jenis hipersensitivitas penyakit

8/18/2019 Jenis hipersensitivitas Penyakit

1/22

Jenis hipersensitivitas Penyakit

Penyakit hipersensitivitas merupakan kelompok heterogen klinis gangguan. Dua

faktor utama yang menentukan manifestasi klinis dan patologis penyakit seperti

jenis respon imun yang menyebabkan cedera jaringan dan sifat dan lokasi antigen

yang merupakan target dari respon ini.

Penyakit hipersensitivitas biasanya diklasikasikan menurut jenis respon imun dan

mekanisme efektor yang bertanggung jawab untuk sel dan cedera jaringan (Tabel

1!1". #ipersensitif yang disebabkan oleh antibodi $g% dan sel mast& yang juga

disebut hipersensitivitas tipe $& adalah jenis yang paling umum dari penyakit

hipersensitivitas dan akan dijelaskan secara terpisah dalam 'ab 1. )ntibodi selain

$g% dapat menyebabkan cedera jaringan dengan merekrut dan mengaktifkan sel!sel

in*amasi dan dengan mengganggu fungsi sel normal. 'eberapa antibodi ini khusus

untuk antigen sel tertentu atau matriks ekstraseluler dan ditemukan baik melekat

pada sel!sel ini atau jaringan atau antibodi sebagai terikat dalam sirkulasi+ penyakit

yang disebabkan oleh antibodi tersebut disebut gangguan hipersensitivitas tipe $$.

)ntibodi lain dapat membentuk kompleks imun dalam sirkulasi& dan kompleks

selanjutnya disimpan dalam jaringan& terutama di pembuluh darah& dan

menyebabkan cedera. Penyakit kompleks imun juga disebut hipersensitivitas tipe $$$.

)khirnya& cedera jaringan mungkin karena limfosit T yang mengaktifkan mekanisme

efektor tertunda!jenis hipersensitivitas (DT#" atau langsung membunuh sel target+

,ondisi tersebut disebut tipe gangguan hipersensitivitas $-.

Dalam diskusi kami& kami menggunakan deskripsi yang mengidentikasi

mekanisme patogen daripada sebutan numerik kurang informatif. ,lasikasi ini

berguna karena jenis yang berbeda dari respon imun patogen menunjukkan polayang berbeda dari cedera jaringan dan dapat bervariasi dalam spesisitas jaringan

mereka. )kibatnya& mereka menghasilkan gangguan dengan gambaran klinis dan

patologis yang berbeda. amun& penyakit kekebalan tubuh dalam situasi klinis

seringkali rumit dan karena kombinasi dari respon imun humoral dan sel!dimediasi

dan beberapa mekanisme efektor. ,ompleksitas ini tidak mengherankan mengingat

bahwa antigen tunggal mungkin biasanya merangsang respon imun humoral dan

sel!dimediasi.

Efektor Mekanisme Tissue imunologi Cedera dan Penyakit

/ekanisme efektor penyakit imunologi adalah sama dengan mekanisme imunitas

humoral dan sel!dimediasi terhadap mikroba dan antigen asing lainnya. 0espon

imun menyebabkan penyakit ketika tanggapan ini ditujukan terhadap antigen diri&

seperti pada gangguan autoimun& atau ketika mereka melawan antigen asing tetapi

tidak terkendali. Penyakit kekebalan tubuh yang pertama di mana mekanisme

patogenik didenisikan adalah penyakit yang disebabkan oleh pengendapan

antibodi dalam jaringan. enis penyakit diidentikasi sebelum penyakit diperantarai


2/22

sel T terutama karena teknik untuk mendeteksi autoantibodi yang bersirkulasi dan

immunoglobulin disimpan dalam jaringan yang sakit dikembangkan dengan baik

sebelum metode untuk mengidentikasi dan mengisolasi sel!sel T dari lesi atau dari

darah pasien. Pentingnya limfosit T sebagai mediator penyakit imunologi manusia

semakin dikenal pada 12!an. 3awasan ini terutama disebabkan oleh dua

kemajuan!the teknologi produksi antibodi monoklonal yang mengidentikasi fenotipdan fungsional subset yang berbeda dari sel T& dan metode untuk mengisolasi dan

menyebarkan sel!sel T dari jaringan limfoid dan lesi. 4elain itu& kesadaran bahwa

limfosit T sangat penting untuk menjaga diri toleransi terhadap banyak antigen

protein telah menyebabkan meningkatnya minat dalam peran mereka dalam

gangguan autoimun.

Penyakit Disebabkan oleh Antibodi

Penyakit antibodi-mediated diproduksi baik oleh antibodi yang mengikat antigen dalam sel

tertentu atau jaringan ekstraseluler atau dengan kompleks antigen-antibodi yang terbentuk dalam

sirkulasi dan disimpan dalam dinding pembuluh (Gambar. 18-1). Untuk membuktikan bahwa penyakit tertentu disebabkan oleh antibodi, orang akan perlu untuk menunjukkan bahwa lesi

dapat diinduksi dalam hewan normal dengan transer angkat imunoglobulin dimurnikan dari

darah atau jaringan yang terkena indi!idu dengan penyakit. "ebuah eksperimen alam kadang-

kadang terlihat pada anak-anak dari ibu yang menderita penyakit antibodi-dimediasi. #ayi-bayiini mungkin dilahirkan dengan ekspresi transien penyakit seperti itu karena bagian transplasenta

antibodi. $amun, dalam situasi klinis, diagnosis penyakit yang disebabkan oleh antibodi atau

kompleks imun biasanya didasarkan pada demonstrasi antibodi atau kompleks imun dalamsirkulasi atau disimpan dalam jaringan serta kesamaan klinikopatologi dengan penyakit

eksperimental yang terbukti menjadi antibodi dimediasi oleh %ranser angkatnya.


3/22

Penyakit Disebabkan oleh )ntibodi /elawan 4el Tetap dan )ntigen Tissue


4/22

)ntibodi terhadap antigen selular atau matriks menyebabkan penyakit yang secara

khusus mempengaruhi sel!sel atau jaringan di mana antigen ini hadir& dan penyakit

ini sering tidak sistemik. Dalam kebanyakan kasus& antibodi tersebut autoantibodi&

tetapi mereka kadang!kadang dapat diproduksi terhadap antigen asing yang

imunologis reaktif silang dengan komponen jaringan mandiri. )ntibodi terhadap

antigen jaringan menyebabkan penyakit dengan tiga mekanisme utama (5br. 1!6".

Pertama& antibodi dapat opsoni7e sel atau mengaktifkan sistem komplemen&

mengakibatkan produksi protein komplemen yang opsoni7e sel. 4el!sel ini

phagocytosed dan dihancurkan oleh fagosit yang mengekspresikan reseptor untuk

bagian 8c dari antibodi dan reseptor untuk protein komplemen. $ni adalah

mekanisme utama kerusakan sel pada anemia hemolitik autoimun dan autoimun

thrombocytopenic purpura. /ekanisme yang sama bertanggung jawab untuk

hemolisis dalam reaksi transfusi. ,edua& antibodi disimpan dalam jaringan merekrut

neutrol dan makrofag& yang berikatan dengan antibodi atau protein komplemen

dipasang 8c dan melengkapi reseptor. 9eukosit ini diaktifkan dan produk merekamenginduksi cedera jaringan. $ni adalah mekanisme cedera di glomerulonefritis

antibodi!dimediasi dan banyak penyakit lainnya. ,etiga& antibodi yang berikatan

dengan reseptor sel normal atau protein lain dapat mengganggu fungsi reseptor ini

atau protein dan menyebabkan penyakit tanpa kerusakan jaringan aktual. ,elainan

fungsional antibodi!mediated adalah penyebab penyakit 5raves (hipertiroidisme"

dan myasthenia gravis. :ontoh penyakit hipersensitivitas pada manusia yang


5/22

disebabkan oleh autoantibodi terhadap antigen diri tercantum dalam Tabel 1!6.

Deposito jaringan antibodi dapat dideteksi dengan pemeriksaan morfologi dalam

beberapa penyakit ini& dan deposisi antibodi sering dikaitkan dengan aktivasi

komplemen lokal& peradangan& dan cedera jaringan (5br. 1!;".

'ody!/ediated Penyakit

'ody


6/22

Goodpasture's syndrome

%erjadinya penyakit yang disebabkan oleh kompleks imun diduga sejak 1&11 oleh seorang dokter yang 'erdik bernama lemens !on Piruet. Pada saat itu, ineksi diteri dirawat dengan serum

dari kuda diimunisasi dengan toksin diteri, yang merupakan 'ontoh imunisasi pasi terhadaptoksin oleh transer serum yang mengandung antibodi antitoksin. !on Piruet men'atat bahwa

peradangan sendi (arthritis), ruam, dan demam yang dikembangkan pada pasien disuntik dengan

serum kuda antitoksin mengandung. *ua itur klinis reaksi ini menyarankan bahwa itu bukan

karena ineksi atau komponen bera'un dari serum itu sendiri. Pertama, gejala ini mun'ul bahkansetelah injeksi serum kuda tidak mengandung antitoksin, sehingga lesi tidak bisa dikaitkan

dengan antibodi anti-diteri. +edua, gejala mun'ul setidaknya satu minggu setelah suntikan

pertama dari serum kuda dan lebih 'epat dengan masing-masing injeksi berulang. !on Piruetmenyimpulkan bahwa penyakit ini disebabkan oleh respon host terhadap beberapa komponen

serum. *ia menyarankan bahwa host membuat antibodi terhadap protein serum kuda, antibodiini terbentuk kompleks dengan protein disuntikkan, dan penyakit ini disebabkan oleh antibodiatau kompleks imun. +ita sekarang tahu bahwa kesimpulan yang sepenuhnya akurat. *ia disebut

penyakit serum penyakit ini sekarang lebih dikenal sebagai serum si'kness dan merupakan

prototipe untuk kekebalan gangguan kompleks-dimediasi sistemik.

#ody*/ P01801"ebagian besar pengetahuan kita saat ini penyakit kompleks imun didasarkan pada analisis

model eksperimental serum si'kness. munisasi binatang seperti kelin'i dengan dosis besar dari

antigen protein asing mengarah pada pembentukan antibodi terhadap antigen (Gbr. 18-2).3ntibodi ini kompleks dengan sirkulasi antigen dan awalnya menyebabkan peningkatan

agositosis dan pembersihan antigen oleh makroag dalam hati dan limpa. "ebagai kompleks

antigen-antibodi semakin banyak terbentuk, beberapa dari mereka yang disimpan di tempat tidur!askular. *alam jaringan ini, antibodi dalam kompleks dapat mengaktikan komplemen, dengan

penurunan bersamaan dalam kadar komplemen serum. 3kti!asi komplemen menyebabkan

perekrutan dan akti!asi sel-sel inlamasi, terutama neutroil, di lokasi deposisi kompleks imun,dan neutroil menyebabkan 'edera jaringan. $eutroil juga mengikat kompleks imun oleh

reseptor 4'5 mereka. +arena kompleks disimpan terutama dalam arteri ke'il, glomeruli ginjal,

dan syno!ia sendi, maniestasi klinis dan patologis adalah !askulitis, neritis, dan arthritis. Gejala

klinis biasanya berumur pendek, dan lesi sembuh ke'uali antigen disuntikkan lagi. 6enis penyakit


7/22

adalah 'ontoh dari penyakit serum akut. "ebuah penyakit yang lebih lamban dan

berkepanjangan, yang disebut serum si'kness kronis, diproduksi oleh beberapa suntikan antigen,

yang mengarah pada pembentukan kompleks ke'il yang disimpan paling sering pada ginjal,arteri, dan paru-paru.

"uatu bentuk lokal dari per'obaan imun kompleks dimediasi !askulitis disebut reaksi 3rthus. 7al

ini disebabkan oleh menyuntikkan subkutan antigen menjadi binatang diimunisasi sebelumnyaatau hewan yang telah diberikan antibodi intra!ena spesiik untuk antigen. 3ntibodi mengikat

'epat terhadap antigen disuntikkan dan membentuk kompleks imun yang disimpan dalam

dinding arteri ke'il di tempat suntikan. *eposisi ini menimbulkan !askulitis kulit lokal dengannekrosis.

Gambar 18-3 fitur patologis dari glomerulonefritis antibodi-dimediasi.

,ompleks antigen!antibodi yang dihasilkan selama respon imun normal& tetapi

mereka menyebabkan penyakit hanya ketika mereka diproduksi dalam jumlah yang

berlebihan& tidak esien dibersihkan& dan menjadi disimpan dalam jaringan. umlah

deposisi kompleks imun pada jaringan ditentukan oleh sifat kompleks dan

karakteristik pembuluh darah. ,ompleks kecil sering tidak phagocytosed dan

cenderung disimpan dalam kapal lebih dari kompleks besar& yang biasanya

dibersihkan oleh fagosit. ,ompleks yang mengandung antigen kationik mengikat

rajin ke bermuatan negatif komponen membran dasar pembuluh darah dan

glomeruli ginjal. ,ompleks tersebut biasanya menghasilkan cedera jaringan berat

dan tahan lama. ,apiler dalam glomeruli ginjal dan synovia adalah pembuluh yang

plasma ultraltered (untuk membentuk masing!masing urin dan cairan sinovial&"

dengan melewati dinding kapiler pada tekanan hidrostatik tinggi& dan lokasi ini

adalah salah satu situs yang paling umum dari deposisi kompleks imun. ,ompleks

imun juga mengaktifkan sel!sel in*amasi dan sel mast untuk mensekresikan sitokindan mediator vasoaktif& yang menyebabkan peningkatan adhesi leukosit pada

endotel& peningkatan permeabilitas vaskuler& dan meningkatkan deposisi kompleks

imun di dinding pembuluh dengan memperbesar ruang interendothelial.

'ody


8/22

9ink $ntegrasi= )utoimunitas dan 49% $ntegrasi Tautan

autoimun n SLE

Tabel 18!" Contoh Manusia #mmune Comple$Mediated Penyakit

#9 18-1 "ystemi' :upus ;rythematosus#ody*/ #018001

+:$" :upus eritematosus sistemik (":;) adalah kronis, remisi dan kambuhan, penyakit

autoimun multisistem yang mempengaruhi sebagian besar perempuan, dengan kejadian 1 dari0 antara perempuan kulit hitam)

dan rasio 10 emale-to-male/ 1. ?aniestasi klinis utama adalah ruam, arthritis, dan

glomeruloneritis, tetapi anemia hemolitik, trombositopenia, dan keterlibatan sistem sara pusat

juga umum. #anyak autoantibodi yang berbeda ditemukan pada pasien dengan ":;. @ang palingsering adalah antinu'lear, terutama anti-*$3, antibodi lain termasuk antibodi terhadap

ribonu'leoproteins, histon, dan antigen nukleolus. +ompleks imun terbentuk dari autoantibodiini dan antigen khusus mereka bertanggung jawab untuk glomeruloneritis, arthritis, dan

!askulitis yang melibatkan arteri ke'il di seluruh tubuh. 3nemia hemolitik dan trombositopenia

disebabkan oleh autoantibodi terhadap eritrosit dan trombosit, masing-masing. %es diagnostik

yang utama untuk penyakit ini adalah adanya antibodi antinuklear antibodi terhadap *$3 asliuntai ganda yang spesiik untuk ":;.

#ody*/ P#18001

Patogenesis *alam model hewan dari ":;, produksi tinggi ainitas antibodi antinu'lear telahterbukti tergantung pada sel % helper. "el % helper patogen spesiik terutama untuk peptida yang

berasal dari protein nu'leosomal. 3gaknya, sel # spesiik untuk kompleks mengikat *$3 dirinu'leosomal protein-*$3, proses protein, dan epitop peptida hadir untuk sel %-helper, dengan produksi berikutnya autoantibodi anti-*$3. 7al ini tidak diketahui apakah 'a'at patogen primer

(kegagalan toleransi pusat atau perier) dalam limosit #, sel % helper, atau keduanya.

*iperkirakan bahwa antigen yang menimbulkan produksi autoantibodi dilepaskan dari sel

apoptosis, yang merupakan salah satu alasan bahwa paparan sinar ultra!iolet (yangmempromosikan apoptosis) memperburuk penyakit. 4aktor genetik juga berkontribusi terhadap

penyakit. Aisiko relati untuk indi!idu dengan 7:3-*A= atau 7:3-*AB adalah = sampai B, dan

jika kedua haplotipe yang hadir, risiko relati adalah sekitar >. +ekurangan protein jalurkomplemen klasik, khususnya = atau 2, terlihat di sekitar 10C pasien dengan ":;.

+ekurangan komplemen dapat menyebabkan pembersihan 'a'at kompleks imun dan sel

apoptosis. "tudi dengan tikus juga menunjukkan peran dari protein komplemen dalammenampilkan antigen diri dan menjaga toleransi sel #.

#ody*/ P#1800=

7;D3$ ?*;: #eberapa strain tikus inbrida di mana penyakit autoimun seperti lupus se'araspontan mengembangkan telah menyediakan sistem eksperimental yang berharga untuk

menganalisis patogenesis gangguan ini. @ang pertama digambarkan dan yang paling seperti ":;

adalah strain $E# dan ($E# F $ED) 41. :esi ginjal dan anemia hemolitik berkembang pada

tikus betina, dan autoantibodi anti-*$3 diproduksi se'ara spontan. "el-sel # dari ($E# F $ED)


9/22

41 tikus hyperresponsi!e terhadap antigen asing serta akti!ator poliklonal dan sitokin, dan

produksi autoantibodi tergantung pada sel % helper patogen reakti dengan peptida nu'leosomal.

"tudi pemuliaan ekstensi telah menunjukkan bahwa gen ?7 dari orangtua $ED dan gen non-?7 yang diwarisi dari kedua strain orangtua berkontribusi pada pengembangan penyakit.

Upaya yang dilakukan untuk memperkenalkan gen kerentanan dari tikus ini se'ara indi!idual ke

dalam tikus normal dan untuk memeriksa kelainan imunologi yang disebabkan oleh kehadirandari masing-masing gen tersebut. Pendekatan tersebut menjanjikan besar untuk menjelaskan

dasar genetik autoimunitas.

#ody*/ P#1800B%ikus dengan mutasi pada gen baik ligan 4as atau 4as mengembangkan penyakit autoimun

dengan beberapa kemiripan dengan ":;. %he lpr (untuk lymphoprolieration) dan gld (untuk

penyakit limoprolierati umum) gen alel mutan gen ligan 4as dan 4as, masing-masing, dan

strain tikus yang homoigot untuk alel mutan ini telah sangat mengurangi ekspresi 4as ataunonungsional 4as ligan. +edua lpr dan gld tikus menghasilkan beberapa autoantibodi,

khususnya antibodi anti-*$3, dan mengembangkan neritis kompleks imun. :imadenopati

parah juga berkembang dalam strain inbrida karena akumulasi populasi yang tidak biasa

ungsional inert, sel *B H *2-*8 % yang juga mengekspresikan isoorm *2> disebut #==0yang biasanya ditemukan pada sel #. +arena 'a'at di 4as atau 4as ligan pada tikus ini, kematian

sel akti!asi diinduksi dewasa limosit *2 H % rusak, dan 'a'at ini ternyata menghasilkanakumulasi sel % helper diri reakti. "elain itu, sel-sel # anergik tidak dapat dihilangkan dengan

pembunuhan 4as-dimediasi. +edua kelainan ungsional berkontribusi autoantibodi produksi.

:imadenopati dapat dipisahkan dari dan tampaknya tidak terkait dengan penyakit autoimun.Penyakit lpr dan gld tikus juga dipengaruhi oleh gen latar belakang bahwa lebih parah pada

strain inbrida disebut #?A daripada di lain. "ebuah penyakit manusia enotip serupa yang

disebut sindrom limoprolierati autoimun disebabkan oleh mutasi pada gen yang 4as yang

menghapuskan kemampuan reseptor kematian ini untuk memberikan sinyal apoptosis. %idak ada bukti untuk 4as atau 4as ligan kelainan telah ditunjukkan dalam khas ":;, dan dengan kriteria

ini, strain tikus inbrida tidak model hewan sejati ":; manusia.

"train inbrida ketiga dimana penyakit lupus-seperti berkembang adalah strain rekombinan

disebut #9"# kerentanan penyakit pada galur ini terkait dengan kromosom @, dan hanya laki-

laki yang terpengaruh. %ikus-tikus ini menghasilkan antibodi anti-*$3, dan neritis berat dan!askulitis berkembang.

"train tikus mutan lain, yang disebut layak dimakan ngengat tikus (karena lesi kulit), juga

menghasilkan tingkat tinggi autoantibodi. ?ouse dimakan ngengat membawa mutasi tirosinosatase "7P-1, yang berasosiasi dengan beberapa reseptor yang melayani ungsi regulasi

negati dalam sel-sel sistem kekebalan tubuh. +elainan transduksi sinyal yang disebabkan oleh

mutasi osatase dan mekanisme produksi autoantibodi pada tikus dimakan ngengat tidakdideinisikan dengan baik.

?odel tikus transgenik lupus telah dibuat di mana antibodi terhadap *$3 diri dinyatakan dalamsel # sebagai transgen. #agaimana sel-sel # ini biasanya diatur dan bagaimana kontrol mungkin

gagal dan menimbulkan produksi antibodi anti-*$3 merupakan pertanyaan penting yang sedang

ditangani.


10/22

Tipe %

Penyakit *isebabkan oleh % :imosit

#ody*/ 701800

:imosit % menyebabkan 'edera jaringan baik dengan memi'u tertunda-jenis hipersensiti!itas(*%7) reaksi atau dengan langsung membunuh sel target (Gbr. 18->). Aeaksi *%7 yang

ditimbulkan oleh sel *2 H % dari subset %71 dan *8 H sel, yang keduanya mengeluarkan

sitokin yang mengaktikan makroag (intereron-5 I4$-5J) dan menginduksi peradangan (sepertitumor ne'rosis a'tor I%$4J). *alam beberapa gangguan diperantarai sel %, limosit *8 H %

sitolitik (%:) langsung membunuh sel target bantalan kelas kompleks histokompatibilitas

utama (?7) antigen -asso'iated. "el-sel % yang menyebabkan 'edera jaringan mungkinautoreakti, atau mereka mungkin khusus untuk antigen protein asing yang hadir dalam atau

terikat ke sel-sel atau jaringan. % limosit-dimediasi 'edera jaringan juga dapat menyertai respon

imun protekti yang kuat terhadap mikroba terus-menerus, terutama mikroba intraseluler yang

menolak pemberantasan oleh agosit dan antibodi.

Peran sel % dalam menyebabkan penyakit imunologi tertentu di'urigai terutama karenademonstrasi sel % dalam lesi dan isolasi sel % spesiik untuk antigen diri dari jaringan atau darah

pasien. "elanjutnya, sitokin yang disekresikan oleh sel % akti menginduksi perubahan dalam jaringan yang berdekatan yang digunakan sebagai indikator stimulasi sel % lokal. ?isalnya, 4$-

5 menginduksi ekspresi kelas molekul ?7 pada sel-sel yang tidak mengekspresikan

molekul-molekul konstituti. ;kspresi abnormal kelas molekul ?7 di tisu menunjukkan bahwa sel % telah diaktikan di lingkungan terdekat.

#ody*/ P0180=

Penyakit *isebabkan oleh %ertunda-tipe hipersensiti!itas

#ody*/ 701800<*alam reaksi *%7, hasil 'edera jaringan dari produk makroag diaktikan, seperti enim

hidrolitik, intermediet oksigen reakti, inormasi obat oKideLiew nitrat, dan sitokin proinlamasi(lihat #ab 1B). "el endotel !askular pada lesi dapat mengekspresikan tingkat ditingkatkan protein permukaan sitokin-diatur seperti molekul adhesi dan kelas molekul ?7. Aeaksi *%7 kronis

sering menghasilkan ibrosis sebagai akibat dari sekresi sitokin dan aktor pertumbuhan oleh

makroag.

'anyak penyakit autoimun organ!spesik disebabkan oleh reaksi DT# diinduksi oleh

sel T autoreaktif (Tabel 1!A". Pada diabetes melitus tipe 1 (T1D" ('o> 1!6"& inltrat

limfosit dan makrofag yang ditemukan di sekitar pulau 9angerhans di pankreas&

dengan penghancuran sel B penghasil insulin di pulau dan kekurangan resultan

dalam produksi insulin. Dalam model hewan T1D& penyakit ini dapat ditransfer kemuda& hewan prediseased dengan menyuntikkan sel T dari hewan yang sakit tua.

/ultiple sclerosis (/4" adalah penyakit autoimun dari sistem saraf pusat di mana

sel!sel :DA C T dari subset T#1 bereaksi terhadap antigen mielin diri (,otak 1!;".

#asil reaksi DT# dalam aktivasi makrofag di sekitar saraf di otak dan sumsum

tulang belakang& kerusakan myelin& kelainan pada konduksi saraf& dan desit

neurologis. #ewan model /4 adalah encephalomyelitis autoimun eksperimental


11/22

(%)%"& yang disebabkan oleh imunisasi dengan antigen protein sistem mielin saraf

pusat di adjuvant. $munisasi tersebut mengarah ke respon sel T autoimun terhadap

myelin. %)% dapat ditransfer ke hewan naif dengan :DA C T#1 sel!antigen spesik

myelin& dan penyakit ini dapat dicegah dengan memperlakukan hewan diimunisasi

dengan antibodi spesik untuk kelas $$ /#: atau molekul :DA& yang menunjukkan

bahwa sel T kelas :DA C $$ /#:!dibatasi memainkan peran wajib dalam gangguanini. 0heumatoid arthritis (,otak 1!A" adalah penyakit sistemik yang mempengaruhi

sendi kecil dan banyak jaringan lain. Peran peradangan sel!dimediasi T diduga

penyakit ini karena kesamaannya dengan model binatang yang arthritis diketahui

disebabkan oleh sel T spesik untuk kolagen bersama. )ntibodi juga dapat

menyebabkan peradangan sendi pada penyakit ini. )ntagonis terhadap sitokin T8

in*amasi memiliki efek yang menguntungkan dalam rheumatoid arthritis.

'ody


12/22

insulin juga terdeteksi dalam darah pasien tersebut. 3ntibodi ini dapat berpartisipasi dalam

menyebabkan penyakit atau mungkin akibat dari % diperantarai sel 'edera dan pelepasan antigen

biasanya diasingkan. Pada anak-anak rentan yang belum dikembangkan diabetes (sepertikeluarga pasien), adanya antibodi terhadap sel islet adalah prediksi perkembangan %1*. 7al ini

menunjukkan bahwa antibodi sel anti-pulau berkontribusi terhadap 'edera pada pulau.

#ody*/ P#1800eberapa gen yang terlibat dalam %1* (lihat teks, %abel 18->). #anyak perhatian telah

dikhususkan untuk peran gen 7:3. "embilan puluh persen sampai &>C dari kulit putih dengan

%1* memiliki 7:3-*AB, *A2 atau, atau keduanya, berbeda dengan sekitar 20C dari subyeknormal, dan 20C sampai >0C dari pasien *AB N *A2 heteroigot, berbeda dengan >C dari

subjek normal. ?enariknya, kerentanan terhadap %1* sebenarnya terkait dengan terkait alel *O

dari *O= dan *O8 yang sering di linkage diseuilibrium dengan *AB dan *A2. "euen'ing

molekul *O yang terkait dengan diabetes, baik pada manusia dan strain tikus $* %1*-rentan,menunjukkan bahwa asparagin di posisi >< dalam rantai *OM (3 di mouse) melindungi terhadap

%1*, dan ketiadaan meningkatkan kerentanan. ?eskipun ada banyak penge'ualian untuk temuan

ini, hipotesis umum adalah bahwa pengembangan %1* dipengaruhi oleh struktur seluruh *O

peptida mengikat sumbing, dengan residu >< memainkan peran penting tapi tidak eksklusi.?eskipun risiko relati tinggi %1* pada indi!idu dengan khususnya kelas alel, kebanyakan

orang yang mewarisi alel ini tidak mengembangkan penyakit. ?isalnya, rekuensi *O0B0= pada populasi umum adalah sekitar =


13/22

gen ini ke dalam tikus di bawah kendali promotor insulin. +elas alogenik dan kelas molekul

?7 dapat dinyatakan dalam sel islet untuk menguji hipotesis bahwa ini akan membuat

endogen allograt yang harus diserang oleh sistem kekebalan tubuh. nsulitis tidak berkembang pada tikus ini karena sel-sel % spesiik untuk molekul ?7 alogenik menjadi toleran, sebagian

karena promotor insulin bo'or dan alloantigens disajikan dalam thymus. ;kspresi #


14/22

atau /@5. #al ini telah didirikan oleh banyak baris bukti eksperimental. Tikus

diimunisasi dengan /'P atau P9P mengandung sel!sel :DA C T yang mengeluarkan

$9!6 dan $8!E dan berkembang biak dalam menanggapi bahwa antigen in vitro.

Penyakit ini dapat ditransfer ke hewan naif oleh sel :DA C T dari /'P!atau P9P!

imunisasi hewan syngeneic atau dengan kloning baris sel :DA C T /'P!atau P9P!

spesik. 4emua klon penyakit!memproduksi memiliki fenotipe T#1& dan lesi %)%biasanya memiliki karakteristik tertunda!jenis reaksi hipersensitivitas. Pada

manusia& sel T spesik untuk myelin protein dapat diisolasi dari darah perifer mata

pelajaran normal maupun dari pasien dengan /4+ amun& seperti yang diperkirakan

oleh model %)%& sel!sel T myelin!reaktif yang berasal dari pasien dengan /4 dalam

keadaan aktif dibandingkan dengan mereka yang berasal dari subyek normal& yang

muncul untuk menjadi naif.

'ody


15/22

myelin yang mungkin relevan dengan /4 pada manusia. )nalisis mutasi berbagai

peptida /'P dan P9P telah menunjukkan bahwa beberapa residu asam amino

sangat penting untuk mengikat molekul /#: dan lain!lain untuk pengakuan oleh sel

T. 9igan peptida diubah ()P94& lihat 'ab " dapat diproduksi dengan

memperkenalkan substitusi konservatif dalam residu kontak T:0 dari /'P atau P9P.

)dministrasi peptida mutan seperti blok induksi %)%. Diperkirakan bahwa liganpeptida diubah menginduksi anergi dalam sel T#1 khusus untuk pribumi P9P /'P

atau atau merangsang perkembangan sel!sel T#6 anti!in*amasi spesik untuk

antigen mielin ini. Pendekatan ini baru!baru ini telah dicoba pada pasien dengan

/4. 0esidu kontak T:0 diidentikasi dalam /'P peptida imunodominan telah

diubah untuk menghasilkan )P9& dan )P9 disuntikkan ke pasien. Pada dosis antigen

yang tinggi& subset dari pasien mengalami suar!up dari penyakit yang berhubungan

dengan frekuensi sangat tinggi sel T )P9!reaktif yang silang!reaktif dengan antigen

diri asli. #asil malang memberikan bukti kuat bahwa suar!up dari /4 terkait dengan

respon sel T terhadap protein myelin.

'ody


16/22

osteoklas& dan menginduksi diferensiasi dan aktivasi mereka. ,ekhasan dari sel T

yang mungkin terlibat dalam patogenesis artritis dan sifat dari antigen memulai

tidak diketahui. 4ejumlah besar sel T mengekspresikan reseptor antigen EK juga

telah terdeteksi dalam cairan sinovial dari beberapa pasien dengan rheumatoid

arthritis. amun& peran patogenik dari subset sel T& seperti fungsi siologis mereka&

tidak jelas.'ody


17/22

waktu yang kekhususan dari sistem kekebalan tubuh untuk antigen asing diakui.

Pada awal 122!an& Paul %hrlich diciptakan agak melodramatis frase Iautoto>icus

hororI untuk (IberacunI" reaksi imun yang berbahaya terhadap diri. ,etika

/acfarlane 'urnet mengusulkan pemilihan hipotesis klonal sekitar ?2 tahun

kemudian& ia menambahkan konsekuensi bahwa klon limfosit autoreaktif dihapus

selama pengembangan untuk mencegah reaksi autoimun. ,ita sekarang tahubahwa peristiwa penting dalam pengembangan autoimunitas adalah pengakuan

antigen diri oleh limfosit autoreaktif& aktivasi sel!sel ini berkembang biak dan

berdiferensiasi menjadi sel efektor& dan cedera jaringan yang disebabkan oleh sel!

sel efektor dan produk mereka. 'agaimana diri toleransi gagal dan limfosit diri

reaktif diaktifkan adalah masalah mendasar dalam autoimunitas dan mungkin

menjadi dasar untuk memahami patogenesis penyakit ini.

'ody


18/22

,egagalan diri toleransi dalam limfosit T dapat mengakibatkan penyakit autoimun di

mana lesi disebabkan oleh reaksi kekebalan yang dimediasi sel. ,elainan sel T

helper juga dapat menyebabkan produksi autoantibodi karena sel!sel T helper

diperlukan untuk produksi antibodi anitas tinggi terhadap antigen protein.

8aktor!faktor utama yang berkontribusi terhadap perkembangan autoimunitas

adalah kerentanan dan lingkungan genetik pemicu& seperti infeksi. 5en ,erentanandan infeksi kedua berkontribusi pada pemecahan diri toleransi& dan infeksi pada

jaringan mempromosikan masuknya limfosit autoreaktif dan aktivasi sel!sel ini&

mengakibatkan cedera jaringan (5br. 1!F". $nfeksi dan cedera jaringan juga dapat

mengubah cara di mana antigen diri yang ditampilkan pada sistem kekebalan

tubuh& yang menyebabkan kegagalan diri toleransi. Peran faktor!faktor ini dalam

pengembangan autoimunitas dibahas kemudian.

Penyakit autoimun dapat berupa sistemik atau organ spesik. /isalnya&

pembentukan kompleks imun beredar terdiri dari antigen diri dan antibodi spesik

biasanya menghasilkan penyakit sistemik& seperti 49%. 4ebaliknya& autoantibodi

atau sel T respon terhadap diri antigen dengan terbatas jaringan distribusi

menyebabkan penyakit organ!spesik& seperti myasthenia gravis& diabetes tipe $

mellitus& dan multiple sclerosis.

'erbagai mekanisme efektor bertanggung jawab untuk cedera jaringan pada

penyakit autoimun yang berbeda. /ekanisme ini termasuk kompleks imun&

autoantibodi yang bersirkulasi& dan limfosit T autoreaktif dan dibahas sebelumnya

dalam bab ini.

0eaksi autoimun dimulai terhadap satu antigen diri dapat melukai jaringan&

mengakibatkan pelepasan dan perubahan antigen jaringan lainnya& aktivasi limfosit

khusus untuk ini antigen lainnya& dan eksaserbasi penyakit. 8enomena ini disebut

epitop menyebar& dan itu mungkin menjelaskan mengapa setelah penyakit

autoimun telah dikembangkan& itu cenderung menjadi kronis dan sering progresif.

'ody


19/22

contoh ilustratif adalah diabetes 1 (lihat ,otak 1!6" jenis. Dalam kedua penyakit

manusia dan model tikus& yang nonobese diabetes (@D" regangan& lebih dari 62

lokus kerentanan telah diidentikasi+ beberapa di antaranya juga kerentanan lokus

untuk penyakit autoimun lainnya. 5en penyakit terkait pertama yang diidentikasi

dalam penyakit ini& dan satu!satunya yang umum bagi manusia dan tikus& adalah

gen kelas $$ /#:& konsisten dengan fakta bahwa penyakit ini disebabkan oleh kelas$$!dibatasi limfosit :DA C T . 4ignikansi fungsional dari berbagai kerentanan lokus

telah dianalisis terutama dalam model tikus. 'eberapa diyakini mempengaruhi

pilihan negatif dari sel T self!reaktif (toleransi pusat& lihat 'ab 12"& dan lain!lain

mengontrol sel T anergi terhadap antigen diri (salah satu mekanisme toleransi

perifer& lihat 'ab 12". Demikian pula& beberapa lokus genetik yang terlibat dalam

49% (lihat ,otak 1!1". Dalam model tikus dari 49%& lokus yang berbeda

berkontribusi untuk aktivasi tidak diatur sel '& produksi autoantibodi& atau

manifestasi dari penyakit ginjal. 9ink mekanistik antara gen kerentanan dan

kegagalan diri toleransi belum ditetapkan. amun& ada kemungkinan bahwa

sebagai pemetaan gen kerentanan menjadi lebih canggih& kita akan dapat

mengidentikasi kombinasi gen yang terkait dengan penyakit autoimun yang

berbeda& dan mekanisme yang gen ini mempengaruhi diri toleransi akan menjadi

lebih jelas.

'ody


20/22

dapat ditemukan D01 terkait dengan #9) mengetik& tetapi hubungan sebab!akibat

sebenarnya bisa dengan DN6 diwariskan. ,esadaran ini telah menekankan konsep

Ihaplotipe #9) e>tended&I yang mengacu pada set gen terkait& baik #9) klasik dan

berdekatan gen non!#9)& yang cenderung diwariskan bersama sebagai satu

kesatuan. ,edua& dalam banyak penyakit autoimun& molekul #9) penyakit terkait

berbeda dari #9) molekul yang tidak penyakit yang berhubungan dalam celahpeptida mengikat mereka. Temuan ini tidak mengherankan karena residu polimork

molekul /#: terletak di dalam dan berdekatan dengan celah!celah& dan struktur

celah adalah penentu utama dari kedua fungsi /#: molekul& yaitu& presentasi

antigen dan pengakuan oleh sel T (lihat 'ab A dan ?". #asil ini mendukung konsep

umum bahwa molekul /#: mempengaruhi perkembangan autoimunitas dengan

mengendalikan seleksi sel T dan aktivasi. ,etiga& penyakit terkait urutan #9)

ditemukan pada orang sehat. 'ahkan& jika semua individu bantalan penyakit terkait

khususnya #9) alel dipantau secara prospektif& paling tidak akan pernah

mendapatkan penyakit ini. @leh karena itu& ekspresi gen #9) tertentu tidak dengan

sendirinya penyebab penyakit autoimun& tetapi mungkin salah satu dari beberapa

faktor yang berkontribusi terhadap autoimunitas.

'ody


21/22

antibodi spesik juga sangat memperburuk tingkat keparahan cedera jaringan

autoimun pada model tikus dari encephalomyelitis dan diabetes. ,arena :T9)!A /ei

berfungsi normal untuk menginduksi dan mempertahankan anergi sel T terhadap

antigen diri& menghilangkan fungsi ini menyebabkan autoimunitas.

Tikus yang membawa mutasi homo7igot gen fas atau fasligand memberikan bukti

pertama yang jelas bahwa kegagalan hasil kematian sel apoptosis padaautoimunitas (lihat ,otak 1!1". Tikus!tikus ini mati pada usia F bulan penyakit

autoimun sistemik dengan beberapa autoantibody dan nefritis. The lpr L lpr (untuk

IlymphoproliferationI" strain tikus menghasilkan rendahnya tingkat protein 8as& dan

gld L gld (untuk Ipenyakit limfoproliferatif umumI" menghasilkan 8as ligan dengan

mutasi titik yang mengganggu fungsi signaling!nya. Penyebab utama autoimunitas

diyakini akumulasi sel!sel ' autoreaktif& karena sel!sel ' ini biasanya dihilangkan

dengan kematian 8as!dependent yang dihasilkan dari interaksi dengan sel T& dan

jalur ini dari penghapusan sel ' yang rusak di lpr dan gld tikus. 4elain itu& cacat

pada hasil ligan 8as atau 8as ketidakmampuan untuk menghapus sel matang :DA C

T oleh kematian sel aktivasi!induced. ,egagalan hasil apoptosis pada kelangsungan

hidup dan ketekunan dari sel T helper khusus untuk beberapa yang belum antigen

diri teridentikasi. )nak!anak dengan penyakit fenotip serupa telah diidentikasi

dan terbukti membawa mutasi pada gen 8as atau dalam gen dalam jalur kematian

8as!mediated yang menyebabkan kegagalan kematian sel aktivasi!induced.

Penyakit!penyakit ini adalah satu!satunya yang diketahui di mana kelainan genetik

dalam satu ligan!reseptor pasangan memimpin apoptosis!inducing untuk penyakit

autoimun fenotip kompleks.

Tikus yang kekurangan $9!6 atau atau B rantai dari $9!6 reseptor mengembangkan

splenomegali& limfadenopati& anemia hemolitik autoimun& dan& kadang!kadang&

autoantibodi anti!D)+ $'D juga mengembangkan di beberapa tikus knockout ini.

Patogenesis penyakit autoimun ini belum diketahui. $ni mungkin hasil dari generasirusak atau fungsi sel T peraturan& yang tampaknya membutuhkan $9!6. )da juga

mungkin cacat dalam kematian sel 8as!dependent karena $9!6 potentiates 8as!

dimediasi sinyal apoptosis. 4elanjutnya mendukung pentingnya $9!6 sebagai gen

kerentanan untuk autoimunitas adalah temuan bahwa polimorsme di $9!6 yang

dapat mengurangi produksi dikaitkan dengan model @D tikus diabetes dan

kerentanan tikus untuk %)%.

/utasi pada regulator autoimun ()$0%" gen pada manusia dan tikus mengakibatkan

sindrom polyendocrine autoimun ()P4"& ditandai dengan penghancuran beberapa

organ endokrin. )$0% diperlukan untuk ekspresi thymus protein spesik jaringan&

dan karenanya toleransi pusat protein ini (lihat 'ab 12"./utasi pada transkripsi faktor 8o>P; menyebabkan kekurangan sel T peraturan dan

autoimunitas sistemik. Penyakit manusia yang berhubungan dengan mutasi ini

disebut $P% (polyendocrinopathy immune!mediated& enteropati& !linked".

,ekurangan genetik dari beberapa protein komplemen& termasuk :6 dan :A (lihat

'ab 1A& 'o> 1A!6"& berhubungan dengan penyakit autoimun seperti lupus.

/ekanisme mendalilkan asosiasi ini adalah bahwa aktivasi komplemen

mempromosikan pembersihan kompleks imun beredar dan badan sel apoptosis& dan


22/22

dengan tidak adanya protein komplemen& kompleks ini menumpuk di dalam darah

dan disimpan dalam jaringan dan antigen dari

jenis hipersensitivitas penyakit

Documents