BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Definisi Glutamin

Glutamin merupakan asam amino bebas yang sangat banyak ditubuh

manusia. Asam amino ini secara nutrisi merupakan asam amino non esensial

serta mempunyai lintasan biosintesis yang pendek. Glutamin terdiri atas 5

atom karbon dan 2 atom nitrogen, satu dari glutamate dan yang lainnya dari

ammonia. Glutamin adalah asam amino bebas yang kaya akan nitrogen dan

didapati dalam jumlah yang berlimpah, meliputi 20-35% asam amino di

plasma dan 60% asam amino bebas di otot. Pada keadaan tertentu sifat non

esensial dari glutamin ini dapat berubah menjadi esensial. Sifat esensial ini

memberi pengertian bahwa pada keadaan ini kebutuhan akan glutamine tidak

lagi tercukupi melalui biosintesis dari asam amino non esensial endogen,

tetapi diperbolehkan asupan dari luar untuk menjamin keseimbangan nitrogen

dalam tubuh.

Glutamin merupakan salah satu sumber energi penting dan telah digunakan

sebagai cadangan energi. Selanjutnya glutamin merupakan komponen utama

pada beberapa fungsi metabolik, termasuk diantaranya hemostasis asam basa,

glukoneogenesis, perpindahan nitrogen dan metabolisme organ tubuh.

2.2. Biokimiawi Glutamin

Glutamin meregulasi sintesis purine, pirimidine, dan nukleotida yang

merupakan material genetik. Selain itu glutamin merupakan substrat untuk

glukoneogenesis, menstimulasi hati untuk mensintesa glikogen dan sebagai

prekursor untuk sintesis glukosamin, glutathion, dan arginin. Glutamin juga

berperan sebagai transporter atom karbon (C) dan nitrogen (N) antar organ

dan antar sel, dimana glutamin membawa nitrogen dari tempat yang kadar

amonia tinggi ke jaringan yang membutuhkan nitrogen untuk membentuk

asam amino, nukleotida, dan urea.

Gambar 1. Struktur L-Glutamine

Glutamin disintesis dalam sitosol di banyak jaringan, tetapi dimetabolisme

oleh enzim glutaminase di mitokondria dan digunakan dalam jumlah yang

besar pada jaringan yang tidak mensintesisnya, dan hal ini yang menjadi

kunci pentingnya glutamin dalam metabolisme.

Glutamin penting untuk menjaga integritas dan fungsi metabolisme pada

jaringan yang aktif seperti sel-sel pada sistem imun tubuh yang menunjukkan

ketergantungannya terhadap glutamin. Biosintesis glutamin dari glutamat

dikatalisis oleh enzim glutamin sintetase, dimana nitrogen akan ditambahkan

pada glutamat. Glutamin sintase adalah suatu enzim mitokondria yang

terdapat dalam jumlah yang banyak di jaringan ginjal. Sintesis ikatan amida

pada glutamin berlangsung dengan menggunakan reaksi hidrolisis satu

ekuivalen ATP menjadi ADP dan Pi. Glutamin juga dapat disintesis dari asam

amino rantai cabang seperti isoleusin, leusin, dan valin,

Gambar 2. Biosintesis Lglutamine dari L-glutamatyang dikatalisisenzim glutamine

sintetase

Metabolisme glutamin pada proses katabolisme protein dan asam amino,

alanin dan glutamin akan dipecah dari otot rangka dan masuk ke dalam

sirkulasi darah. Alanin merupakan pembawa nitrogen di dalam plasma yang

akan diekstraksi di hati, sedangkan glutamin akan di ekstraksi di dalam usus

dan ginjal. Kedua organ ini selanjutnya akan mengubah glutamin menjadi

alanin dalam jumlah yang bermakna. Alanin selanjutnya menjadi substrat

bagi glukoneogenesis di hati setelah mengalami transaminasi menjadi

pyruvat.

Gambar 3. Metabolisme dan anabolisme glutamine

Glutamin disintesis oleh kerja dari sintetase glutamine (GS) dan didegradasi

oleh Glutimenase mitokondrial (GA). Glutamin dapat juga disintesis oleh

berbagai jaringan dalam tubuh dari glutamate dan ammonia. Amonia dapat

digunakan untuk membentuk karbamoil fosfat.Glutamat dapat membentuk α-

ketoglutarate, glukosa di hati dan ginjal, glutation di sel dan asam Gamma-

aminobutyric (GABA) pada neuron. Rantai sisi glutamin merupakan suatu

amida yang dibentuk oleh penggantian rantai hidroksil dari asam glutamik

dengan suatu grup amin fungsional. Kodonnya adalah CAA dan CAG.

Penelitian terbaru telah membuktikan keefektifan glutamine dalam anabolik

pertumbuhan otot dengan pemakaian yang lama.

2.3. Mekanisme Kerja Glutamine

Glutamine disintesis oleh hampir semua jaringan di dalam tubuh. Walaupun

hanya jaringan tertentu (misalnya otot rangka, otak dan paru) yang

melepaskan ke dalam sirkulasi dengan jumlah yang signifikan glutamin

memegang peranan penting dalam pintalan interorgan dari nitrogen dan

karbon dan telah terlihat sebagai energi oksidatif utama untuk pembelahan sel

seperti enterosit dan limfosit. Sebagai tambahan, glutamine adalah substrat

penting untuk menghasilkan ammonia oleh ginjal, yang merupakan prekursor

untuk pembentukan purin dan pirimidin, serta memegang peranan penting

dalam regulasi sintesis protein.

Glutamin merupakan suatu asam amino non-esensial yang konsentrasi

intraselulernya lebih tinggi dari asam amino lainnya. Glutamin dilepaskan

dalam jumlah yang besar dari otot rangka dengan berperan sebagai pembawa

dan donor penting dari nitrogen. Glutamine terbukti memiliki fungsi yang

penting terhadap fungsi berbagai sistem organ, meliputi intestinal, sistem

imunitas, dan untuk mempertahankan keseimbangan asam basa. Rasionalitas

untuk memasukkan glutamine dalam regimen diet bersumber dari hipotesis

yang menyatakan bahwa glutamine menjadi nutrisi yang esensial selama

menderita sakit. Dahulu larutan asam amino konvensional yang digunakan

untuk nutrisi parenteral tidak mengandung glutamine oleh karena glutamine

bersifat tidak stabil dalam larutan dan tidak larut pada konsentrasi tinggi.

Tetapi saat ini sudah tersedia dalam bentuk glutamine dipeptide yang stabil

dalam larutan asam amino yang digunakan pada support nutrisi parenteral.

Penggunaan nitrogen amida dari glutamine adalah sebagai prekursor untuk

nukleotida dan biosistesis glukosamin. Harus diingat kembali bahwa terdapat

perbedaan penting antara glutamine dan glutamate yang dapat memberikan

perbedaan yang nyata dalam hal aktivitas, baik sebagai suatu nutrient maupun

molekul. Perbedaan ini terletak terutama pada separuh amida dari glutamine.

Nitrogen amida ini penting dalam biosintesispurin dan pirimidin. Glutamine

dan nukleosida memperlihatkan kerja secara sinergis pada proliferasi dan

diferensiasi epitel intestinum. He et al (1994) telah mendemonstrasikan

bahwa ketika suplai glutamine berkurang, maka pertumbuhan sel diperlambat

menjadi dua tipe sel epitel intestinal yang berbeda (ICE-6 dan Caco-2).

Pengaruh ini dapat dibalikkan oleh kedua tipe sel ini dengan penambahan

nukleosida. Penambahan nukleosida ke dalam medium murni glutamine juga

mencegah habisnya ATP.

2.4. Peran Glutamin pada Penyakit kritis

Pasien dengan penyakit kritis adalah pasien dengan keadaan penyakit dimana memerlukan

perawatan yang intensif dimana memungkinkan pasien meninggal. Pasien-pasien

dengan penyakit kritis memilik karakteristik berupa peningkatan stres

oksidatif dan penekanan pada mekanisme pertahanan imun yang pada

akhirnya akan meningkatkan resiko terjadinya sepsis, pemanjangan masa

rawatan dirumah sakit dan peningkatan angka mortalitas. Penambahan terapi

antioksidan yang juga diketahui bermanfaat sebagai imunonutrisi merupakan

terapi standar yang dapat memengaruhi prognosis pasien menjadi lebih baik.

Pada pasien-pasien dengan penyakit kritis, peningkatan angka mortalitas

pasien berhubungan dengan penurunan konsetrasi glutamine di plasma.

Selama fase stres katabolik, konsumsi glutamin melebihi dari persediaan yang

ada, sehingga cadangan glutamin bebas yang ada di plasma dan otot rangka

menurun secara bermakna.

Glutamin dapat mencegah terjadinya asidosis di ginjal serta berperan dalam

regulasi cairan intraseluler di otot rangka. Glutamin juga merupakan bahan

bakar utama untuk proses pembelahan sel seperti enterosit dan limfosit,serta

berperan dalam proteksi sel mukosa dan meningkatkan fungsi imun.

Glutamin merupakan komponen yang penting pada pembentukan glutation

dan merupakan antioksidan yang berfungsi memproteksi jaringan dari cedera

yang diakibatkan senyawa radikal bebas, baik radikal bebas yang dihasilkan

pada saat syok/iskemik maupun cedera reperfusi pasca iskemik. Glutation

juga membantu ginjal untuk mengekresikan urea dan acid load. Kadar

glutation pada pasien-pasien rawatan Intensive Care Unit (ICU) berkorelasi

dengan kadar glutamin dan glutamat. Glutamin telah dibuktikan dapat

memproteksi sel enterosit melalui aktifasi Heat Shock Protein 70 (HSP 70),

sebagai prekursor arginin, penyedia suplai adenosine triphospat dalam sel dan

memproteksi sel dengan cara mendegradasi protein-protein yang rusak.

Dari penelitian-penelitian diketahui bahwa glutamin dapat melindungi sel-sel,

jaringan dan organ tubuh dari stres dan cidera melalui mekanisme berikut,

yaitu membatasi aktifasi NF (nuclear factor)-κB, menjaga keseimbangan

antara sitokin pro dan anti inflamasi, menurunkan akumulasi dari neutrofil,

meningkatkan integritas sel mukosa usus serta fungsi sel imun, dan ekspresi

dari Heat Shock Protein yang ditingkatkan. Glutamin akan meningkatkan

kadar glutation di jaringan, yang akan berperan mencegah aktivasi dari NF-

κB dan meningkatkan kapasitas dari antioksidan.

Peran glutamin pada penanganan sepsis adalah melalui proteksi terhadap

integritas sel mukosa usus sehingga perpindahan mikroorganisme dan

endotoksin ke pembuluh darah dapat dicegah. Selain itu glutamine

menggiatkan sistem imun, meningkatkan aktivitas sel limfosit untuk bersiap-

siap menghadapi infeksi. Glutamin akan menstimulasi pembentukan protein

melalui sintesis Deoxy Ribo Nucleic Acid (DNA) dan meningkatkan

penambahan tinggi dan jumlah vili mukosa usus.9,13 Beberapa studi invitro

menunjukkan bahwa glutamin dapat menstimulasi proliferasi dari sel T

limfosit dan pembentukan interleukin, serta meningkatkan fungsi monosit.

Secara Garis besar terdapat beberapa fungsi glutamine dalam tubuh

diantaranya:

Substrat sintesis protein

Substansi anabolik/tropik untuk otot; intestinal (“faktor kompetensi”)

Kontrol keseimbangan asam basa (ammoniagenesis renal)

Bahan ureagenesis hepatik

Bahan glukoneogenesis hepatik/renal

Bahan bakar untuk enterocyte intestinal

Bahan bakar dan prekursor asam nucleat dan penting untuk pembentukan

produk sitotoksik pada sel immunokompeten

Pembuangan ammonia

Bahan untuk citrulline dan sintesis arginine

Donor nitrogen (nucleotides, amino sugars, coenzymes)

Transpor nitrogen

Prekursor -aminobutyric acid (via glutamate)

Tempat pemberhentian untuk glutamate (sistem saraf pusat)

Substrat istimewa untuk produksi glutathione

Mekanisme sinyal osmotik pada regulasi sintesa protein

Stimulasi sinteis glycogen

Metabolisme L-Arginine-NO

2.5. Defisiensi Glutamin

Pada dasarnya glutamin merupakan asam amino yang non esensial, akan

tetapi pada keadaan stres yang hebat dan berkepanjangan seperti pada pasien

yang mengalami trauma berat, luka bakar luas, paska operasi besar, syok

sepsis dan pasien-pasien yang di rawat di ICU karena penyakit kritis, suplai

endogen tidak lagi mencukupi kebutuhan akan glutamine yang meningkat

pada saat itu, sehingga terjadilah suatu defesiensi glutamin. Otot rangka

merupakan tempat sintesis dan penyimpanan utama glutamin, kemampuan

untuk menghasilkan dan menyimpan ini menjadikan jaringan otot rangka

sebagai sumber utama glutamin di tubuh disamping otak dan paru-paru.

Pada keadaan normal, glutamine disintesis dan diambil dari paru, otot rangka,

otak, dan hati untuk kemudian di bawa ke ginjal, usus, dan sel-sel imun.

Sedangkan pada keadaan trauma berat, syok sepsis, luka bakar luas, dan

penyakit kritis lainnya, arah aliran distribusi glutamin menjadi berubah,

dimana cadangan glutamin di otot akan diambil untuk memenuhi kebutuhan

di hati, ginjal, usus, dan sel-sel imun. Glutamin akan di pindahkan dari otot

ke aliran darah splanchnic dan sistem imun. Selain itu glutamin akan

disintesis dari asam amino bebas lain yang dilepaskan dari pemecahan protein

di otot yang selanjutnya akan dirubah menjadi alanin sebagai substrat pada

peristiwa glukoneogenesis di hati.

Pada keadaan luka bakar, konsumsi glukosa yang tinggi akan menyebabkan

peningkatan eliminasi pyruvat yang hanya dapat diperantarai oleh

pembentukan laktat dan transaminasi glutamat menjadi lanin. Penggunaan

glutamat ini akan menyebabkan terganggunya sintesis glutamin, dan

defisiensi ini akan bertambah parah bila terjadi berkepanjangan, dimana

cadangan glutamate juga akan berkurang akibat pemecahan glikogen otot

yang berlangsung terus menerus. Pada kondisi seperti inilah glutamin menjadi

asam amino yang sangat esensial karena di satu sisi telah terjadi peningkatan

kebutuhan akan glutamin dan pada saat yang sama terjadi defisiensi

glutamine.

2.6. Kebutuhan dan Jalur Pemberian Glutamin

Lebih dari 20 tahun telah banyak dilakukan penelitian untuk penggunaan

glutamin sebagai suplemen pada pasien-pasien dengan penyakit kritis.

Dimana dari hasil penelitian tersebut ditemukan bahwa manfaat pemebrian

glutamin secara parenteral lebih baik dibandingkan dengan pemberian secara

enteral pada pasien-pasien dengan penyakit kritis.

Pasien geriatri dan pasien dengan kondisi berat mempunyai massa otot yang

lebih sedikit dipertimbangkan untuk mendapat suplementasi glutamin

secepatnya. Pemberian enteral dapat menyokong sel mukosa dan sistem imun

di saluran cerna, sementara pemberian parenteral dibutuhkan untuk

mencukupi kebutuhan sistemik.

Sampai saat ini dosis yang dibutuhkan untuk pasien dengan penyakit kritis

masih terdapat silang pendapat, tetapi banyak hasil penelitian menyatakan

pemberian 15-30g per hari memberikan hasil yang terbaik untuk menurunkan

angka mortalitas dan morbiditas.7,18 Pemberian dosis tinggi glutamin secara

parenteral (0,35- 0,5gr/kgBB/hari) selama 5–7 hari menunjukkan manfaat

yang besar bila diberikan pada pasien- pasien dengan penyakit kritis.

Sampai saat ini pertanyaan tentang manakah rute pemberian glutamin yang

terbaik, enteral atau parenteral masih sangat controversial dan mayoritas studi

menyebutkan bahwa pemberian melalui jalur parenteral memberikan

keuntungan bagi perubahan morfologi dan fungsi mukosa usus. Namun

beberapa studi lain menyatakan tidak ada perubahan yang bermakna

Akan tetapi pasien-pasien dengan luka bakar luas dan trauma berat,

pemberian glutamine enteral juga dianjurkan selain pemberian secara

parenteral, perlakuan ini berdasarkan hasil penelitian yang secara signifikan

menunjukkan penurunan angka morbiditas infeksi, lama rawatan di ICU dan

menurunkan biaya perawatan para pasien tersebut.21,22,23 Pemberian

glutamin melalui jalur enteral dinilai tidak cukup untuk mengatasi defisiensi

glutamine yang terjadi karena absorbsi yang sampai ke sistemik sedikit akibat

penggunaan glutamine oleh sel mukosa usus.9,13,23 Peranan Glutamin pada

Pasien Pasca Operasi Sedikit dari data penelitian membuktikan hipotesis

bahwa suplementasi glutamin dapat menurunkan resiko infeksi pada pasien

yang menjalani pembedahan. Sebuah riset menunjukkan keseimbangan

nitrogen meningkat dengan suplementasi glutamin, angka lama rawatan dan

peningkatan permeabilitas sel mukosa usus pasca operasi juga menurun pada

pasien-pasien yang menjalani operasi kanker gastrointestinal atau obstruksi

bilier yang mendapat glutamin sebelum operasi selama kurang dari 1 minggu.

Adapun kelemahan dari penelitian ini adalah data yang heterogen dan

observasinya yang singkat. Pada studi lain diperoleh penurunan angka lama

rawatan, tetapi tidak ada penurunan resiko infeksi dan transloksi bakteri serta

keseimbangan nitrogen pada suplementasi glutamin. Pada studi yang lebih

besar lagi, pemberian nutrisi parenteral pra operatif menunjukkan tidak

adanya perbedaan yang bermakna pada komplikasi sepsis, durasi nutrisi

parenteral, lama rawatan, kualitas hidup, angka mortalitas, mortalitas dalam 6

bulan, mortalitas di ICU, atau penyebab kematian diantara pasien yang

mendapat nutrisi parenteral standar dan yang mendapat suplementasi

glutamine.