebagian dimetabolisme sebelum masuk ke sirkulasi.TCAs dimetabolisme secara ekstensif di hati dan kemudian diekskresi dalam bentuk senyawa inaktif (hanya sedikit bentuk obat aktif yang diekskresi) dalam urin.

c. Indikasi

TCAs digunakan untuk mengobati episode depresi. TCAs secara spesial efektif dalam mengobati depresi onset yang tersembunyi diikuti dengan berkurangnya berat badan, anoreksia, atau insomnia. Obat TCAs menghasilkan respon pada tanda-tanda fisik dan gejala depresi setelah 1 sampai 2 minggu terapi; gejala psikologi setelah 2 - 4 minggu. TCAs kurang efektif pada pasien hipokondriasis,atypical depression, atau depresi dengan delusi.

TCAs juga digunakan untuk pencegahan/profilaksis migrain, mengobati fobia (panic disorder dengan agoraphobia), urinary incontinence, attention deficit disorder, obsessive-compulsive disorder, nyeri neuropatik (nyeri kronik yang terjadi pada saraf perifer), infeksi herpes zoster, traumatic nerve injuries, dan beberapa tipe kanker atau pengobatan kanker), diabetic neuropathy, and enuresis.d. Kontraindikasi :

Penggunan TCAs memiliki kontra indikasi pada pasien infark miokardial, aritmia, penyakit hati berat.

Peringatan Khusus : penyakit jantung (aritmia), epilepsi, hamil, menyusui, lanjut usia, gangguan fisiologi hati, penyakit tiroid.

e. Efek Samping

Efek samping TCAs meliputi:

sedasi, hipotensi ortostatik,

jaundice, ruam-ruam, reaksi fotosensitivitas, tremor, penurunan hasrat seksual, menghambat ejakulasi,

transient eosinophilia, mengurangi jumlah sel darah putih, manic episodes (pada pasien dengan atau tanpa bipolar disorder) eksaserbasi gejala psikotik pada beberapa pasien tak terduga.Terapi TCAs juga dapat menyebabkan:

granulositopenia, palpitasi, terlambatnya konduksi, detak jantung cepat,

kognitif terhambat, reaksi kardiovaskular yang merugikan (pada pasien lansia).

f. Interaksi Obat

TCAs berinteraksi dengan beberapa obat di antaranya:

TCAs meningkatkan efek katekolamin dari amfetamin dansimpatomimetik, sehingga memicu hipertensi.

Barbiturat meningkatkan metabolisme TCAs dan mengurangijumlah darah. Cimetidine menghalangi metabolisme TCAs di hati, sehingga meningkatkan toksisitas.

Penggunaan TCAs dengan MAOIs secara bersamaan menyebabkan peningkatan temperatur tubuh , eksitasi, dan seizures. TCAs meningkatkan efek antikolinergik, seperti mulut kering, retensi urin dan konstipasi, hal ini terjadi ketika obat antikolinergik dikonsumsi bersamaan dengan obat TCAs. TCAs mengurangi efek antihipertensi dari clonidine danguanetidin.

Alkohol : meingkatkan efek sedatif

g. Sediaan

Amitriptilin:

Tablet 10 dan 25 mg,

Larutan intramuskular 100mg/10ml. Dosis permulaan 75mg sehari. Dosis di tingkatkan sampai timbul efek terapeutik (150mg-300mg).2.3.8AntikonvulsanSejumlah agen farmakologis yang digunakan untuk mengontrol rangsangan seluler berlebihan yang mengarah ke kejang atau aritmia jantung juga dapat digunakan untuk mengelola gejala dari beberapa kondisi nyeri kronis. Untuk mendapatkan obat yang dapat menghasilkan analgesia, sejumlah agen ini telah diuji atas dasar kemampuan mereka untuk mengurangi rangsangan saraf. Diantaranya antikonvulsan gabapentin, lamotrigin dan carbamazepine serta asam valproate.

Gabapentin baru-baru ini menjadi banyak digunakan untuk pengelolaan nyeri kronis. Ini pada awalnya dikembangkan sebagai analog struktural GABA. Gabapentin dapat mengikat subunit 2 tegangan tergantung saluran kalsium, tetapi masih harus ditentukan apakah ini adalah situs yang bertanggung jawab untuk efek gabapentin pada aktivitas neuronal dan nyeri pada pasien. uji klinis acak pada penderita diabetes neuropati dan neuralgia trigeminal menunjukkan bahwa gabapentin lebih unggul dengan plasebo dalam mengurangi subyektif melaporkan nyeri. gabapentin dikaitkan dengan beberapa efek samping, terutama pusing, mengantuk, kebingungan, dan ataksia.

Berikut merupakan informasi obat gabapentin :

GabapentinFarmakodinamik Gabapentin secara struktural berhubungan dengan neurotransmitter y-aminobutyrlc acid [GABA),tetapi mekanisme kerjanya berbeda dengan beberapa obat yang berinteraksi dengan sinaps GABA.

Identifikasi dan fungsi dari binding site gabapentin masih harus diuraikan dan relevansi berbagai aksinya terhadap efek antikonvulsan yang dihasilkan masih memerlukan pembuktian.

Indikasi Terapi tambahan untuk epilepsi parsial dengan atau tanpa kejang umum, yang tidak dapat dikendalikan dengan antiepilepsi lain

Nyeri neuropati

Farmakokinetik

(Absorpsi)

Rata-rata konsentrasl plasma gabapentin tercapai kira-kira 3 jam

Hubungan antara dosis dengan bioavailabilitas gabapentin tidak berbanding lurus( contohnya: bila dosis dinaikkan,bioavailabilltas menurun.

Walau demikian,perbedaan biovailabilitasnya tidak besar.

Bioavailabilitasgabapentin adalah sekltar 60%.

Makanan hanya berefek sedikit pada kecepatan dan tingkat absorpsi gabapentin meningkat 14% pada AUC dan CJ.

(Distrribusi)

Gabapentin sebagian besar tidak terikat protein plasma (