FARMASI INDUSTRIUJI STABILITAS PRODUK

Disusun Oleh :Delvina GintingDevinnaDewiDikky Heryanto

UNIVERSITAS PADJAJARANFAKULTAS FARMASIBANDUNG KATA PENGANTAR

Alhamdulillahirabbil`alamiin, segala puji dan syukur penulis ucapkan kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat dan ridho-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan penyusunan makalah ini hingga selesai. Penulisan makalah terkait uji stabilitas produk bertujuan untuk memenuhi tugas mata kuliah Farmasi Industri.Pada kesempatan ini penulis menyadari bahwa, tanpa bantuan dan bimbingan dari berbagai pihak dalam penyusunan makalah ini, sangatlah sulit bagi penulis untuk menyelesaikan makalah ini. Oleh karena itu penulis mengucapkan terima kasih dan penghargaan sebesar-besarnya kepada berbagai pihak yang telah membantu dalam menyelesaikan makalah ini terutama kepada ibu Dr. rer. Nat. Anis Yohana., Apt selaku dosen yang membimbing penulis dalam mata kuliah ini.Penulis menyadari bahwa makalah ini masih jauh dari sempurna, namun penulis berharap semoga makalah ini dapat bermanfaat bagi perkembangan ilmu pengetahuan pada umumnya dan ilmu Farmasi pada khususnya. Amin.

Jatinangor, Oktober 2014

Penulis

DAFTAR ISI HalamanKATA PENGANTARiDAFTAR ISIiiI. PEDOMAN STABILITAS MENURUT ASEAN1II. PEDOMAN STABILITAS MENURUT ICH12III. PEDOMAN STABILITAS MENURUT CPOB18IV. METODE PENGUJIAN STABILITAS OBAT27DAFTAR PUSTAKA35

35

I. PEDOMAN STABILITAS MENURUT ASEANA. PENDAHULUANStabilitas merupakan faktor penting dari kualitas, keamanan dan kemanjuran produk obat. Kurangnya stabilitas produk obat dapat mengakibatkan perubahan fisik (seperti kekerasan, laju disolusi, pemisahan fasa, dll) serta karakteristik kimia (pembentukan zat terurai yang beresiko tinggi). Ketidakstabilan mikrobiologi produk obat steril juga dapat berbahaya. Pada prinsipnya, pengujian stabilitas harus bias terhadap tekanan lebih yang diberikan daripada tekanan yang kurang sehingga dapat memberikan margin kesalahan dalam mendukung pasien dan meningkatkan kemungkinan identifikasi zat atau formulasi yang menimbulkan masalah stabilitas tertentu. Tujuan dari studi stabilitas untuk menentukan masa kadaluwarsanya, yaitu jangka waktu penyimpanan pada kondisi tertentu di mana produk obat masih memenuhi yang telah ditetapkan spesifikasi. Uji stabilitas terdiri dari serangkaian tes untuk mendapatkan jaminan stabilitas dari produk obat, yaitu pemeliharaan spesifikasi produk obat dikemas dalam bahan kemasannya ditentukan dan disimpan pada kondisi penyimpanan yang ditetapkan dalam jangka waktu yang ditentukan. Kondisi umum untuk pengujian stabilitas jangka panjang di kawasan ASEAN adalah Zona Kondisi IVb (30oC / 75% RH).B. TUJUAN Pedoman ini dimaksudkan untuk memberikan rekomendasi pada paket studi stabilitas inti yang diperlukan untuk produk obat, tapi beberapa fleksibilitas yang cukup mencakup berbagai situasi praktis berbeda yang mungkin ditemui karena pertimbangan ilmiah tertentu dan karakteristik produk yang dievaluasi. Pedoman ini juga dapat digunakan untuk mengusulkan umur simpan berdasarkan data stabilitas yang dihasilkan dari paket studi.C. SCOPE Pedoman ini membahas informasi untuk disampaikan selama aplikasi untuk otorisasi pemasaran/ pendaftaran dan variasi produk obat di negara-negara anggota ASEAN termasuk contoh protokol studi stabilitas, format laporan, mengurangi desain dan ekstrapolasi data, dan contoh jenis, ketebalan dan koefisien permeabilitas yang tercakup dalam anex. Produk obat tercakup dalam pedoman ini mencakup NCE, Generik dan Variasi (MaV dan MiV) tetapi tidak termasuk produk biologi dan obat yang mengandung sediaan vitamin dan mineral.D. DESAIN 4.1. Umum Desain studi stabilitas produk harus didasarkan pada pengetahuan tentang perilaku dan sifat bahan obat dan bentuk sediaan. 4.2. Pengujian photostability Pengujian photostabilitas harus dilakukan setidaknya satu batch utama produk obat jika sesuai. Kondisi standar untuk pengujian photostability dijelaskan dalam ICH Q1B. 4.3. Pemilihan batch Pada saat pengajuan, data stabilitas harus disediakan untuk batch formulasi dan bentuk sediaan yang sama dalam kemasan tertutup yang diusulkan untuk pemasaranUntuk data stabilitas NCE harus disediakan setidaknya tiga batch utama produk obat. Untuk Obat Generik dan Variasi mengikuti ketentuan berikut ini: a.Untuk bentuk sediaan konvensional (misalnya, bentuk sediaan padat immediate release, larutan) dan ketika zat obat diketahui stabil, data stabilitas pada setidaknya dua batch skala pilot dapat diterima. b.Untuk bentuk sediaan kritis (misalnya, bentuk pelepasan diperpanjang) atau ketika obat zat yang dikenal tidak stabil, harus disediakan data stabilitas pada tiga batch utama. Dua dari tiga batch harus setidaknya dari skala pilot; bets ketiga mungkin lebih kecil, jika dibenarkan. Proses manufaktur yang digunakan untuk batch primer harus mensimulasikan bahwa untuk menerapkan batch produksi dan harus menyediakan produk dengan kualitas dan memenuhi spesifikasi yang sama dengan yang ditujukan untuk pemasaran. Bila memungkinkan, batch produk obat harus diproduksi dengan menggunakan batch yang berbeda dari zat obat. Studi Stabilitas harus dilakukan pada setiap kekuatan individu dan ukuran kemasan produk obat kecuali bracketing atau matrixing diterapkan. Data pendukung lainnya dapat disediakan.4.4. Spesifikasi i.Spesifikasi adalah daftar tes, mengacu pada prosedur analitis, dan kriteria penerimaan yang diusulkan, termasuk konsep kriteria penerimaan yang berbeda untuk sistem pelepasan dan spesifikasi waktu paruh. ii.Kriteria penerimaan waktu paruh harus berasal dari pertimbangan tersedianya semua informasi stabilitas. Ini mungkin sesuai dengan adanya perbedaan antara waktu paruh dan kriteria penerimaan pelepasan berdasarkan evaluasi stabilitas dan perubahan yang diamati pada penyimpanan. Setiap perbedaan antara pelepasan dan kriteria penerimaan waktu paruh untuk kandungan pengawet antimikroba harus didukung oleh korelasi yang tervalidasi dari kandungan kimia dan efektivitas pengawet yang menunjukkan selama pengembangan produk farmasi dengan produk di akhir formulasi (kecuali untuk konsentrasi pengawet) ditujukan untuk pemasaran. Stabilitas utama dari bets tunggal produk obat harus diuji efektivitas pengawet antimikroba (selain konten pengawet) waktu paruh yang diusulkan untuk keperluan verifikasi, terlepas dari apakah ada perbedaan antara pelepasan dan kriteria penerimaan waktu paruh atas kandungan pengawet.4.5 Parameter Pengujiani.Studi Stabilitas harus mencakup pengujian atribut-atribut dari produk obat yang rentan terhadap perubahan selama penyimpanan dan cenderung mempengaruhi kualitas, keamanan dan / atau khasiat. Pengujian harus mencakup, jika sesuai, fisika, kimia, biologi dan atribut mikrobiologi, kandungan pengawet (misalnya antioksidan, antimikroba pengawet), dan tes fungsi (misalnya, untuk sistem pengiriman dosis). Prosedur analisis dan stabilitas harus divalidasi sepenuhnya dan menunjukkan sesuai dengan yang telah ditetapkan dalam pedoman pada pedoman Analisis Validasi ASEAN. Apakah dan sejauh mana replikasi harus dilakukan akan bergantung pada hasil dari studi validasi.ii.Secara umum, penampilan, uji dan produk degradasi harus dievaluasi untuk semua bentuk sediaan. Untuk produk generik, produk degradasi harus menggunakan arus kompendium sebagai persyaratan minimum. Berikut daftar parameter untuk masing-masing bentuk sediaan yang disajikan sebagai panduan jenis tes yang dimasukkan dalam studi kestabilan. Daftar tes yang disajikan untuk setiap bentuk sediaan tidak dimaksudkan untuk lengkap, juga tidak diharapkan bahwa setiap tes yang terdaftar dimasukkan dalam desain sebuah protokol stabilitas untuk produk obat tertentu (misalnya, tes untuk bau harus dilakukan hanya bila diperlukan dan dengan pertimbangan untuk keselamatan analis).4.6. Pengujian Frekuensi Untuk studi jangka panjang, frekuensi pengujian harus cukup untuk membangun profil stabilitas produk obat. Frekuensi pengujian pada kondisi penyimpanan jangka panjang biasanya harus dilakukan setiap 3 bulan selama tahun pertama, setiap 6 bulan pada tahun kedua, dan setiap tahun melalui masa kadaluwarsanya diusulkan. Pada kondisi penyimpanan dipercepat, minimal tiga titik waktu, termasuk titik awal dan titik waktu akhir (misalnya, 0, 3, dan 6 bulan), dari sebuah studi dianjurkan 6 bulan. Dimana harapan (berdasarkan pengalaman perkembangan) terdapat hasil dari studi dipercepat cenderung mendekati kriteria perubahan yang signifikan, peningkatan pengujian harus dilakukan baik dengan menambahkan sampel pada titik waktu akhir atau dengan memasukkan keempat titik lainnya dalam desain penelitian.4.7. Kondisi Penyimpanan 4.7.1. Kasus Umum i. Secara umum, produk obat harus dievaluasi dalam kondisi penyimpanan (dengan toleransi tepat) yang menguji stabilitas termal dan, jika berlaku, kepekaan terhadap kelembaban atau potensi hilangnya pelarut. Kondisi penyimpanan dan lama studi yang dipilih harus cukup untuk mencakup penyimpanan, pengiriman, dan penggunaan selanjutnya (misalnya, setelah rekonstitusi dan pengenceran seperti yang direkomendasikan dalam label). ii. Studi Stabilitas umumnya harus dilakukan di bawah kondisi penyimpanan berikut:Studi/Jenis KemasanKondisi Penyimpanan

Jangka panjang (untuk produk dalam kemasan primer semi-permeabel terhadap uap air)30oC 2oC/75% RH 5% RH

Jangka panjang (untuk produk dalam kemasan primer yang tidak permeabel dengan uap air)30oC 2oC /RH tidak spesifik

Dipercepat40oC 2oC/75% RH 5% RH

Tes dengan tekanan*40oC 2oC/75% RH 5% RH or atkondisi dengan tekanan lebih

*Tes dengan tekanan penting untuk metode validasi analisis, formulasi farmasetikal, identifikasi dan monitoring bahan yang terdegradasi selama pengujian stabilitasiii. Pengujian jangka panjang dilanjutkan dengan waktu yang cukup mencakup waktu paruh pada periode uji yang tepat. iv. Data dari kondisi penyimpanan dipercepat dapat digunakan untuk mengevaluasi pengaruh jangka pendek gangguan dari luar kondisi penyimpanan label (seperti yang mungkin terjadi selama pengiriman). v. Jika data yang disampaikan berdasarkan kondisi yang dibawah tekanan (misalnya 30oC / 65% RH, 25oC / 60% RH) dari yang dibutuhkan, data harus disertai dengan data pelengkap yang akan memungkinkan pelaksanaan evaluasi ilmiah yang tepat. Faktor yang dipertimbangkan akan mencakup: a. Apakah terlihat ketidakstabilan; b. Apakah data juga telah disediakan dalam kondisi dipercepat; c. Apakah kemasan yang lebih protektif disediakan/dibutuhkan. Rekomendasi label yang cocok seperti "Simpan dibawah 30oC dan lindungi dari kelembaban" juga dapat diterapkan. vi. Data Tambahan diakumulasi selama periode penilaian dari aplikasi re/gistrasi harus diserahkan ke pihak berwenang jika diminta. vii. Kondisi penyimpanan lainnya diijinkan, misalnya seperti di bawah berikut :a. Produk obat yang sensitif terhadap panas harus disimpan di bawah suhu yang lebih rendah. Kondisi yang pada akhirnya akan ditunjuk menjadi suhu penyimpanan jangka panjang * Produk yang mengandung bahan aktif kurang stabil dan formulasi tidak cocok untuk studi eksperimental pada penyimpanan pada suhu tinggi (misalnya, supositoria) akan membutuhkan studi stabilitas jangka panjang yang lebih luas. b. Pertimbangan khusus mungkin perlu diberikan kepada produk yang berubah secara fisik atau bahan kimia pada kondisi suhu penyimpanan yang lebih rendah misalnya, suspensi atau emulsi yang dapat mengendap atau krim, minyak dan sediaan semi padat yang mungkin menunjukkan viskositas meningkat. * Apabila kondisi suhu yang lebih rendah digunakan, pengujian 6 bulan dipercepat harus dilakukan pada suhu di atas 15oC dari /suhu penyimpanan yang sebenarnya (bersama-sama dengan kondisi kelembaban relatif yang sesuai untuk suhu). Sebagai contoh, untuk produk yang akan disimpan jangka panjang di bawah kondisi didinginkan, pengujian dipercepat harus dilakukan pada 25oC 2C / 60% RH 5% RH. Kondisi pengujian jangka panjang yang ditunjuk akan tercermin dalam pelabelan dan waktu paruh (tanggal kadaluarsa).4.7.2. Produk Obat yang dikemas dalam wadah kedap i. Wadah kedap lembab termasuk ampul kaca, aluminium / blister aluminium, High Density Polyethylene (HDPE) atau botol kaca dilengkapi dengan logam atau penutup HDPE. ii. Sensitivitas terhadap kelembaban atau potensi hilangnya pelarut tidak menjadi masalah bagi produk obat yang dikemas dalam wadah kedap yang memberikan penghalang permanen untuk bagian kelembaban atau pelarut. Dengan demikian studi stabilitas untuk produk yang disimpan dalam wadah kedap dapat dilakukan di bawah kondisi kelembaban relatif dikendalikan atau ambien.4.7.3. Produk Obat yang Dikemas dalam kemasan Semi-Permeable (Produk Berbasis Air) i. Produk berbasis air yang dikemas dalam wadah semipermeabel harus dievaluasi potensi kehilangan air secara fisik, kimia, biologi dan stabilitas mikrobiologi. Evaluasi ini dapat dilakukan di bawah kondisi kelembaban relatif rendah, seperti dibahas di bawah. Pada akhirnya harus menunjukkan bahwa produk obat berbasis air yang disimpan dalam wadah semi-permeabel bisa tahan terhadap lingkungan dengan kelembaban relatif rendah.

ii. Produk yang memenuhi salah satu dari kondisi penyimpanan jangka panjang dan dipercepat, sebagaimana ditentukan dalam tabel di atas, telah menunjukkan integritas kemasan dalam wadah semi-permeabel. iii. Hilangnya 5% air dari nilai awalnya dianggap sebagai perubahan yang signifikan untuk produk yang dikemas dalam wadah semi-permeabel yang setara dengan penyimpanan tiga bulan pada 40C / tidak lebih dari (NMT) 25% RH. Namun, untuk kontainer kecil (1 ml atau kurang) atau produk unit-dosis, kehilangan air dari 5% atau lebih setara dengan tiga bulan.iv. Pendekatan alternatif untuk studi di kelembaban relatif rendah direkomendasikan pada tabel di atas (baik untuk jangka panjang atau pengujian dipercepat) adalah untuk melakukan studi stabilitas di bawah kelembaban relatif lebih tinggi dan menurunkan hilangnya air pada kelembaban relatif rendah melalui perhitungan. Hal ini dapat dicapai melalui eksperimen dengan menentukan koefisien permeasi untuk sistem penutupan wadah atau, seperti yang ditunjukkan pada contoh di bawah ini, menggunakan rasio dihitung dari tingkat hilangnya air diantara dua kondisi kelembaban pada suhu yang sama. Koefisien permeasi untuk wadah tertutup dapat ditentukan secara eksperimen dengan menggunakan skenario terburuk (misalnya konsentrasi paling encer dari berbagai konsentrasi) untuk produk obat yang diusulkan.4.7.4. Produk Obat yang Ditujukan untuk Penyimpanan di KulkasJika produk obat dikemas dalam wadah semi-permeabel, informasi yang tepat harus disediakan untuk menilai sejauh mana hilangnya air. Data dari penyimpanan dengan pendingin harus dinilai sesuai dengan bagian evaluasi pedoman ini, kecuali eksplisit disebutkan di bawah ini.

4.7.5. Produk Obat yang Ditujukan untuk Penyimpanan di FreezerUntuk produk obat yang ditujukan untuk penyimpanan dalam freezer, waktu paruh harus didasarkan pada data jangka panjang yang diperoleh pada kondisi penyimpanan jangka panjang. Dengan tidak adanya suatu kondisi penyimpanan dipercepat untuk produk obat yang disimpan dalam freezer, pengujian pada satu batch pada suhu tinggi (misalnya 5oC 3oC atau 25oC 2oC) untuk jangka waktu yang sesuai harus dilakukan untuk mengatasi efek jangka pendek gangguan di luar kondisi penyimpanan label yang diusulkan.

4.7.6. Obat Produk yang Ditujukan untuk Penyimpanan di bawah -20oCProduk obat yang ditujukan untuk penyimpanan di bawah -20oC harus diperlakukan secara kasus per kasus basis.4.7.7. Produk Obat NCE

4.7.8. Produk Generik

4.7.9. Variations (MaV and MiV if appropriate)Setelah Produk Obat telah terdaftar, studi stabilitas tambahan yang diperlukan setiap kali variasi dapat mempengaruhi stabilitas Produk Obat yang dibuat, lihat Pedoman Variasi ASEAN

4.8. Stabilitas dalam Penggunaani. Tujuan dari pengujian stabilitas penggunaan adalah untuk memberikan informasi untuk label pada periode persiapan, kondisi penyimpanan dan pemanfaatan produk multidose setelah pembukaan, rekonstitusi ataularutan , misalnya suntikan antibiotik disediakan dalam bentuk serbuk untuk rekonstitusi.ii. Sejauh mungkin tes harus dirancang untuk mensimulasikan penggunaan produk obat dalam prakteknya, dengan mempertimbangkan volume pengisian wadah dan setiap pengenceran atau rekonstitusi sebelum digunakan. Interval dibandingkan dengan yang terjadi dalam praktek, jumlah yang tepat seharusnya dihapus dengan metode penarikan yang biasanya digunakan dan dijelaskan dalam literatur produk.iii. Sifat fisik, kimia dan mikroba dari produk obat yang rentan terhadap perubahan selama penyimpanan harus ditentukan selama periode yang diusulkan menggunakan waktu paruh. Jika memungkinkan, pengujian harus dilakukan pada titik waktu menengah dan pada akhir yang diusulkan menggunakan waktu paruh pada jumlah akhir dari obat yang tersisa dalam wadah. Parameter tertentu, mis untuk cairan dan semisolid, pengawet, per kandungan dan efektivitas, perlu dipelajari.iv. Minimal dua batch, setidaknya batch skala pilot, harus dilakukan uji. Setidaknya satu dari batch ini harus dipilih menjelang akhir umur simpanwaktu paruhnya. Jika hasil tersebut tidak tersedia, satu batch harus diuji pada titik akhir pada studi stabilitas yang diajukan.v. Pengujian ini harus dilakukan pada produk obat yang direkonstitusi atau diencerkan melalui periode penggunaan pada batch primer sebagai bagian dari studi stabilitas pada titik waktu awal dan akhir dan, jikawaktu paruh, data jangka panjang tidak tersedia sebelum diajukan, pada titik waktu terakhir di mana data akan tersedia. vi. Secara umum pengujian ini tidak perlu diulang pada batch tetap.4. 9. Sistem Penutupan Kemasani. Pengujian stabilitas harus dilakukan pada bentuk sediaan dikemas dalam sistem penutupan kemasan yang diusulkan untuk pemasaran (termasuk kemasansekunder dan label kemasan). ii. Parameter yang diperlukan untuk mengklasifikasikan bahan kemasan semi-permeabel atau kedap tergantung pada karakteristik bahan kemasan seperti ketebalan dan koefisien permeabilitas dan parameter lain yang relevan. Kesesuaian bahan kemasan yang digunakan untuk produk tertentu ditentukan oleh karakteristik produknya. 4.10. Evaluasi4.10.1. Presentasi data Data untuk semua atribut harus disajikan dalam format yang sesuai (misalnya, tabel, grafis, narasi) dan evaluasi data tersebut harus dimasukkan dalam aplikasi. Nilai-nilai atribut kuantitatif pada semua titik waktu harus dilaporkan sebagai yang diukur (mis, assay sebagai persen dari klaim label). Jika analisis statistik dilakukan, prosedur digunakan dan asumsi yang mendasari model harus dinyatakan dan dibenarkan. Tabulasi ringkasan hasil analisis statistik dan / atau presentasi grafis dari data jangka panjang harus dimasukkan. 4.10.2. Ekstrapolasi Data Ekstrapolasi adalah praktek menggunakan satu set data yang dikenal untuk menyimpulkan informasi tentang set data yang akan datang. Ekstrapolasi terbatas untuk memperpanjang jangka waktu tes ulang atau kisaran waktu paruh dari data jangka panjang yang khususnya tersedia dalam aplikasi, jika tidak ada perubahan signifikan diamati pada kondisi dipercepat. Setiap ekstrapolasi harus mempertimbangkan kemungkinan situasi terburuk pada saat rilis batch.Ekstrapolasi data stabilitas mengasumsikan bahwa pola perubahan yang sama akan terus berlaku di luar jangkauan diamati dari data jangka panjang yang tersedia. Oleh karena itu, penggunaan ekstrapolasi harus digunakan dalam hal, misalnya, apa yang diketahui tentang mekanisme degradasi, kesesuaian dari model matematika, dan adanya data pendukung yang relevan.

II. PEDOMAN STABILITAS MENURUT ICHA. Q1A (Stability Testing)Tujuan dari pengujian stabilitas adalah untuk memberikan bukti tentang kualitas bahan obat atau produk obat berubah tiap waktu di bawah pengaruh berbagai faktor lingkungan seperti suhu, kelembaban, dan cahaya, dan untuk menentukan masa re-test untuk bahan obat atau umur simpan untuk produk obat dan kondisi penyimpanan yang disarankan. Pengujian stabilitas dilakukan terhadap bahan obat dan produk obat.Uji Stabilitas menurut ICH (International Conference on Harmonization) berubah bermakna pada uji dipercepat jika :-Kehilangan 5% potensi dari kadar awal suatu batch-Bila hasil urai < dari nilai batas spesifikasi-Produk melewati batas pH-nya-Disolusi melewati batas spesikasi untuk 12 kapsul/ tablet-Gagal memenuhi spesifikasi penampilan dan sifat-sifat fisika seperti: warna, pemisahan fasa, resuspensibilitas, penghantaran per aktuasi, caking, pengerasan, dsb1. Umum Informasi tentang stabilitas zat obat merupakan bagian integral dari pendekatan sistematis untuk evaluasi stabilitas.2. Stress testing Pengujian ini membantu mengidentifikasi kemungkinan degradasi produk, sehingga dapat menentukan jalur degradasi dan stabilitas intrinsik molekul dan memvalidasi stabilitas yang menunjukkan kekuatan dari prosedur analitis yang digunakan. Stress testing dilakukan pada satu batch bahan obat. Pengujian meliputi pengaruh suhu (tiap penambahan 10C atau lebih untuk pengujian dipercepat), kelembaban (75% RH atau lebih), oksidasi, dan fotolisis pada zat obat. Pengujian juga harus mengevaluasi kerentanan zat obat terhadap hidrolisis di berbagai nilai pH ketika dalam larutan atau suspensi. Pengujian photostability termasuk bagian integral dari stress testing. Kondisi standar untuk pengujian photostability dijelaskan dalam Q1B. 3. Pemilihan Batch Data dari uji stabilitas formal harus tersedia minimal tiga batch utama bahan obat. Batch harus diproduksi untuk minimal skala pilot dengan rute sintetis yang sama dan menggunakan metode pembuatan dan prosedur yang mensimulasikan proses akhir yang akan digunakan untuk, batch produksi. Kualitas keseluruhan dari batch bahan obat harus mewakili kualitas bahan yang akan dibuat dalam skala produksi. 4. Sistem Penutup Wadah Uji stabilitas dilakukan pada zat obat yang dikemas dalam sistem penutup wadah yang sama atau mensimulasikan kemasan yang digunakan untuk penyimpanan dan distribusi. 5. Spesifikasi Spesifikasi mengacu pada prosedur analitis dan kriteria penerimaan yang diusulkan. Uji Stabilitas harus mencakup pengujian sifat-sifat dari zat obat yang rentan terhadap perubahan selama penyimpanan dan cenderung mempengaruhi kualitas, keamanan, dan/atau khasiat. Pengujian harus mencakup sifat fisika, kimia, biologi, dan mikrobiologi.6. Frekuensi pengujian Uji jangka panjang, frekuensi pengujian harus cukup untuk menetapkan profil stabilitas zat obat. Untuk bahan-bahan obat dengan usulan periode re-test minimal 12 bulan, frekuensi pengujian pada kondisi penyimpanan jangka panjang biasanya harus setiap 3 bulan selama tahun pertama, setiap 6 bulan selama tahun kedua, dan setiap tahun melalui diusulkan periode re-test. Untuk kondisi penyimpanan uji dipercepat minimal tiga titik waktu, termasuk/ titik-titik waktu awal dan akhir (misalnya, 0, 3, dan 6 bulan). Untuk kondisi penyimpanan menengah minimal empat titik waktu, termasuk titik-titik waktu awal dan akhir (misalnya, 0, 6, 9, 12 bulan).7. Kondisi penyimpanan Bahan obat harus dievaluasi dalam kondisi penyimpanan untuk menguji stabilitas termal dan kepekaan terhadap kelembaban. Kondisi penyimpanan jangka panjang, dipercepat, dan menengah yang sesuai untuk bahan obat yaitu:UjiKondisi penyimpananWaktu minimal

Jangka panjanga. 25C 2C/60% RH 5% RH b. 30C 2C/65% RH 5% RH12 bulan

Menengah

30C 2C/65% RH 5% RH (Tidak digunakan jika uji jangka panjang cara a digunakan)6 bulan

Dipercepat40C 2C/75% RH 5% RH untuk bahan obat40C 2C/ tidak lebih 25% RH untuk produk obat6 bulan

8. Komitmen stabilitas Ketika data stabilitas jangka panjang tersedia pada batch primer tidak mencakup periode re-test yang diusulkan diberikan pada saat persetujuan, komitmen harus dilakukan untuk melanjutkan studi stabilitas pasca persetujuan untuk tegas menetapkan masa re-test. Penyerahan meliputi data stabilitas jangka panjang pada tiga batch produksi yang meliputi periode ulang tes yang diusulkan, komitmen persetujuan pasca dianggap tidak perlu. Jika tidak, salah satu komitmen berikut harus dibuat: a. Jika pengajuan termasuk data dari studi stabilitas di setidaknya tiga batch produksi, komitmen harus dilakukan untuk melanjutkan studi ini melalui periode re-test yang diusulkan. b. Jika pengajuan termasuk data dari studi stabilitas di kurang dari tiga batch produksi, komitmen harus dilakukan untuk melanjutkan studi ini melalui periode re-test yang diusulkan dan untuk menempatkan batch produksi tambahan, untuk total setidaknya tiga, pada panjang studi stabilitas jangka panjang melalui periode re-test yang diusulkan. c. Jika pengajuan tidak termasuk data stabilitas di batch produksi, komitmen harus dilakukan untuk menempatkan tiga batch produksi pada studi stabilitas jangka panjang melalui periode re-test yang diusulkan. 9. Evaluasi Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menetapkan stabilitas, berdasarkan pengujian minimal tiga batch bahan obat dan mengevaluasi informasi stabilitas (termasuk, sebagaimana mestinya, hasil fisik, kimia, biologi, dan tes mikrobiologi), ulang sebuah uji periode berlaku untuk semua batch masa depan bahan obat diproduksi di bawah kondisi yang sama. Tingkat variabilitas batch individu mempengaruhi keyakinan bahwa batch produksi masa depan akan tetap dalam spesifikasi selama periode re-test yang ditetapkan. Data mungkin menunjukkan begitu sedikit degradasi dan variabilitas begitu sedikit bahwa itu adalah jelas dari melihat data periode ulang tes yang diminta akan diberikan. Dalam keadaan ini, biasanya tidak perlu untuk pergi melalui analisis statistik formal; memberikan alasan untuk kelalaian harus cukup. Pendekatan untuk menganalisis data pada atribut kuantitatif yang diharapkan dapat berubah dengan waktu adalah untuk menentukan waktu di mana 95% batas confidence satu sisi untuk kurva rata-rata memotong kriteria penerimaan. Jika analisis menunjukkan bahwa variabilitas batch-to-batch kecil, hal ini menguntungkan untuk menggabungkan data ke dalam satu perkiraan keseluruhan. Hal ini dapat dilakukan dengan menerapkan uji statistik yang sesuai pertama (misalnya, nilai p untuk tingkat signifikansi penolakan lebih dari 0,25) ke lereng garis regresi dan nol waktu penyadapan untuk batch individu. Jika tidak pantas untuk menggabungkan data dari beberapa batch, periode ulang tes secara keseluruhan harus didasarkan pada waktu minimum batch dapat diharapkan untuk tetap dalam kriteria penerimaan. Sifat hubungan degradasi akan menentukan apakah data harus ditransformasikan untuk analisis regresi linear. Biasanya hubungan dapat diwakili oleh linear, kuadrat, atau fungsi kubik pada aritmatika atau skala logaritmik. Metode statistik harus digunakan untuk menguji goodness of fit dari data pada semua batch dan batch gabungan (jika perlu) ke garis degradasi diasumsikan atau kurva. Ekstrapolasi terbatas data real time dari kondisi penyimpanan jangka panjang di luar jangkauan diamati untuk memperpanjang jangka waktu re-test dapat dilakukan pada waktu persetujuan, jika dibenarkan. Pembenaran ini harus didasarkan pada apa yang diketahui tentang mekanisme degradasi, hasil pengujian dalam kondisi dipercepat, goodness of fit dari model matematika, ukuran batch, keberadaan data pendukung stabilitas, dll Namun, ekstrapolasi ini mengasumsikan bahwa hubungan degradasi yang sama akan tetap berlaku di luar data yang diamati. Setiap evaluasi harus mencakup tidak hanya uji, tetapi juga tingkat produk degradasi dan atribut lain yang sesuai.10. Penandaan / Labeling Sebuah penandaan penyimpanan harus ditetapkan untuk label sesuai dengan persyaratan nasional / regional yang relevan. Pernyataan tersebut harus didasarkan pada evaluasi stabilitas zat obat. Mana yang berlaku, instruksi khusus harus diberikan, terutama untuk bahan obat yang tidak bisa mentolerir suhu dingin. Istilah-istilah seperti "kondisi ambient" atau "suhu kamar" harus dihindari. Periode re-test harus berasal dari informasi stabilitas, dan tanggal tes ulang harus ditampilkan pada label wadah jika sesuai.B. Q1B (Photostability Testing)1. PendahuluanKarakteristik fotostabilitas intrinsik bahan obat dan produk baru harus dievaluasi untuk menunjukkan bahwa paparan cahaya tidak mengakibatkan perubahan yang tidak dapat diterima. Biasanya, pengujian fotostabilitas dilakukan pada suatu batch bahan yang dipilih. Pada beberapa kondisi, uji harus diulang jika variasi dan perubahan tertentu dapat dilakukan terhadap produk (misalnya formulasi dan kemasan). Uji ini harus diulang tergantung pada karakteristik fotostabilitas yang ditentukan saat pengajuan awal dan jenis variasi dan / atau perubahan yang dilakukan. Pengujian fotostabilitas meliputi:a. Pengujian bahan berkhasiatb. Pengujian produk formulasi di luar kemasan langsungc. Pengujian sediaan jadi dalam kemasan langsung jika ada gejala fotostabilitasd. Pengujian sediaan jadi dalam kemasan yang akan dipasarkan2. Sumber cahayaSumber cahaya berikut dapat digunakan untuk pengujian fotostabilitas. Pen Produsen guji harus mempertahankan kontrol suhu yang tepat untuk meminimalkan efek perubahan suhu lokal atau menyertakan kontrol gelap di lingkungan yang sama. Untuk kedua pilihan 1 dan 2, produsen farmasi dapat mengandalkan spesifikasi distribusi spektral produsen sumber cahaya.a. Pilihan 1. Semua sumber cahaya yang dirancang untuk menghasilkan output yang mirip dengan standar emisi D65 (Outdoor daylight) /ID63 (Indoor indirect daylight) seperti lampu neon, xenon, atau lampu halida logam. b. Pilihan 2. Sampel harus disinari lampu neon putih dingin dan neon uv dekat3. Prosedur Untuk uji konfirmasi, sampel harus terkena cahaya memberikan pencahayaan keseluruhan tidak kurang dari 1,2 juta jam lux dan dekat energi ultraviolet tidak kurang dari 200 watt jam / meter persegi untuk memungkinkan perbandingan langsung harus dibuat antara zat obat dan produk obat. Sampel dapat uji bersamaan dengan sistem actinometric kimia tervalidasi untuk memastikan eksposur cahaya yang diterima, atau selama waktu yang tepat ketika kondisi telah dimonitor menggunakan radiometers dikalibrasi / lux meter. Jika sampel yang dilindungi (misalnya, dibungkus aluminium foil) digunakan sebagai kontrol gelap untuk mengevaluasi perubahan kontribusi yang disebabkan oleh suhu, maka harus ditempatkan di samping sampel yang mirip.4. Pengujian a. Bahan obat : 2 fase yaitu degradasi stress dan uji konfirmasib. Produk obat : produk diekspose penuh, produk dalam kemasan primer, produk dalam kemasan dipasarkan

III. PEDOMAN STABILITAS MENURUT CPOB1. Hendaklah dirancang program uji stabilitas untuk menilai karakteristik stabilitas obat dan untuk menentukan kondisi penyimpanan yang sesuai dan tanggal daluwarsa.2. Program tertulis hendaklah dipatuhi dan mencakup:a. Jumlah sampel dan interval pengujian berdasarkan kriteria statis untuk tiap atribut yang diperiksa untuk memastikan estimasi stabilitasb. Kondisi penyimpananc. Metode pengujian yang dapat diandalkan, bermakna dan spesifikd. Pengujian produk dalam bentuk kemasan yang sama dengan yang diedarkan; dan pengujian produk untuk rekonstitusi.3. Studi stabilitas hendaklah dilakukan dalam hal berikut: a. Produk baru (biasanya dilakkukan pada bets pilot)Lihat ASEAN Guideline on Stability of Drug Product dan guideline resmi lain misal International Conference on Harmonisation (ICH), terutama alur pengambilan keputusan untuk penetapan daluwarsa produk.b. Kemasan baru yaitu yang berbeda dari standar yang telah ditetapkan.c. Perubahan formula, metode pengolahan atau sumber/pembuat bahan awal dan bahan pengemas primerPerubahan KecilPerubahan kecil adalah perubahan yang tidak memberikan dampak yang berarti pada kestabilan produk. Yang termasuk dalam perubahan kecil adalah : Perubahan kecil pada sintesis bahan aktif Perubahan jumlah eksipien yang sesuai dengan rentang yang telah dipersyaratkan sebagai berikut :

Perubahan pemasok eksipien Pengurangan coloring agent atau flavoring agent Pengurangan bahan penyalut atau perubahan dari berat kapsul kosong Perubahan prosedur pemeriksaan tanpa mengubah spesifikasi Perubahan besar wadah dan atau bentuk dasarnya Perubahan dimensi tablet, kapsul, suppositoria, dsb. tanpa mengubah komposisi secara kuantitatif maupun berat massanya (kecuali: perubahan bentuk dari produk sustained release, termasuk perubahan besar) Perubahan besar bets, sebesar 10 kali dari besar bets sebelumnya Perubahan fasilitas produksi (tanpa mengubah catatan bets, peralatan dan PROTAP) Perubahan peralatan yang sejenis baik desain maupun cara kerjanyaPerubahan BesarPerubahan besar adalah perubahan yang secara potensial dapat memberikan dampak terhadap kestabilan obat. Yang termasuk dalam perubahan besar antara lain: Setiap perubahan baik kualitatif maupun kuantitatif dari setiap eksipien yang sedikit mengubah efek obat Perubahan technical grade eksipien Perubahan pemasok bahan aktif Perubahan besar terhadap sintesis bahan aktif Perubahan jumlah eksipien yang lebih besar dari yang telah ditetapkan pada perubahan kecil Perubahan secara kualitatif dari bahan pengemas primer dan perubahan bahan pengemas primer Perbahan kondisi penyimpanan Perubahan spesifikasi produk Perubahan metode analisis akibat perubahan spesifikasi Perubahan dimensi dari sustained release produk/formulation Perubahan proses pengolahan obat Perubahan metode granulasi basah ke cetak langsung atau granulasi kering Perubahan ruangan produksi pada pabrik atau berpindah pabrik Perubahan ukuran bets, 10 kali dari ukuran bets awal Perubahan peralatan yang mempunyai desain dan cara pengoperasian yang berbedad. bets yang diluluskan dengan pengecualian misalnya bets yang sifatnya berbeda dari standar atau bets yang diolah ulang; dan e. produk yang berbeda Studi stabilitas produk yang beredar : Uji stabilitas untuk produk yang beredar hendaklah dilakukan minimal 1 bets dalam 1 tahun, asalkan didukung data Pengkajian Produk Tahunan (Annual Product Review) atau validasi retrospektif Penyimpanan sampel dilakukan pada suhu kamar atau suhu yang dipersyaratkan dan hendaklah dimonitor Periode pemeriksaan: 12, 24, 36 bulan atau sampai dengan masa daluarsa tercapai. Apabila produk tersebut direkonstruksi, hendaklah dilakukan in-use stability study di periode akhir atau pada waktu daluarsa produk tersebut Parameter pengujian lihat di ASEAN Guideline on Stability of Drug Product dan guideline.

Program Stabilitas On-Going 7.46 Setelah dipasarkan, stabilitas produk jadi hendaklah dipantau menurut program berkesinambungan yang sesuai, yang memungkinkan pendeteksian semua masalah stabilitas (misal perubahan pada tingkat impuritas, atau profil disolusi) yang berkaitan dengan formula dalam kemasan yang dipasarkan. 7.47 Tujuan dari program stabilitas on-going adalah untuk memantau produk selama masa edar dan untuk menentukan bahwa produk tetap, atau dapat diprakirakan akan tetap, memenuhi spesifikasinya selama dijaga dalam kondisi penyimpanan yang tertera pada label. 7.48 Hal ini berlaku bagi produk dalam kemasan yang dijual, namun hendaklah dipertimbangkan pencakupan dalam program bagi produk ruahan. Misal, apabila produk ruahan disimpan dalam jangka waktu yang lama sebelum dikemas dan/atau dikirim dari tempat produksi ke tempat pengemasan, dampak terhadap stabilitas produk yang dikemas dalam kondisi lingkungan sekeliling hendaklah dievaluasi dan dikaji. Di samping itu, hendaklah dipertimbangkan produk antara yang disimpan dan digunakan setelah jangka waktu yang diperpanjang. Studi stabilitas produk pascarekonstitusi dilakukan selama pengembangan produk dan tidak memerlukan pemantauan yang berbasis on-going. Namun, apabila relevan, stabilitas produk pascarekonstitusi dapat juga dipantau. 7.49 Program stabilitas on-going hendaklah diuraikan dalam suatu protokol yang disusun menurut aturan umum yang tertera pada Bab 10 Dokumentasi dan hasilnya diformalisasi dalam suatu laporan. Peralatan yang digunakan untuk melaksanakan program stabilitas on-going (antara lain stability chamber) hendaklah dikualifikasi dan dirawat menurut aturan umum yang tertera pada Bab 3 Bangunan dan Fasilitas serta Bab 12 Kualifikasi dan Validasi. 7.50 Protokol untuk program stabilitas on-going hendaklah menjangkau akhir masa edar dan hendaklah meliputi, namun tidak terbatas pada, parameter berikut: jumlah bets per kekuatan dan per ukuran bets berbeda, di mana perlu; metode pengujian fisis, kimiawi, mikrobiologis dan biologis yang relevan; kriteria keberterimaan; rujukan metode pengujian; uraian sistem tutup wadah; interval pengujian (titik waktu); uraian kondisi penyimpanan (hendaklah menggunakan kondisi menurut standar ICH untuk pengujian jangka panjang yang konsisten dengan penandaan produk); dan parameter lain yang berlaku spesifik bagi produk.7.51 Protokol untuk program stabilitas on-going dapat berbeda dengan protokol untuk studi stabilitas jangka panjang awal yang diajukan dalam dokumen izin edar, apabila hal ini dijustifikasi dan didokumentasi dalam protokol (misal, frekuensi pengujian, atau ketika pemutakhiran rekomendasi ICH).7.52 Jumlah bets dan frekuensi pengujian hendaklah memberikan data yang cukup jumlahnya untuk memungkinkan melakukan analisis tren. Kecuali dijustifikasi lain, minimal satu bets per tahun dari produk yang dibuat untuk tiap kekuatan dan tiap jenis pengemasan primer, bila relevan, hendaklah dicakup dalam program studi stabilitas (kecuali tidak ada yang diproduksi selama setahun). Untuk produk di mana pemantauan stabilitas on-going akan memerlukan pengujian yang menggunakan hewan dan tidak tersedia alternatif yang sesuai, teknik yang tervalidasi tersedia, frekuensi pengujian dapat mempertimbangkan pendekatan risiko manfaat. Prinsip desain bracketing dan matrixing dapat diterapkan jika dijustifikasi dalam protokol secara ilmiah. 7.53 Dalam situasi tertentu, bets-bets tambahan hendaklah dicakup dalam program stabilitas on-going. Misal, suatu studi stabilitas on-going hendaklah dilaksanakan pada tiap perubahan yang signifikan atau penyimpangan yang signifikan terhadap proses atau kemasan. Semua bets hasil kegiatan pengerjaan ulang, pengolahan ulang atau pemulihan hendaklah juga dipertimbangkan untuk dicakup. 7.54 Hasil studi stabilitas on-going hendaklah dapat diakses oleh personil kunci dan, terutama, kepala bagian Pemastian Mutu. Apabila studi stabilitas on-going diselenggarakan pada lokasi di luar lokasi pembuatan produk ruahan atau produk akhir, hendaklah tersedia persetujuan tertulis antara kedua pihak. Hasil studi stabilitas on-going hendaklah tersedia di lokasi pembuatan untuk diperiksa oleh Badan POM.7.55 HULS atau tren atipikal yang signifikan hendaklah diselidiki. Semua hasil HULS yang dikonfirmasi, atau tren negatif yang signifikan, hendakah dilaporkan kepada Badan POM. Dampak yang mungkin ada terhadap bets yang telah berada di pasaran hendaklah dipertimbangkan sesuai Bab 9 Penanganan Keluhan terhadap Produk dan Penarikan Kembali Produk, dan dikonsultasikan dengan Badan POM. 7.56 Suatu rangkuman dari seluruh data yang dihasilkan, termasuk semua kesimpulan dari program, hendaklah dibuat tertulis dan disimpan. Rangkuman hendaklah selalu siap untuk ditinjau secara berkala. Pemantauan Stabilitas BAO 11.20 Program pengujian stabilitas on-going yang terdokumentasi hendaklah dirancang untuk memantau karakteristik stabilitas BAO dan hasilnya hendaklah digunakan untuk mengonfirmasi kondisi penyimpanan, tanggal uji ulang atau daluwarsa yang sesuai. 11.21 Prosedur pengujian yang digunakan dalam uji stabilitas hendaklah divalidasi dan mengindikasikan stabilitas. 11.22 Sampel untuk uji stabilitas hendaklah disimpan dalam wadah yang menyimulasikan wadah di pasar. Sebagai contoh, jika BAO di pasarkan dalam kantong yang ditempatkan dalam drum fiber, sampel untuk uji stabilitas dapat dikemas dalam kantong dengan bahan yang sama dan dalam drum skala kecil dengan komposisi bahan yang serupa atau identik dengan drum yang digunakan di pasar. 11.23 Lazimnya tiga bets komersial pertama hendaklah digunakan pada program pemantauan stabilitas untuk mengonfirmasi tanggal uji ulang atau daluwarsa. Namun jika data dari uji sebelumnya menunjukkan bahwa BAO diharapkan tetap stabil selama minimal dua tahun, dapat digunakan kurang dari tiga bets. 11.24 Sesudah itu setidaknya satu bets per tahun dari BAO yang dibuat (kecuali tidak ada yang diproduksi pada tahun tersebut) hendaklah ditambahkan pada program pemantauan stabilitas dan diuji paling sedikit setahun sekali untuk mengonfirmasi stabilitas. 11.25 Terhadap BAO yang masa simpannya pendek hendaklah lebih sering dilakukan pengujian. Sebagai contoh, terhadap BAO bioteknologi/biologi dan BAO lain yang masa simpannya satu tahun atau kurang, sampel stabilitas hendaklah diperoleh dan diuji tiap bulan untuk tiga bulan pertama dan pada interval tiga bulan setelahnya. Jika data yang ada mengonfirmasi bahwa stabilitas BAO tidak bermasalah, dapat dipertimbangkan pengurangan interval uji spesifik (misal: pengujian 9 bulan). 11.26 Jika sesuai, kondisi penyimpanan stabilitas hendaklah konsisten dengan ICH Guidelines on Stability. Stabilitas 17.7 Studi stabilitas untuk menjustifikasi tanggal daluwarsa atau uji ulang yang ditetapkan hendaklah dilakukan jika BAO atau produk antara dikemas ulang dalam tipe wadah yang berbeda dengan yang digunakan oleh pabrik pembuat BAO atau produk antara. Studi Stabilitas118. Studi stabilitas hendaklah dilakukan pada minimum tiga bets pilot atau bets produksi. Bila hasil yang diperoleh dari ketiga bets berbeda secara signifikan, hendaklah dilakukan pengujian pada bets berikutnya. 119. Karena beberapa produk menunjukkan ketidakstabilan secara tiba-tiba pada mulanya, maka data hendaklah diambil pada pengujian antar waktu (waktu awal dan waktu akhir) sampai pada dan melewati masa edar produk yang direncanakan. 120. Dalam program pengujian, produk hendaklah diuji terhadap seluruh spesifikasi pada saat preparasi. Pada pengujian antar waktu, parameter yang mungkin berubah hendaklah diukur. Jenis parameter meliputi: a) Kestabilan fisis, misal ukuran partikel; b) Kestabilan kimiawi, misal pH, kandungan benzyl alcohol; c) Konsentrasi radioaktif; d) Kemurnian radiokimiawi; e) Biodistribusi; dan f) Kandungan Stano (Sn2+) (misal untuk kit 99mTc). 121. Bila produk akan disimpan dalam lemari pendingin tanpa peringatan Jangan dibekukan, maka kestabilan, terutama kestabilan fisis (misal tidak terbentuk endapan, tidak terjadi denaturasi protein) pada suhu sekitar -5 oC hendaklah dibuktikan.122. Untuk kit radiofarmaka, pengaruh umur produk terhadap kestabilan produk setelah rekonstitusi hendaklah dibuktikan. 123. Rekonstitusi hendaklah dilakukan pada kondisi rekonstitusi ekstrim dan pengukuran hendaklah dilakukan pada waktu rekonstitusi dan pada atau setelah produk yang direkonstitusi tersebut daluwarsa. 124. Data stabilitas tambahan hendaklah tersedia, yang mencakup masa simpan yang dinyatakan dari produk nonaktif ketika direkonstitusi dengan aktivitas 99mTc tertinggi dan terendah untuk digunakan pada preparasi radiofarmaka bertanda 99mTc menggunakan volume rekonstitusi maksimum dan minimum. 125. Data hendaklah tersedia untuk konsentrasi radioaktif tertinggi yang akan digunakan untuk rekonstitusi. 126. Bila bentuk akhir bungkusan diubah, maka data stabilitas hendaklah diperbaharui. AneksStudi Stabilitas Serangkaian uji yang didesain untuk mendapatkan jaminan stabilitas suatu produk, yaitu pemeliharaan spesifikasi suatu produk yang dikemas dalam bahan pengemas yang telah ditentukan dan disimpan dalam kondisi penyimpanan yang telah ditetapkan pada rentang waktu tertentu.

IV. METODE PENGUJIAN STABILITAS OBATUji stabilitas terdiri dari :1. Uji DipercepatStudi didesain untuk meningkatkan derajat degradasi kimiawi atau perubahan fisis dari zat aktif atau produk dengan menggunakan kondisi penyimpanan "berlebihan" sebagai bagian dari studi stabilitas formal. Hasil dari studi pengujian dipercepat tidak selalu menunjukan perubahan fisis seperti yang diprediksi. Pada uji stabilitas dipercepat, obat disimpan pada kondisi ekstrim di suatu lemari uji yang disebut climatic chamber, obat dalam kemasan aslinya dipaparkan pada suhu 40 2oC dan kelembaban 75 5%.Metode uji stabilitas dipercepat untuk produk-produk farmasi yang didasarkan pada prinsip-prinsip kinetika kimia ditunjukkan oleh Garret dan Carper. Menurut teknik ini, nilai k untuk penguraian obat dalam larutan pada berbagai temperatur yang dinaikkan diperoleh dengan memplot beberapa fungsi konsentrasi terhadap waktu. Logaritma laju spesifik kemudian diplot terhadap kebalikan dari temperatur mutlak dan hasil berupa garis lurus diekstrapolasi sampai temperatur ruang digunakan untuk memperoleh pengukuran kestabilan obat pada kondisi penyimpanan biasa. Pendekatan yang lebih maju untuk evaluasi kestabilan adalah kinetika nonisotermal, yang diperkenalkan oleh Rogers pada tahun 1963. Energi aktivasi, laju reaksi dan kestabilan yang diperkirakan diperoleh dalam satu percobaan dengan mengatur temperature untuk berubah pada laju yang telah ditentukan sebelumnya. Temperatur dan waktu dihubungkan melalui fungsi yang sesuai, seperti :1/T = 1/T0 + atDimana To adalah temperatur awal dan a adalah kebalikan dari konstanta laju pemanasan. Pada setiap waktu, dalam proses, persamaan Arrhenius untuk waktu nol dan t dapat ditulis:ln k1= ln ko - Ea/R (( 1)/(T1 ) - 1/T0 )Karena temperatur merupakan fungsi dari waktu t, suatu pengukuran kestabilan k secara langsung diperoleh pada kisar temperatur tersebut. Sejumlah variasi telah dibuat pada metode dan sekarang memungkinkan untuk mengubah laju pemanasan selam proses atau menggabungkan laju pemanasan terprogram dengan penelitian isothermal dan menerima print out energi aktivasi, dan kestabilan memperkirakan waktu yang direncanakan dan pada berbagai temperatur.2. Tindak Lanjut (Pengujian Jangka Panjang atau Waktu Nyata)Studi stabilitas yang dilaksanakan pada kondisi penyimpanan yang dianjurkan untuk masa pengujian ulang atau masa simpan/edar yang diusulkan (atau disetujui) untuk penandaan. Pengujian jangka panjang biasanya dilaksanakan setiap 3 bulan selama tahun pertama, setiap 6 bulan selama tahun ke-2 dan selanjutnya tiap tahun selama masa simpan/edar pada paling sedikit 3 bets primer pada saat mengajukan pendaftaran dan hendaklah dilanjutkan untuk masa yang cukup untuk mencakup masa uji ulang atau masa simpan/edar yang diusulkan.Pada uji stabilitas jangka panjang, obat dipaparkan pada suhu 2520oC dan kelembaban 605%. Pada bulan-bulan tertentu, obat yang disimpan dalam lemari climatic chamber (pada uji stabilitas dipercepat) maupun pada uji stabilitas jangka panjang, akan diuji kualitas fisika, kimia maupun mikrobiologinya. Data hasil pengujian tersebut akan diolah secara statistika, sampai akhirnya menemukan tanggal kadaluarsa (masa edar) secara kuantitatif, dan tanggal tersebutlah yang akan dijadikan patokan kadaluarsa obat yang nantinya harus dicantumkan dalam kemasan obat.3. Paska PemasaranStudi stabilitas hendaklah dilakukan tiap tahun terhadap produk yang dipasarkan. Studi tersebut hendaklah dilaksanakan pada 1 bets dari tiap produk/tahun dan meliputi paling sedikit selama 12 bulan untuk jangka waktu yang cukup mencakup masa simpan/edar yang diusulkan.Jenis Pengujian Stabilitas Obat :1. Uji stabilitas Fisika KimiaStabilitas fisika adalah mengevaluasi perubahan sifat fisika dari suatu produk yang tergantung waktu (periode penyimpanan). Pengujian stabilitas fisik dilakukan terhadap parameter bentuk, warna, bau, dan homogenitas. Stabilitas kimia suatu obat adalah lamanya waktu suatu obat untuk mempertahanakan integritas kimia dan potensinya seperti yang tercantum pada etiket dalam batas waktu yang ditentukan. Parameter stabilitas kimia yang diamati adalah kadar obat. Penentuan kadar obat dapat dilakukan menggunakan alat tertentu seperti KCKT. Pengujian stabilitas fisik dan kimia dilakukan terhadap parameter berat, viskositas, dan pH sediaan.Terdapat beberapa metode pengujian stabilitas fisika kimia, yaitu :a. Variasi SuhuPengujian stabilitas pada suhu tinggi sekarang umum digunakan untuk memprediksi stabilitas jangka panjang. Pada umumnya pengujian dilakukan pada suhu 37oC (98 F) dan 45oC (113 F). Jika sebuah produk yang disimpan pada suhu 45oC selama tiga bulan tetap stabil maka dapat diprediksi bahwa produk tersebut dapat stabil selama 2 tahun pada suhu kamar. Selain itu, juga dapat dilakukan pengujian pada suhu -10oC (14 F) selama tiga bulan.b. Cycle TestingProduk harus melewati tiga siklus pengujian pada suhu -10oC (14 F) dan 25oC (77 F). Satu siklus dilakukan dengan cara menempatkan produk pada suhu -10oC selama 24 jam dan pada suhu kamar (25oC) selama 24 jam. Produk harus tetap stabil hingga 3 siklus pengujian. Bahkan dapat pula dilakukan pengujian pada suhu -10oC dan 45oC sebanyak 5 siklus untuk menghasilkan data stabilitas yang lebih akurat.c. Centrifuge TestingFase terdispersi (seperti: emulsi minyak-dalam-air) memiliki kecenderungan untuk berpisah dan naik ke bagian atas emulsi membentuk lapisan tetesan minyak. Fenomena ini disebut creaming. Creaming adalah salah satu tanda ketidakstabilan emulsi dan harus diperhatikan dengan serius. Metode pengujian yang baik untuk memprediksi creaming adalah sentrifugasi. Pengujian dilakukan dengan cara memanaskan emulsi pada suhu 50oC (122 F) dan disentrifugasi selama 30 menit pada 3000 rpm. Kemudian dilakukan pengamatan terhadap tanda-tanda creaming pada sediaan.d. Pengujian Paparan CahayaPengujian kestabilan sediaan dalam kemasan atau tanpa kemasan terhadap cahaya. Lakukan persiapan sampel dengan cara menempatkan sediaan tanpa kemasan pada kaca dan pada kemasan aslinya. Kemudian tempatkan pula sediaan di tabung kaca lain tertutup rapat aluminium sebagai kontrol. Letakkan ketiga sampel pada daerah yang terkena cahaya. Kemudian dilakukan pengamatan terhadap perubahan warna atau munculnya bau pada sediaane. Mechanical Shock TestingTujuan pengujian ini untuk melihat adanya pengaruh gerakan selama proses pengiriman produk terhadap kestabilan sediaan. Teknik Pengujian dapat dilakukan menggunakan alat shaker pallet2. Uji Stabilitas MikrobiologiStabilitas mikrobiologi suatu sediaan adalah keadaan tetap di mana sediaan bebas dari mikroorganisme atau memenuhi syarat batas miroorganisme hingga batas waktu tertentu. Terdapat berbagai macam zat aktif obat, zat tambahan serta berbagai bentuk sediaan dan cara pemberian obat. Tiap zat, cara pemberian dan bentuk sediaan memiliki karakteristik fisikakimia tersendiri dan umumnya rentan terhadap kontaminasi mikroorganisme dan/atau memang sudah mengandung mikroorganisme yang dapat mempengaruhi mutu sediaan karena berpotensi menyebabkan penyakit, efek yang tidak diharapkan pada terapi atau penggunaan obat dan kosmetik. Stabilitas mikrobiologi diperlukan oleh suatu sediaan farmasi untuk menjaga atau mempertahankan jumlah dan menekan pertumbuhan mikroorgansme yang terdapat dalam sediaan tersebut hingga jangka waktu tertentu yang diinginkanMedia yang sering dipakai dalam pengujian batas mikroba meliputi : media FCDSLP (Fluid Casein Digest-Soy Lecithin-Polysorbate 20 Medium), media SCDA ( Soybean Casein Digest Agar Medium), media FSCD ( Fluid Casein Digest Medium), dan masih banyak media yang lainnya terdapat dalam literatur Farmakope Indonesia IV beserta pembuatannya.Pengambilan sampel dilakukan dengan cara menyiapkan 10 mL atau 10 g sampel untuk setiap uji seperti yang tertera pada masing-masing monografi. Spesimen yang diuji dilarutkan atau disuspensikan sesuai prosedur uji yang akan dilaksanakan. Untuk bahan padat yang tidak seluruhnya melarut, diusahakan untuk memperkecil ukuran bahan hingga cukup halus, lalu suspensikan ke dalam pembawa tertentu, dan lakukan uji angka mikroba aerob total, uji Staphylococcus aureus dan Pseudomonas aeruginosa, uji Salmonella sp dan Escherchia coli.Sedangkan spesimen cair yang terdiri dari larutann, suspensi dalam air atau suatu pembawa hidroalkoholik yang mengandung etanol kurang dari 30%, dan untuk bahan padat yang mudah larut dan praktis larut sempurna dalam 90 m l larutan fosfat pH 7,2. Lakukan pengujian angka mikroba aerob total, uji Staphylococcus aureus dan Pseudomonas aeruginosa, uji Salmonella sp dan Escherchia coli.Untuk cairan tidak bisa bercampur dengan air, salep, krim, dan malam dibuat suatu suspensi dengan menggunakan emulgator steril dalam jumlah sesuai. Gunakan blender mekanik dan jika perlu hangatkan hingga suhu tidak lebih dari 45C dan lakukan pengujian angka mikroba aerob total, uji Staphylococcus aureus dan Pseudomonas aeruginosa, uji Salmonella sp dan Escherchia coli. Sedangkan untuk spesimen cair yang berbentuk aerosol, dinginkan dalam wadah campuran alkohol dan es kering selama lebih kurang 1 jam, buka tutup wadah dan biarkan propelan terbebas. Jika memungkinkan hangatkan wadah untuk mendorong propelan keluar. Angka mikroba aerob total untuk spesimen yang cukup melarut dapat diuji dengan metode lempeng, atau dapat digunakan metode tabung ganda. Metode lempeng diuraikan sebagai berikut. Cairan suspensi didiencerkan sampai mendapat 30-300 koloni dalam 1 ml. Kemudian ditaruh dalam media SCDA yang berada dalam cawan petri. Tutup cawan petri kemudian inkubasi selama 48 jam hingga 72 jam. Setelah melakukan inkubasi hitung jumlah mikroba dan dari kedua lempeng nyatakan rata-rata jumlah mikroba tiap gram. Sedangkan metode tabung ganda dilakukan dengan menginokulasikan suspensi bakteri ka dalam tabung yang berisi media FSCD steril. Bagi dalam 12 tabung dimana mencakup ke dalam 4 kelompok. Masing masing kelompok terdiri dari 3 tabung. Pada masing-masing kelompok diambil satu tabung dinyatakan sebagai kontrol, dan satu tabung masing-masing tiap kelompoknya diberi (100) kelompok 1, (10) kelompok 2, (1) kelompok 3. Dan sisa tabungnya dinyatakan sebagai tabung A dan B. Setelah dimasukkan suspensi bakteri, inkubasi, dalam tabung yang dinyatakan kontrol akan dihasilkan tabung yang jernih dan berdasarkan ada tidaknya pertumbuhan dikelompokan menjadi kelompok 1, kelompok 2, dan kelompok 3.Uji koagulase (untuk Staphylococcus aureus), pindahkan koloni bakteri dengan permukaan media VJA ke dalam tabung berisi plasma mamalia ( kelinci dan kuda), inkubasi dalam penangas air suhu 37C amati tabung setelah 3 jam dan lakukan pengamatan setelah 24 jam. Spesimen dinyatakan bebas dari Staphylococcus aureus, jika sama sekali tidak terjadi koagulasi.Uji oksidase dan pigmen (untuk Pseudomonas aeroginosa). Pindahkan suspensi ke dalam media PAF untuk fluoresensi ke dalam cawan petri. Tutup dan balikkan media setelah diinokulasi dan inkubasi pada suhu 352 selama tidak kurang dari 3 hari. Amati permukaan cawan yang telah diinokulasi di bawah cahaya ultraviolet untuk menghitung jumlah koloni. Letakkan kertas saring yang sebelumnya dicelupkan pada N,N-dimetil-p-fenilamida-dihidroksida. Jika tidak terjadai perubahan warna merah muda menjadi lembayung, spesimen dinyatakan bebas dari Pseudomonas aerugnosa.Uji Salmonella sp dan Escherchia coli, pindahkan bakteri dalam bentuk suspensi ke dalam media FLM hingga 100 ml kemudian inkubasi. Amati pertumbuhan pada media dan jika ada pertumbuhan campur dengan cara mengocoknya secara perlahan. Kemudian ambil 1 ml taruh dalam 10 ml media FTM, campur, inkubasi 24 jam.Angka Kapang Kamir dilakukan menurut metode lempeng seperti yang tertera pada angka mikroba aerob total.3. Uji Stabilitas Pengemas Kemasan dapat secara langsung mempengaruhi stabilitas produk jadi karena interaksi yang terjadi antara produk, kemasan, dan lingkungan eksternal. Misalnya, konstituen produk dapat diserap ke dalam wadah atau bereaksi secara kimia dengan wadah. Selain itu, wadah mungkin tidak sepenuhnya melindungi produk dari efek buruk udara dan / atau uap air, atau konstituen yang mudah menguap (misalnya wewangian) bisa menguap melalui wadah. a. Uji menggunakan kacaKaca adalah bahan yang paling inert dan tidak bereaksi dengan produk obat dan kosmetik. Pengujia dilakukan dengan membandingkan kestabilan sediaan yang ditempatkan pada kaca dengan sediaan yang ditempat pada kemasan asli. Dengan demikian dapat disimpulkan ketidakstabilan sediaan disebabkan oleh kemasan atau formulasi. b. Uji penurunan bobotUntuk menentukan penguapan (kehilangan air melalui dinding wadah atau ketidakrapatan penutup) Evaluasi penurunan bobot adalah salah satu pengujian yang paling penting yang harus dilakukan. Pengujian ini (dilakukan dalam kemasan sebenarnya dengan tutup torqued sampai 100% dari torsi target) dilakukan pada suhu kamar dan pada suhu 45oC (113 F) dalam jangka waktu tiga bulan. Kemasan dapat digunakan apabila penurunan bobot yang tidak melebihi 1% per bulan. c. Pengujian kebocoranDilakukan dengan menguji produk dalam kemasan pada berbagai posisi seperti tegak, terbalik, dan lain-lain.

DAFTAR PUSTAKA

Anonim. Stability Testing of Cosmetics. http://www.makingcosmetics.com/Stability-Testing-of-Cosmetics_ep_59.html. Diakses pada 18 september 2014.BPOM. 2009. Petunjuk Operasional Penerapan CPOB. Jakarta : BPOMDepartemen Kesehatan Republik Indonesia. Farmakope Indonesia. Edisi IV. Jakarta. 2005. 847 854Food Drugs Association. 2013. Asean Guideline On Stability Study Of Drug Product. Available online at: http://www.fda.gov.ph/attachments/article/95567/2%20ASEAN%20Guideline%20on%20Stability%20Study%20of%20Drug%20Product%20Version%206.0%20-%20Draft%205%20(May%202013).doc. Diakses pada 20 September 2014.

International Conference On Harmonisation. 1996. ICH Harmonised Tripartite Guideline Stability Testing: Photostability Testing of New Drug Substances and Products Q1B.

International Conference On Harmonisation. 2003. ICH Harmonised Tripartite Guideline Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1A(R2).

Rismana, Eriawan., et al. 2013. Pengujian Stabilitas Sediaan Antiacne Berbahan Baku Aktif Nanopartikel Kitosan/ Ekstrak Manggis Pegagan. Bul. Penelit. Kesehat, Vol. 41, No. 4, 2013: 207 216.