flunarizine hcl

7/23/2019 Flunarizine HCl

http://slidepdf.com/reader/full/flunarizine-hcl 1/76

UJIAN PESEMESTER

10.0

NAM

NPM

NOM

PROG

U

LAPORAN AKHIR

ELUSURAN PUSTAKA FOR ANJIL TAHUN AKADEMIK

4-7 JANUARI 2016

SOAL UJIAN

0 TABLET FLUNARIZINE H

Disusun Oleh

: ASRUL SANI, S.Far

: 260112150034

R UNDIAN : 039

AM STUDI PROFESI APOTE

FAKULTAS FARMASI

IVERSITAS PADJADJARAN

JATINANGOR

2016

ULASI 2015/2016

l

.

KER



ii

DAFTAR ISI

HalamanHALAMAN JUDUL .................................................................................. i

DAFTAR ISI............................................................................................... ii

BAB I TINJAUAN FARMAKOLOGI ...................................................... 1

1.1 Golongan Obat....................................................................... 1

1.2 Indikasi .................................................................................. 1

1.3 Mekanisme Kerja .................................................................. 1

1.4 Farmakokinetik ..................................................................... 1

1.4.1 Absorpsi ....................................................................... 1

1.4.2 Distribusi ..................................................................... 2

1.4.3 Metabolisme ................................................................ 2

1.4.4 Ekskresi ....................................................................... 21.5 Dosis dan Cara Pemberian .................................................... 3

1.6 Kontra Indikasi ..................................................................... 3

1.7 Efek Samping Dan Toksisitas ............................................... 3

1.8 Interaksi Obat ........................................................................ 4

BAB II ASPEK KIMIA DAN PREFORMULASI ..................................... 5

2.1 Tinjauan Umum Zak Aktif dan Aspek Klinis........................ 5

2.2 Analisis Bahan Baku.............................................................. 6

2.3 Validasi Metode Analisis Bahan Baku dan Sediaan.............. 10

2.4 Metode Analisis Sediaan ....................................................... 13

BAB III PENGEMBANGAN FORMULA ................................................ 16

3.1 Contoh Sediaan Yang Beredar Di Pasaran ............................ 16

3.2 Praformulasi Dan Alasan Pemilihan Obat ............................ 17

3.3 Formulasi, Metode dan Pembuatan Sediaan ......................... 27

3.4 Pengujian Stabilitas ............................................................... 32

3.5 Up Scalling ............................................................................ 33

BAB IV MANUFAKTUR DAN QUALITY CONTROL ............................ 36

4.1 Aspek CPOB Untuk Formula Yang Akan Dibuat................. 36

4.2 Desain IPC ............................................................................ 45

4.3 Pemilihan Mesin Produksi .................................................... 54

4.4 Validasi Proses Produksi ..................................................... 58

4.5 Pengemasan .......................................................................... 624.6 Penyimpanan ......................................................................... 64

BAB V REGULASI DAN PERUNDANG-UNDANGAN ....................... 65

5.1 Registrasi .............................................................................. 65

5.2 Penandaan Sesuai Undang-Undang....................................... 68

BAB VI INFORMASI OBAT ................................................................... 71

6.1 Pelayanan Informasi Obat ..................................................... 71

6.2 Brosur Obat............................................................................ 72

DAFTAR PUSTAKA ................................................................................. 73



1

BAB I

ASPEK FARMAKOLOGI

1.1 Golongan Obat Berdasarkan Farmakologi Terapi

Flunarizine secara farmakologi termasuk golongan obat penghambat ion

kalsium dan merupakan derivat dari difenilpiperazin (Setawati, 2007). Flunarizine

telah terbukti sebagai salah satu obat migrain. Awalnya, flunarizine mengurangi

masuknya ion Ca2+

dalam pembuluh darah otot halus dan dapat menstabilkan

vasomotrik sehingga menghindari atau mengurangi rasa sakit. Pada penelitian

selanjutnya flunarizine ternyata memiliki aktivitas dalam terapi migrain.

Ditemukan bahwa flunarizine mampu melindungi kerusakan sel otak akibat

hipoksia dan genesis neuronal migrain. Flunarizine tidak memiliki aktifitas

myogenik dan bahkan tidak menyebabkan vasodilatasi atau perubahan tekanan

arteri. Flunarizine juga dapat mempengaruhi pelepasan neurotransmiter seperti

dopamin dan met-enkephalin yang terlibat dalam patogenesis migrain (Shilpi, et

al, 2014).

1.2 Indikasi

Obat profilaksis untuk migrain klasik (dengan aura) atau migrain umum

(tanpa aura); pengobatan simtomatik vertigo vestibular (karena terdiagnosa

gangguan fungsional sistem vestibular) (Aberg, 2009).

1.3 Mekanisme Kerja

Flunarizine adalah antagonis kanal ion kalsium yang menghambat

kelebihan kalsium sel dengan mengurangi masuknya kalsium transmembran,

selain itu flunarizine juga memiliki sifat antihistamin (Aberg, 2009).

1.4 Farmakokinetika

1.4.1 Absorpsi

Flunarizine hidroklorida diabsorpsi dengan baik di saluran pencernaan,

konsentrasi tunak plasma dicapai dalam waktu 2-4 jam setelah pemberian oral.

Flunarizine hidroklorida bersifat sangat lipofil dan lebih dari 90% terikat pada



2

protein plasma. Dalam kondisi (pH lambung tinggi) oleh reduksi asam lambung

akan menyebabkan bioavailabilitas flunarizine rendah. (Holmes et al, 1984).

1.4.2 Distribusi

Flunarizine terikat pada protein plasma > 99%. Volume distribusi Flunarizine

sekitar 78 L / kg pada subyek sehat dan sekitar 207 L / kg pada pasien epilepsi

menunjukkan distribusi yang luas ke dalam jaringan ekstravaskular. Obat cepat

melintasi sawar otak. Konsentrasi di otak sekitar 10 kali lebih tinggi dibandingkan

kadarnya pada plasma (Holmes et al, 1984)

1.4.3 Metabolisme

Flunarizine dimetabolisme di hati menjadi 15 metabolit. Flunarizne

dimetabolisme oleh CYP2D6 (Holmes et al, 1984). Jalur utama metabolisme

oksidatif dari Flunarizine adalah (Aberg, 2009):

1. Hidroksilasi aromatik pada cincin fenil dari gugus cinnamyl, menghasilkan 4-

hydroxyl-flunarizine

2. Dealkilasi oksidatif dari atom N pada posisi 1- dan 4- dari nitrogen piperazine,

menghasilkan berbagai metabolit primer dan sekunder.

1.4.4 Ekskresi

Flunarizine dieliminasi sebagai obat induk dan metabolit di feses melalui

empedu. Dalam waktu 24 hingga 48 jam setelah pemberian, sekitar 3% sampai

5% dari dosis yang diberikan. Flunarizine diekskresikan dalam tinja sebagai obat

induk serta metabolit dan <1% diekskresikan sebagai obat tidak berubah dalam

urin. Waktu paruh eleminasi sangat bervariasi, mulai dari 5 sampai 15 jam pada

sebagian besar subyek individu setelah dosis tunggal. Beberapa subyek

menunjukkan konsentrasi plasma flunarizine sekitar (> 0,5 µg / mL) untuk jangka

waktu yang lama (hingga 30 hari), mungkin karena redistribusi obat dari jaringan

lain. Konsentrasi plasma flunarizine mencapai keadaan stabil setelah sekitar 8

minggu beberapa dosis sekali sehari dan sekitar 3 kali lipat lebih tinggi daripada

yang diamati setelah dosis tunggal. Konsentrasi flunarizine kondisi tunak sangat

proporsional pada rentang dosis 5 mg sampai 30 mg (Holmes et al, 1984)



3

1.5 Dosis dan Cara Pemberian

Dosis Awal

Pengobatan dimulai pada dosis 10 mg per hari (pada malam hari) untuk

pasien dewasa (18 -64 tahun) dan dosis 5 mg sehari (pada malam hari) untuk

pasien usia lanjut yang berusia 65 tahun dan lebih tua. Jika, selama pengobatan

ini, depresi, ekstrapiramidal atau efek samping yang merugikan terjadi, pemberian

obat harus dihentikan. Apabila setelah 2 bulan pengobatan awal tidak ada

perbaikan yang signifikan diamati, pasien dianggap sebagai non-responder dan

pemberian obat harus dihentikan.

Dosis Maintenance

Jika pasien merespon memuaskan dapat diberikan dosis pemeliharaan,

dosis harian yang sama harus digunakan. Bahkan jika dosis pemeliharaan

profilaksis berhasil dan ditoleransi dengan baik, pengobatannya dihentikan setelah

6 bulan maka harus dimulai kembali hanya jika terjadi kekambuhan.

Anak-anak, Bayi dan Neonatus: Tidak dianjurkan.

(Aberg, 2009).

Flunarizine diberikan secara oral dalam bentuk hidroklorida. Flunarizine

hidroklorida sebesar 11,8 mg setara dengan sekitar 10 mg flunarizine. Dosis

umum adalah 5-10 mg sehari, biasanya diberikan pada malam hari untuk

meminimalisir efek sedatif (Martindale 36th ed, 2009).

1.6 Kontra Indikasi

Hipersensitif terhadap flunarizine, antagonis kanal ion kalsium lainnya;

pasien depresi; penyakit Parkinson, atau kelainan ekstrapiramidal lainnya (Aberg,

2009).

1.7 Efek Samping dan Toksisitas

Efek samping utama flunarizine adalah mengantuk yang dapat dihindari

dengan pemberian obat di malam hari. Kenaikan berat badan adalah efek samping

yang lain dengan mengurangi dosis obat. Efek ainnya adalah efek gastrointestinal,

efek antimuskarinik, gejala ekstrapiramidal dan galaktorea namun jarang terjadi.

(Shilipi et al, 2014).



4

Peringatan dan Perhatian (Aberg, 2009):

1. Depresi SSP: dapat menyebabkan depresi SSP yang dapat mengganggu

kemampuan fisik atau mental. Pasien harus diperingatkan jika melakukan

pekerjaan yang membutuhkan kewaspadaan (misalnya, mengoperasikan mesin

atau menyetir).

2. Depresi: dapat memicu depresi, risiko lebih besar pada pasien yang lebih

muda.

3. Gejala ekstrapiramidal: dapat menimbulkan gejala ekstrapiramidal pada

individu yang tidak memiliki riwayat defisit neurologis. Resiko meningkat

pada usia lanjut.

4. Migrain akut: tidak diindikasikan untuk pengobatan serangan migrain akut.

5. Pediatrik: Keamanan dan kefektifan belum ditetapkan pada anak-anak.

6. Penggunaan yang tepat: jangan melebihi dosis yang dianjurkan. Hentikan

penggunaan jika efek terapi berkurang selama pengobatan.

7. Tidak dianjurkan untuk ibu hamil dan menyusui.

1.8 Interaksi Obat- Alkohol (Etil)

Depresan sistem saraf pusat (SSP) dapat meningkatkan efek depresan SSP dari

alkohol (Etil) (Aberg, 2009).

- Depresan SSP

Dapat meningkatkan efek toksik dan efek merugikan dari obat depresan SSP

(Aberg, 2009).

- Penginduksi enzim hati (seperti Flunarizine, fenitoin, dan valproate)

Dapat menurunkan konsentrasi serum flunarizine dengan cara meningkatkan

metabolismenya; sehingga diperlukan peningkatan dosis (Martindale 36th ed,

2009).



5

BAB II

ASPEK KIMIA & PREFORMULASI

2.1 Tinjauan Umum Zat Aktif dan Aspek Kimia

1. Nama Obat : Flunarizine dihidroklorida

2. Struktur :

3. Nama Kimia : 1-[Bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(2E)-3-phenylprop-2-

enyl] piperazine dihydrochloride.

4. Struktur Molekul : C26H28Cl2F2N2

5. Berat Molekul : 477.4

6. Pemerian : Serbuk berwarna putih atau hampir putih, higroskopis

7. Kelarutan : Kurang larut dalam air, agak larut dalam metanol, kurang

larut dalam alkohol dan dalam metilen klorida .

8. Susut Pengeringan: Maksimum 5.0 % yang ditentukan pada 1.000 gdikeringkan dalam oven pada suhu 105 ° C selama 4 jam

9. Sisa Pemijaran : Tidak lebih dari 0,1%.

10. Penyimpanan : Simpan dalam wadah tertutup rapat dan terlindung dari

cahaya.

(British Pharmacopea, 2009)



2.2 Analisis Bahan

2.2.1 Zat Aktif

a. Identifikasi

1. Spektrofotometri

Senyawa

mengalami vibr

menghasilkan

spektrofotometri

tersebut.

Spektrum

bromida P menu

yang sama sepert

Berikut a

A : Ikatan rangk

B : Gugus Amin

C : Gugus Arom

D : Gugus ikatan

Baku

Inframerah

Flunarizine memiliki gugus fungsi spesi

si dan rotasi apabila terkena sinar inf

pola spektrum yang spesifik. Ole

IR dapat digunakan sebagai metode analis

inframerah zat yang didispersikan di

jukkan jumlah maksimum hanya pada bilan

i Flunarizine (Council of Europe, 2004)

alah spektrum inframerah dari Flunarizine

p

atik

rangkap

(M

6

ik yang akan

ramerah dan

karena itu,

is kualitatif zat

dalam kalium

gan gelombang

ills, et.al., 2006).



7

2. Reaksi klorida

Larutkan 25 mg zat dalam 2 ml metanol P dan tambahkan 0,5 ml air

P. Masukkan ke dalam tabung reaksi lalu tambahkan 0,2 g kalium dikromat P

dan 1 ml asam sulfat P. Tempatkan strip kertas saring yang mengandung

larutan difenilkarbazid P di atas mulut tabung reaksi. Kertas akan berubah

dari violet ke merah. Kertas tidak boleh kontak dengan kalium dikromat

(Council of Europe, 2004).

b. Penetapan Kadar

• Titrasi Volumetrik

Analisis Flunarizine menggunakan titrasi potensiometri. Titrasi potensiometri

dapat digunakan untuk reaksi pengendapan, reaksi asam-basa, kompleksometri,

dan reaksi oksidasi reduksi dalam media air atau media bebas air. Dalam hal ini

perubahan potensial sel atau perubahan pH pada setiap penambahan pereaksi

diamati untuk mendapatkan lokasi titik ekivalen yang tepat pada kurva titrasi

potensiometri (Day, 1991).

Larutkan zat sebanyak 0,2 g ke dalam alkohol P. Lakukan titrasipotensiometri menggunakan larutan natrium hidroksida 0,1 M. Catat volume

natrium hidroksida yang ditambahkan pada saat mencapai titik lonjakan ke dua.

1 ml Natrium hidroksida 0,1 M setara dengan 23.87 mg Flunarizine.



8

2.2.2 Bahan Tambahan/Eksipien

1. Magnesium stearat (Depkes, 1995)• 1 g zat,didihkan dengan 50 ml asam sulfat 0,1 N selama lebih kurang 30

menit, dinginkan, dan saring. Netralkan filtrat terhadap lakmusdengan

natrium hidroksida 1 N.

• Titrasi dengan dinatrium edetat 0,05 M (sambil diaduk dengan pengaduk

magnetik) sebagai berikut: tambahkan lebih kurang 30 ml melalui buret 50 ml

kemudian tambahkan 5 ml dapar ammonia-amonium klorida dan 0,15 ml

hitam eriokrom

dan lanjutkan titrasi hingga berwarna biru.2. Talkum (Depkes, 1995)

• Campur lebih kurang 200 mg natrium karbonat anhidrat pekat dan 2 gram

kalium karbonat anhidrat pekat, dan lebur ke dalam krus platina. Setelah

melebur tambahkan 100 mg zat uji dan teruskan pemanasan sampai melebur

sempurna.

• Dinginkan dan pindahkan ke cawan. Tambahkan asam klorida pekat hingga

pembuihan berhenti, tambahkan lagi 10 ml asam klorida pekat. Uapkan diatas

tangas air hingga kering, dinginkan.

• Tambahkan 20 ml air, kemudian didihkan dan saring.

• Pada filtrat, tambahkan lebih kurang 2 gram amonium klorida pekat dan 5 ml

amonia encer, jika terjadi endapan, saring. Tambahkan larutan natrium fosfat

pekat dan akan terbentuk endapan hablur putih amonium magnesium fosfat.

3. Avicel (Rowe et al, 2009).

• Siapkan larutan zink klorida yang teriodinasi dengan cara melarutkan 20 g

zink klorida dan 6,5 g kalium klorida dalam 10,5 mL air. Tambahkan 0,5 g

iodin kemudian dikocok selama 15 menit.

• Letakkan 10 mg Microcrystalline cellulose diatas gelas arloji kemudian

didispersikan dalam 2 mL larutan zink klorida yang teriodinasi. Campuran

membentuk warna biru-ungu .



9

4. Laktosa Monohidrat (Depkes, 1995)

• Larutkan dengan 5 ml NaOH 1 N pada 5 ml larutan jenuh laktosa panas dan

hangatkan dengan hati-hati. Cairan menjadi kuning dan akhirnya merah

kecoklatan.

• Dinginkan hingga suhu kamar, dan tambahkan beberapa tetes tembaga(II)

tartrat alkali dan akan terbentuk endapan merah tembaga(I) oksida

5. PVP (Polivinil Pirolidon) atau Povidon (USP 32, 2009)

• Pada 10 ml larutan 2% b/v tambahkan 20 ml asam klorida 1 N dan 5 ml

larutan kalium bikromat pekat, terbentuk endapan kuning jingga

• Pada 5 ml larutan 2% b/v tambahkan 2 ml larutan ammonium kobalt tiosianat

pekat, terbentuk endapan biru pucat

• Pada 5 ml larutan 0,5% b/v tambahkan 0,2 ml iodium 0,1 N, terjadi warna

merah tua

6. SSG (Starch Sodium Guaikolat) (Council of Europe, 2004)

• Campurkan 4,0 g dan 20 ml air bebas karbon dioksida R, maka campuran

akan membentuk gel.

• Tambahkan 100 ml air bebas karbon dioksida R dan kocok, akan terbentuk

suspensi yang mengendap setelah dibiarkan.

• Untuk 5 ml suspensi yang diperoleh dalam tes identifikasi di atas, tambahkan

0,05 ml larutan yodium, akan terbentuk warna biru tua.



10

2.3 Validasi Metode Analisis Bahan Baku dan Sediaan

Metode yang digunakan untuk pemeriksaan produk farmasetika untuk

kuantitasi komponen maupun substansi bahan baku obat atau bahan aktif

(termasuk pengawet) pada hasil akhir farmasetika termasuk ke dalam kategori I

yang memerlukan parameter analitik kualitatif meliputi spesifisitas, batas deteksi,

dan ketangguhan, sedangkan untuk perhitungan kembali kategori I memerlukan

parameter meliputi akurasi, presisi, spesifitas, linearitas, rentang, dan ketangguhan

(Harmita, 2004).

2.3.1 Akurasi (kecermatan)

Kecermatan ditentukan dengan metode penambahan baku (standar

addition method). Metode adisi dapat dilakukan dengan menambahkan sejumlah

analit dengan konsentrasi tertentu pada sampel yang diperiksa, lalu dianalisis

dengan metode tersebut. Persen perolehan kembali ditentukan dengan

menentukan berapa persen analit yang ditambahkan tadi dapat ditemukan. Kadar

analit dalam metode penambahan baku dapat dihitung sebagai berikut:

Keterangan :

C = kadar analit dalam sampel

S = kadar analit yang ditambahkan pada sampel

R1 = respon yang diberikan sampel

R2 = respon yang diberikan campuran sampel dengan tambahan analit

(Harmita, 2004).



11

2.3.2 Presisi (keseksamaan)

Keseksamaan diukur sebagai simpangan baku atau simpangan baku relatif

(koefisien variasi). Keseksamaan dapat dinyatakan sebagai keterulangan

(repeatability) atau ketertiruan (reproducibility). Keterulangan adalah

keseksamaan metode jika dilakukan berulang kali oleh analis yang sama pada

kondisi sama dan dalam interval waktu yang pendek. Uji presisi dilakukan pada

hari yang berbeda selama 3 hari.

Keseksamaan dapat dihitung dengan cara sebagai berikut:

1. Hasil analisis adalah x1 , x2 , x3 , x4, .....................xn maka simpangan

bakunya adalah :

2. Simpangan baku relatif atau koefisien variasi (KV) adalah:

(Harmita, 2004).

2.3.3 Selektivitas (spesifisitas)

Untuk uji selektifitas maka zat yang akan diuji harus ditentukan terlebih

dahulu panjang gelombang maksimum. Selanjutnya dibuat larutan baku, larutan

uji dan larutan blanko. Hasil kromatogram standar dan sampel harus menunjukkan

waktu retensi yang sama dan pada daerah sekitar waktu retensi standar tersebut

tidak boleh ada gangguan yang dapat dilihat dari kromatogram larutam blanko

(Harmita, 2004).

2.3.4 Linearitas dan Rentang

Pada uji linearitas digunakan beberapa variasi konsentrasi larutan standar

untuk pembuatan kurva baku. Sebagai parameter adanya hubungan linier

digunakan koefisien korelasi r pada analisis regresi linier Y = a + bx. Hubungan

linier yang ideal dicapai jika nilai b = 0 dan r = +1 atau – 1 bergantung pada arah

garis. Sedangkan nilai a menunjukkan kepekaan analisis terutama instrumen yang



12

digunakan. Parameter lain yang harus dihitung adalah simpangan baku residual

(Sy). Simpangan baku residual dapat dihitung dengan :

Sebanyak 20 µl standar pada pada panjang gelombang maksimum dan

kecepatan alir 1,0 ml/menit. Hubungan linear antara konsentrasi (ppm) dan area

sampel dalam pelarut air pada tingkat konsentrasi akan memberikan persamaan

y = ax + b (Harmita, 2004).

2.3.5 Batas Deteksi dan Kuantifikasi

Pada analisis instrumen batas deteksi dapat dihitung dengan mengukur

respon blangko beberapa kali lalu dihitung simpangan baku respon blangko dan

formula di bawah ini dapat digunakan untuk perhitungan :

Keterangan :

Q = LOD (batas deteksi) atau LOQ (batas kuantitasi)

K = 3 untuk batas deteksi atau 10 untuk batas kuantitasi

Sb = simpangan baku respon analitik dari blangko

Sl = arah garis linear (kepekaan arah) dari kurva antara respon terhadap

konsentrasi

Batas deteksi dan kuantitasi dapat dihitung secara statistik melalui garis

regresi linier dari kurva kalibrasi. Nilai pengukuran akan sama dengan nilai b

pada persamaan garis linier y = a + bx, sedangkan simpangan baku blanko sama

dengan simpangan baku residual (Sy/x.).

a. Batas deteksi (Q)

Karena k = 3 atau 10 Simpangan baku (Sb) = Sy/x, maka :



13

b. Batas kuantitasi (Q) :

(Harmita, 2004).

2.3.6 Ketangguhan metode (ruggedness)

Ketangguhan metode ditentukan dengan menganalisis beningan suatu lot

sampel yang homogen dalam lab yang berbeda oleh analis yang berbeda

menggunakan kondisi operasi yang berbeda, dan lingkungan yang berbeda tetapi

menggunakan prosedur dan parameter uji yang sama. Derajat ketertiruan hasil ujikemudian ditentukan sebagai fungsi dari variabel penentuan. Ketertiruan dapat

dibandingkan terhadap keseksamaan penentuan di bawah kondisi normal untuk

mendapatkan ukuran ketangguhan metode. Perhitungannya dilakukan secara

statistik menggunakan ANOVA pada kajian kolaboratif yang disusun oleh

Youden dan Stainer.

2.4 Metode Analisis Sediaan

2.4.1 Identifikasi zat aktif Flunarizin HCl dalam sediaan

Larutkan 25 mg zat dalam 2 ml metanol P dan tambahkan 0,5 ml air P.

Masukkan ke dalam tabung reaksi lalu tambahkan 0,2 g kalium dikromat P dan 1

ml asam sulfat P. Tempatkan strip kertas saring yang mengandung larutan

difenilkarbazid P di atas mulut tabung reaksi. Kertas akan berubah dari

violet ke merah. Kertas tidak boleh kontak dengan kalium dikromat (Council of

Europe, 2004).

2.4.2 Penetapan Kadar Tablet Flunarizin HCl (Wiwin, 2003)

Penetapan kadar zat aktif pada sediaan digunakan metode Kromatografi

Cair Kinerja Tinggi (KCKT). Prinsip: Solut-solut yang terdistribusi diantara fase

diam berupa fase cair dan fase gerak berupa fase cair akan memiliki perbedaan

laju migrasi dikarenakan perbedaan polaritas pada fase diam dan fase gerak.



14

Metode KCKT dapat digunakan untuk analisis tablet Flunarizin HCl dengan

kondisi analisis, sebagai berikut:

1. Metode analisis flunarizine dihidroklorida tablet menggunakan detektor

Photodioda Array (PDA).

2. Uji akurasi : Tablet uji flunarizine dihydrochloride dibuat dalam beberapa

konsentrasi yaitu (9.6, 10.8, 12.0, 13.2, and 14.4 mg)

3. Larutan baku :Timbang saksama flunarizine dihidroklorida (20,0 mg) dalam

lalu dilarutkan metanol (10,0 mL). Larutan standar disiapkan dari larutan stok

dengan pengenceran methanol.

4. Ekstraksi sampel : Dua puluh tablet ditimbang seksama dan dihitung berat

rata-rata. Serbuk tablet yang halus dan beratnya setara dengan tablet kelima

(setara dengan 2,4 mg flunarizine dihidroklorida) lalu dipindahkan ke dalam

labu volumetrik 10.0 mL yang telah berisi methanol sebanyak 9 mL,

diultrasonifikasi selama 15 menit, dan diencerkan menjadi 10,0 ml dengan

metanol. Larutan disaring dengan filter Millipore 0,45 mm sebelum

diinjeksikan ke HPLC (20 mL)..

5. Untuk uji linearitas : Flunarizine dihidroklorida (20,0, 30,0, dan 40,0 mg)

dilarutkan dalam metanol (10,0 mL) dan diencerkan masing-masing menjadi

100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, dan 450 µg/mL dan masing-masing larutan

(20 mL) diinjeksikan ke HPLC

6. Sistem kromatografi:

Fase diam : LiChrospher 100 RP-18

Fase gerak: campuran metanol-ion 8+2 v/ v yang mengandung larutan garan

natrium 1-hexanesulfonic acid 5 Mm dan di-n-butylamine 20 Mm. Fase gerak

disaring dengan filter Millipore 0,45 mm, dan diultrasonifikasi selama 30

menit.

7. Untuk analisis kualitatif, eluen dipantau menggunakan detektor PDA pada λ

210-400 nm. Penghitungan dengan regresi linier dilakukan pada area puncak

λ max 254 nm, menggunakan kalibrasi setidaknya empat titik.

8. Validasi metode analisis : Metode divalidasi linearitas, homogenitas, batas

deteksi (DL), akurasi, dan jangkauan dengan metode Funk et al.. Presisi



15

dievaluasi dengan menganalisis enam ekstrak berbeda dari tablet yang dibuat

di laboratorium yang mengandung tablet Flunarizine dihidroklorida. 6, 12.0,

dan 14.4 mg.

Gambar 1. Contoh Kromatogram HPLC flunarizine dihydrochloride (Sigma) menggunakan LiChrospher 100 RP-18 (Fase

diam) dan campuran methanol – ion 8+2 v/v (Fase gerak),dengan kecepatan aliran 0.7 mLmin _ 1. (A) HPLC chromatogram

at 254 nm, (B) Contour plot of the HPLC chromatogram from 210 to 400 nm, (C) UV spectrum of flunarizinedihydrochloride peak (Wiwin, 2003)



16

BAB III

PENGEMBANGAN FORMULA

3.1 Contoh Sediaan yang Beredar di Pasaran

Tabel 1. Contoh sediaan tablet Flunarizine HCl yang beredar dipasaran.

No. Nama Obat Produsen Kekuatan Sediaan

a. Cevadil 5 Global Multi Pharmalab Tablet 5 mg

b. Cevadil 10 Global Multi Pharmalab Tablet 10 mg

c. Degrium Ferron Tablet 5 dan 10 mg

d. Dizine Pharos Tablet 5 dan 10 mg

e. Frego Kalbe Farma Tablet 5 dan 10 mg

f. Gratizin Sanbe Tablet 5 dan 10 mg

g. Seremig Ifars Kapsul 10 mg

h. Siberid-5 Pyridam Tablet 5 mg

i. Siberid-10 Pyridam Tablet 10 mg

j. Silium 5 Mersifarma Tablet Salut Selaput 5 mg

k. Silium 10 Mersifarma Tablet Salut Selaput 10 mg

l. Xepalium Metiska Farma Tablet 5 dan 10 mg

(MIMS Edisi 14, 2014-2015)



17

3.2 Praformulasi dan Alasan Pemilihan Eksipien

3.2.1 Analisis Zat Aktif


2. Struktur :







larut dalam alkohol dan dalam metilen klorida.

8. Susut Pengeringan: Maksimum 5.0 % yang ditentukan pada 1.000 g

dikeringkan dalam oven pada suhu 105 ° C selama 4 jam

9. Sisa Pemijaran : Tidak lebih dari 0,1%.


Cahaya.

Bentuk senyawa yang akan digunakan adalah bentuk Flunarizine

dihydrochloride yang merupakan bentuk garam. Pemilihan Flunarizine

dihydrochloride sebagai bentuk yang dipakai dalam sediaan dengan pertimbangan

bentuk ini memiliki kelarutan lebih baik serta merupakan bentuk yang banyak

digunakan dalam sediaan oral (Martindale 36th ed, 2009).

Data analisis farmakologi menunjukkan bahwa bentuk sediaan yang

dipilih adalah tablet oral karena ditujukan untuk pasien dewasa, selain itu

penggunaan tablet lebih praktis, tidak menggunakan alat khusus dan mudah

dibawa. Tablet flunarizine diindikasikan untuk profilaksis migraine, yang

frekuensi sering bahkan pada serangan yang parah. (Aberg, 2009). Dosis10 mg

diberikan pada malam hari pada pasien dengan usia < 65 tahun dan 5 mg pada

pasien dengan usia> 65 tahun. Berdasarkan dosis yang ada, dan untuk memenuhi



18

ketersediaan tablet flunarizine untuk digunakan pasien berusia <65 tahun dan >65

tahun, maka tablet flunarizine dibuat dengan kekuatan sediaan 10 mg/tablet

sebanyak 10.000 tablet.

Metode pembuatan yang dipilih adalah metode granulasi basah dengan

alasan: Kandungan zat aktif dalam tablet yang begitu kecil, sehingga

memungkinkan rawan persebaran zat aktif yang tidak rata dan bisa saja terjadi

kehilangan (terbang bersama debu) saat dikempa apabila dikempa langsung.

Menurut penelitian Jakaria, et al tahun 2015 Flunarizine dihydrochlride tidak

memiliki masalah terhadap panas (dibawah titik lelehnya) dan tidak mengalami

hidrolisis. Berdasarkan fakta ini maka metode pembuatan tablet flunarizine dapat

digunakan metode granulasi basah. Keuntungan yang didapat dengan granulasi

basah, selain membaiknya aliran juga memperbaiki kompresibilitas. Hal ini

disebabkaan pengikat yang ditambahkan akan menyelimuti partikel secara

indiidal, sehingga ketika dikompres akan saling menempel. Dengan pembentukan

granul juga akan diperoleh distribusi zat yang baik dan mencegah segregasi

selama proses. Keuntungan lainnya granulasi basah mampu meminimalisir

keberadaan debu dalam proses pembuatan.

3.2.2 Analisis Eksipien

Dalam formuasi tablet dengan metode granulasi basah dibutuhkan

pengikat yang berfungsi untuk membentuk granul atau meningkatkan kepadatan

kohesi bagi tablet yang dicetak langsung (Lachman, et al., 1994). PVP digunakan

sebagai pengikat dengan konsentrasi 2-8% (b/b). PVP digunakan karena memiliki

daya ikat, kompresibilitas, dan sifat aliran yang cukup baik (Niazi, 2008).

Digunakan penghancur yang terdiri dari penghancur luar dan penghancur

dalam. Penghancur luar berfungsi untuk memecah tablet menjadi granul,

sementara penghancur dalam berfungsi untuk memecah granul menjadi serbuk.

Sodium Starch Glikolat digunakan sebagai penghncur dengan konsentrasi 2-8%

(b/b). Dalam formulasi digunakan sodium starch glikolat sebanyak 4% untuk

penghancur dalam dan 2% untuk penghancur luar. Keuntungan penggunaannya

antara lain waktu disintegrasi bisa tergantung pada gaya kempa, kemampuan



19

kerjanya tidak dipengaruhi eksipien hidrofobik seperti lubrikan, peningkatan

tekanan kompresi tidak mempengaruhi waktu hancur, dan merupakan serbuk yang

memiliki aliran yang baik (Niazi, 2008)

Untuk menggenapkan bobot tablet, maka digunakan pengisi. Pengisi yang

digunakan adalah laktosa monohidrat dan avicel pH 101. Laktosa dan avicel pH

101 juga sudah banyak digunakan sebagai pengisi pada tablet. Secara umum,

formulasi tablet menggunakan laktosa dan avicel pH 101 menunjukkan kecepatan

pelepasan yang baik, granulnya cepat kering, desintegrasi tablet tidak banyak

dipengaruhi oleh kekerasan tablet (Chauhan et al, 2014).

Dalam formulasi tablet juga dibutuhkan glidan yang dapat mengurangi

gesekan antar partikel, dapat mendistribusikan tekanan pada saat pengempaan,

tidak bersifat inert dan non toksik, serta tidak kompatibel dengan bahan-bahan

lain. Jumlah glidan yang dipakai sebanyak 2% (b/b). Untuk memperkecil gaya

gesekan antara partikel dengan punch maka digunakan lubrikan. Lubrikan yang

digunakan adalah Magnesium stearat dengan konsentrasi 1% (b/b). Dipilih karena

Mg stearate memiliki kemampuan lubrikasi yang baik. (Niazi, 2008)



20

3.2.3 Monografi

a. Zat Aktif


2. Struktur :







larut dalam alkohol dan dalam metilen klorida.

8. Susut Pengeringan: Maksimum 5.0 % yang ditentukan pada 1.000 g

dikeringkan dalam oven pada suhu 105 ° C selama 4 jam

9. Sisa Pemijaran : Tidak lebih dari 0,1%


cahaya

(British Pharmacopea, 2009)



21

b. Bahan tambahan (Eksipien)

1. PVP

Struktur

Sinonim E1201; Kollidon; Plasdone; poly[1-(2-oxo-1-

pyrrolidinyl) ethylene]; polyvidone;

polyvinylpyrrolidone; povidonum; Povipharm; PVP; 1-

vinyl-2-pyrrolidinone polymer.

Nama kimia 1-Ethenyl-2-pyrrolidinone homopolymer

Pemerian Putih sampai krem, tidak berbau, higroskopis

Kegunaan Pada pembuatan tablet dengan metode granulasi basah

pvp digunakan sebagai binder 0,5-5 %

Karakteristik

Stabilitas dan

Penyimpanan

Stabil pada suhu 110-130oC. Mudsah terurai dengan

adanya udara dari luar.

Inkompatibilitas Compatibel dengan garam anorganik, resin natural dan

sintetik, bahan kimia lainnya.

(Rowe, et. al., 2009)



22

2. Sodium Starch Glycolate

Struktur

Sinonim Carboxymethyl starch, sodium salt;

carboxymethylamylum natricum; Explosol; Explotab;

Glycolys; Primojel; starch carboxymethyl ether, sodium

salt; Tablo; Vivastar P.

Nama kimia Sodium carboxymethyl starch

Pemerian Berwarna putih, atau hampir putih, serbuk sangathigroskopis.

Kegunaan Sebagai penghancur tablet dengan metode kempa

langsung atau granulasi basah dan digunakan pada

retang konsentrasi 4-8% terkadang sudah optimum pada

konsentrasi 2-4%.

Karakteristik

Stabilitas dan

Penyimpanan

Tablet yang mengandung penghancur ini harus memiliki

kondisi penyimpanan yang baik. Meskipun sangat

higroskopis namun stabil dan harus didimpan di wadah



Inkompatibilita

3. Magnesium Stea

Struktur

Sinonim

Nama kimia

Rumus molekulBerat molekul

Pemerian

Kegunaan pa

formulasi sedia

farmasi

Karakteristik

Stabilitas d

Penyimpanan

Inkompatibilita

tertutup rapat dan terhindar dari

temperature yang tinggi yang dap

caking.s Inkompatibel dengan asam askorbat.

(Ro

rat ( Magnesium Stearate)

Stearas; magnesium octadecanoate; oc

magnesium salt; stearic acid, magnesi

90.

Octadecanoic acid magnesium salt

C36H70MgO4

591,24

Magnesium stearat sangat halus, put

density rendah, memiliki bau samar a

rasa yang khas. Bubuk berminyak ji

mudah melekat pada kulit.

a

an

Digunakan terutama sebagai lubrikan

kapsul dan tablet pada rentang konse

b/b dan dapat juga digunakan sebagai ba

- Densitas (bulk ) 0.159 g/cm

- Densitas (tapped ) 0.286 g/cm3

- Densitas (true) 1.092 g/cm3

- Flash point 250°C

- Aliran buruk, mudah menempel

- Jarak lebur 117 – 150°C (sampel kom

130°C (sampel dengan kemurnian tin

- Kelarutan praktis tidak larut dalam et

(90%), air.

- Specific surface area 1.6 – 14.8m2 /g

an Magnesium stearat bersifat stabil,

disimpan di wadah tertutup rapat di te

dan kering.s Inkompatibilitas dengan asam, alkali

kuat. Hindari dicampurkan dengan ag

kuat. Magnesium stearat tidak dapat

produk yang mengandung aspirin, bebe

kebanyakan garam alkaloid.

(Ro

23

elembaban dan

t menyebabkan

we, et. al., 2009)

tadecanoic acid,

m salt; Synpro

ih terang, bulk

sam stearat dan

a disentuh dan

pada pembuatan

trasi 0,25%-5%

rrier creams

rsil) dan 126 –

ggil)

anol, etanol

an seharusnya

pat yang sejuk

dan garam besi

en pengoksidasi

digunakan pada

apa vitamin dan

we, et. al., 2009)



24

4. Laktosa monohidrat

Struktur

Sinonim CapsuLac; GranuLac; Lactochem; lactosum

monohydricum; Monohydrate; Pharmatose; PrismaLac;

SacheLac; SorboLac; SpheroLac; SuperTab 30GR;

Tablettose.Nama kimia O-β-D-Galactopyranosyl-(1-4)-α-D-glucopyranose

monohydrate

Pemerian Serbuk atau kristal berwarna putih

Kelarutan

Kegunaan Tablet Filler

Karakteristik

Stabilitas dan Pertumbuhan jamur dapat terjadi pada kondisi lembab



25

Penyimpanan (kelembaban 80 %). Laktosa dapat berubahwarna coklat

pada penyimpanan, reaksi yang dipercepat oleh

pemanasan, kondisi lembab. Laktosa harus disimpandalam wadah tertutup baik di tempat yang sejuk dan

kering.

Inkompatibilitas Inkompatibel terhadap agen pengoksidasi kuat

(Rowe, et. al., 2009)

5. Talk

Sinonim Altalc; E553b; hydrous magnesium calcium silicate;

hydrous magnesium silicate; Imperial; Luzenac Pharma;

magnesium hydrogen metasilicate; Magsil Osmanthus;

Magsil Star; powdered talc; purified French chalk; Purtalc;

soapstone; steatite; Superiore; talcum.

Rumus molekul (Mg6(Si2O5)4(OH)4

Pemerian serbuk kristal, Sangat halus, putih sampai putih keabu-

abuan, tidak berbau, lengket, berasa manis,

Kegunaan Glidan 1-10 %

Karakteristik

Stabilitas dan

Penyimpanan

Stabil. Disimpan dalam wadah tertutup dan pada tempat

kering

Inkompatibilitas Inkompatibel terhadap agen pengoksidasi kuat

(Rowe, et. al., 2009)



26

6. Mikrokristalin Selulosa ( Microcrystalline Cellulose atau Avicel )

Struktur

Sinonim Avicel PH; Cellets; Celex; cellulose gel; hellulosum

microcristallinum;Celphere; Ceolus KG; crystalline

cellulose; E460; Emcocel;Ethispheres; Fibrocel; MCC

Sanaq; Pharmacel; Tabulose; Vivapur.

Nama kimia CelluloseRumus molekul (C6H10O5)n

Berat molekul 36.0000

Pemerian Mikrokristalin selulosa dimurnikan, putih, tidak berwarna,

tidak berbau, serbuk kristalin yang tersusun dari partikel

berpori-pori. Tersedia dalam karakteristik yang dan

penggunaan yang berbeda-beda.

Kegunaan

Karakteristik

Stabilitas dan

Penyimpanan

Bersifat stabil meskipun higroskopis. Bahan ruahan

sebaiknya disimpan di wadah tertutup rapat pada tempat

yang sejuk dan kering.Inkompatibilitas Inkompatibel terhadap agen pengoksidasi kuat

(Rowe, et. al., 2009)



27

3.3 Formulasi, Metode, dan Alasan Pemilihan Bentuk Sediaan

3.3.1 Formulasi

Pada penelusuran pustaka, ditemukan formulasi untuk sediaan tablet yang

mengandung Flunarizine dihydrochloride yaitu:

Formulasi I (Sibelium tablet 5 mg) diproduksi oleh Johnson & Johnson (Ethnor)

Flunarizine dihidrochloride

Lactose monohydrate

Maize starch

Magnesium stearate

Colloidal anhydrous silica

Hypromellose

Polysorbate 20

Microcrystalline cellulose

Croscarmellose sodium

Formulasi II Journal of Biomedical and Pharmaceutical Researcholeh oleh

Chauhan BS, Jha RK, Jaimini M, Sharma SK tahun 2014 yaitu formulation

and evaluation of immediate release tablets of Flunarizine dihydrochloride.

Bahan Kadar (mg)

Flunarizine dihydrochloride 12,6

Starch 57,49

MCC 53,1

Laktosa 35,4

PVP 3,18

Color sunset yellow 0,17

CCS 2,83Coloidal silicon dioxide 0, 7

Talk 2,83

Magnesium stearat 1,7

Total 170

Gambar 2. Sediian Tablet Flunarizine HCl (Sibelium tablet 5

mg) diproduksi oleh Johnson & Johnson (Ethnor)



28

Formulasi F8 memiliki pelepasan obat maksimum bila dibandingkan

dengan semua formulasi lain yaitu 97,75 ± 0,43%. Formulasi ini sangat baik

memiliki bentuk, ketebalan dan faktor-faktor lain seperti evaluasi keseragaman

bobot 177,77 ± 0,59 mg, waktu hancur 37 ± 0,42 detik, kerapuhan kurang dari 1%,

kekerasan 3,0 kg / m2, kandungan obat 100,21 ± 0,99%. (Chauahan, et al, 2014)

Berdasarkan contoh formula tersebut dan data-data pada praformulasi

tersebut maka dibuatlah formula alternatif seperti dibawah. Berikut adalah

formulasi sediaan tablet Flunarizine 12 mg dengan bobot tablet 120 mg untuk

pembuatan 10000 tablet:

Tiap tablet (120 mg) mengandung:

Bahan Fungsi Kadar (mg)

Flunarizine dihydrochloride Zat aktif 12,6

Sodium starch glycolate 8

MCC (Avicel pH 101) 53,1

Laktosa monohidrat 38,59

PVP 3,18

Talk 2,83

Magnesium stearat 1,7Total 120



29

Perhitungan

Bahan Untuk 1 Tablet

(mg)

Untuk 10.000

Tablet (g)

Flunarizine dihydrochloride 12,6 126

Sodium starch glycolate 8 80

MCC (Avicel pH 101) 53,1 531

Laktosa 38,59 385,9

PVP 3,18 31,8

Talk 2,83 28,3

Magnesium stearat 1,7 17

Total 120 120

3.3.2 Metode dan Pembuatan Sediaan

Akan dibuat 10.000 tablet Flunarizine 10 mg dengan metode granulasi

basah, maka dilakukan penimbangan:

Bahan Untuk 1 Tablet

(mg)

Untuk 10.000

Tablet (g)

Flunarizine dihydrochloride 12,6 126


MCC (Avicel pH 101) 53,1 531

Laktosa 38,59 385,9

PVP 3,18 31,8

Talk 2,83 28,3

Magnesium stearat 1,7 17

Total 120 1.200



30

Prosedur pembuatan sediaan

Gambar 3. Proses Granulasi Basah (Ansel, 2014)

Berikut merupakan tahapan pembuatan sediaan tablet Flunarizine

dihydrochloride, yaitu:

1. Pembuatan larutan pengikat

1) Timbang povidon dengan timbangan yang sudah ditara atau kalibrasi.2) Larutkan dengan menggunakan etanol hingga terlarut.

2. Pembuatan tablet dengan metode granulasi basah

1) Timbang masing-masing zat aktif dan eksipien dengan timbangan yang

sudah ditara atau kalibrasi.

2) Masing-masing bahan diayak dengan ayakan mesh 30.

3) Campurkan fase dalam yang terdiri dari Flunarizine, sodium strach

glycolat , avicel pH 101 dan laktosa monohidrat. Dihomogenkan

menggunakan alat pencampur super mixer dengan impaller sampai

homogen (selama 15 menit).

4) Ke dalam campuran fase dalam yang sudah homogen, ditambahkan larutan

pengikat (PVP), aduk dengan super mixer menggunakan impaller dan

crower sampai homogen, hingga diperoleh massa yang dapat dikepal dan

masih dapat dipatahkan.



31

5) Campuran (4) diayak dengan menggunakan wet granulator mesh 12,

hingga diperoleh granul basah.

6) Keringkan hasil ayakan dengan oven suhu 60oC, dengan vacum hingga

diperoleh LOD 1-2%.

7) Ayak dengan menggunakan oscillating menggunakan mesh 16.

8) Timbang granul dan evaluasi/ IPC (uji aliran, BJ ruah, BJ ketuk). Lakukan

perhitungan dan penimbangan jumlah fasa luar yang perlu ditambahkan.

9) Dilakukan pencampuran dengan fase luar

a. Sodium strach glycolat mesh 30

b. Mg Stearat mesh 30

c. Talk mesh 30

10) Campur granul yang telah memenuhi syarat dengan fasa luar Sodium

Starch Glycolate dan Talk menggunakan alat pencampur selama 10 menit

hingga homogen, kemudian tambahkan Mg stearat, dan diaduk lagi selama

2 menit.

11) Evaluasi massa siap cetak (uji aliran, BJ ruah, BJ ketuk) kemudian

tabletasi dengan menggunakan punch tablet rotary dengan tebal 7 mm,

bevel-edge punches sampai 120 mg. Evaluasi tablet menurut persyaratan

yang berlaku meliputi kekerasan, keseragaman bobot tablet, bentuk dan

ukuran, friabilitas, keseragaman sediaan, uji disintegrasi, dan uji disolusi.

12) Kemas tablet yang diperoleh dengan kemasan primer berupa blister yang

dapat menampung 10 tablet, tertutup rapat, terlindung dari cahaya dan

dilengkapi dengan penandaan, brosur, etiket dan kemasan sekunder.



32

3.4 Pengujian Stabilitas

Uji Kondisi PenyimpananJangka Waktu

Minimum pengujian

Jangka Panjang 25±2˚C, 60± 5% RH

atau 30±2˚C, 60± 5%

RH

12 Bulan

Intermediate 30±2˚C, 60± 5% RH 6 Bulan

Dipercepat 40±2˚C, 75± 5% RH 3 Bulan

(ICH, 2003)

Parameter yang diujikan pada sediaan tablet yaitu penampilan, bau, rasa,

penetapan kadar, degradasi produk, disolusi, disintegrasi (bila dibutuhkan), kadar

air, kekerasan/ friability (ASEAN guideline on stability study of drug product ,

2005)

Obat Jadi dilakukan uji stabilitas untuk mengetahui kestabilan obat,

menentukan masa edar dan rekomendasi penyimpanan. Tablet Flunarizine

dihidroklorida merupakan obat dengan bentuk sediaan tablet dan bahan aktif

stabil, maka metode pengujian stabilitas yang dilakukan adalah:

a. Real Time Stability Test (Uji Jangka Panjang)

Kondisi : 30o

± 2oC dengan kelembaban 75% ± 5%

Waktu penyimpanan minimum : 12 bulan sampai masa edar yang diharapkan

dengan rentang waktu pengujian pada bulan 0, 3, 9, 12, 18, 24, 36, 48, dan

60. Biasanya pengujian dilakukan sampai bulan ke-36, tetapi apabila masih

memenuhi syarat pengujian harus diteruskan sampai bulan ke-60.

b. Accelerated Stability Test (Uji dipercepat)

Kondisi : 40 ± 2 C dengan kelembaban 75% ± 5%

Waktu penyimpanan minimum : 6 bulan dengan rentang waktu pengujian untuk

uji stabilitas dipercepat dilakukan pada bulan 0, 1, 2, 3, dan 6. Biasanya

pengujian pada bulan ke-6 hanya untuk senyawa obat baru.



33

3.5 Up Scaling

Scale up adalah sebuah pekerjaan yang mendapatkan hasil produksi yang

identik (jika memungkinkan pada skala produksi yang lebih besar berdasarkan

skala produksi yang telah ditetapkan sebelumnya. Peningkatan kapasitas produksi

berhubungan dengan peralatan yang secara fisik lebih besar dari peralaan produksi

yang digunakan sebelumnya.

Peningkatan skala dilalui dengan 3 tahap, yaitu:

1. Skala laboratorium

2. Skala pilot plant

3. Skala industri

Pilot Plant merupakan bagian dari industri farmasi dimana formula skala

lab diubah menjadi skala produksi dengan mengembangkan proses

manufakturnya. Scale up merupakan seni merancang prototype menggunakan data

yang didapatkan dari pemodelan produksi pilot. Studi pilot plan harus

menyertakan pendekatan formula untuk menentukan kemampuannya

mempertahankan skala batch dan modifikasi proses. Pilot plan juga harus

mencakup tinjauan dari berbagai peralatan pengolahan yang relevan untuk

menentukan yang paling kompatibel dengan formulasi serta paling ekonomis,

sederhana dan dapat diandalkan dalam memproduksi produk.

Gambar 4. Proses Scale up

Skala pilot merupakan intermediate batch scale dimana pembuatan produk

obat menggunakan prosedur yang representatif secara keseluruhan dari simulasi

skala manufaktur. Sedangkan Scale up merupakan proses meningkatan ukuran

batch atau prosedur untuk digunakan pada proses yang sama dengan jumlah

output yang berbeda (Lachman, et al., 1994).



34

Skala pilot setidaknya berukuran 10% dari bets skala produksi (untuk

sedian oral solid: 10% atau 100.000 unit, diambil yang terbesar). Skala prouksi

merupakan ukuran bets yang digunakan dalam produksi rutin. Pada aplikasi

pembuatan tablet, proses scale up melibatkan kecepatan produksi yang berbeda

pada proses yang sebenarnya berasal dari unit volume yang sama (rongga die

dimana proses kompaksi berlangsung). Jadi proses scale up tablet melingkupi

trial batch, exhibit batches, dan validation batch. Setelah itu bets diproduksi

dalam skala yang lebih besar.

Gambar 5. Titik kritis pada produksi tablet

Pada aplikasi mixing, scale up berfokus pada peningkatan dimensi linear

dari skala lab ke skala pabrik. Variabel selama mixing yang harus diperhatikan:

- Kecepatan putaran

- Waktu pencampuran atau number of revolution

- Laju pemasukan bahan

Pada proses pentabletan, scale up secara sederhana diartikan sebagai

peningkatan output melalui peningkatan kecepatan produksi. Untuk meningkatkan

ukuran bets dan output proses, instrument tablet dirubah dari single press menjadi

rotary press. Perubahan ini berefek pada:

- Laju pemasukan serbuk

- Profil kompresi

- Waktu kompresi

- Gaya dan kecepatan dalam pengeluaran tablet.



35

Flowability biasanya menjadi isu pada proses scale up. Karakter serbuk

dapat dibedakan berdasarkan pada pola berikut:

Gambar 6. Karakter flowability serbuk

Setelah mempertimbangkan segala aspek diatas, skala pilot dapat di scale up

menjadi skala produksi dengan formula berkut:

Bahan Skala Pilot 10 % (g) Skala Produksi 100 % (g)

Flunarizine dihydrochloride 126 1.260


MCC (Avicel pH 101) 531 5.310

Laktosa 385,9 3.859

PVP 31,8 318

Talk 28,3 283

Magnesium stearat 17 170

Total 1.200 12.000



36

BAB IV

MANUFAKTUR & QC

4.1 Aspek-aspek CPOB yang Terkait Proses Produksi

4.1.1 Manajemen Mutu

Industri farmasi harus membuat obat sedemikian rupa agar sesuai dengan

tujuan penggunaannya, memenuhi persyaratan yang tercantum dalam dokumen

izin edar (registrasi) dan tidak menimbulkan risiko yang membahayakan

penggunanya karena tidak aman, mutu rendah atau tidak efektif. Manajemen

bertanggung jawab untuk pencapaian tujuan ini melalui suatu “Kebijakan Mutu”,yang memerlukan partisipasi dan komitmen jajaran di semua departemen di dalam

perusahaan, para pemasok dan para distributor. Untuk mencapai tujuan mutu

secara konsisten dan dapat diandalkan, diperlukan sistem Pemastian Mutu yang

didesain secara menyeluruh dan diterapkan secara benar serta menginkorporasi

Cara Pembuatan Obat yang Baik termasuk Pengawasan Mutu dan Manajemen

Risiko Mutu. Hal ini hendaklah didokumentasikan dan dimonitor efektivitasnya

(BPOM, 2012).Bagian penjaminan mutu dan pengawasan mutu dalam suatu proses

manufakturing adalah tugas dari departemen quality dimana bertanggungjawab

terhadap sistem dan tidak terlibat langsung dalam proses produksi. Departemen

quality ini dibagi ke dalam beberapa sub depaartemen untuk lebih jelas dalam

pembagian kerja untuk mendukung obat yang diproduksi memiliki mutu yang

baik. Adapun sub departemen terbagi menjadi 3 bagian, yaitu Quality Assurance

System, Quality Assurance Operational, Quality Control.

4.1.2 Personalia

Sumber daya manusia sangat penting dalam pembentukan dan penerapan

sistem pemastian mutu yang memuaskan dan pembuatan obat yang benar. Oleh

sebab itu industri farmasi bertanggung jawab untuk menyediakan personil yang

terkualifikasi dalam jumlah yang memadai untuk melaksanakan semua tugas. Tiap

personil hendaklah memahami tanggung jawab masing-masing dan dicatat.

Seluruh personil hendaklah memahami prinsip CPOB serta memperoleh pelatihan



37

awal dan berkesinambungan, termasuk instruksi mengenai higiene yang berkaitan

dengan pekerjaannya (BPOM, 2012). Pelatihan dilakukan bagi seluruh personil

yang bertugas di area produksi, gudang penyimpanan dan laboratorium (termasuk

personil teknik, perawatan dan petugas kebersihan). Di samping pelatihan dasar

dalam teori dan praktek CPOB, personil baru hendaklah mendapatkan pelatihan

sesuai dengan tugas yang diberikan.

4.1.3 Bangunan dan Fasilitas

Bangunan dan fasilitas untuk pembuatan obat harus memiliki desain,

konstruksi dan letak yang memadai, serta disesuaikan kondisinya dan dirawat

dengan baik untuk memudahkan pelaksanaan operasi yang benar. Tata letak dan

desain ruangan harus dibuat sedemikian rupa untuk memperkecil risiko terjadi

kekeliruan, pencemaran silang dan kesalahan lain, serta memudahkan

pembersihan, sanitasi dan perawatan yang efektif untuk menghindarkan

pencemaran silang, penumpukan debu atau kotoran, dan dampak lain yang dapat

menurunkan mutu obat (BPOM, 2012).

a. Area penimbanganPenimbangan bahan awal dilakukan di area penimbangan terpisah dimana

letaknya didalam bagian dari area penyimpanan atau area produksi agar

meminimalisir kontaminasi.

b. Area produksi

Tata ruang produksi dirancang sedemikian rupa sehingga kegiatan produksi

dilakukan di area yang saling berhubungan antara satu ruangan dengan

ruangan yang lain mengikuti urutan tahap produksi. Area produksi merupakan

area dengan kelas kebersihan E (grey area). Alur masuk personel dan barang

ke ruang produksi dilakukan melalui jalur yang berbeda. Tiap-tiap ruangan

memiliki tekanan udara dan temperatur yang berbeda, sehingga tiap ruangan

dipisahkan oleh ruang antara. Antara koridor dan ruangan juga dibedakan

tekanannya, tekanan untuk koridor harus lebih besar disbanding ruangan, agar

partikel dan kontaminan di ruangan tidak masuk ke koridor. Partikel dan



38

kontaminan yang ada di ruangan diserap keluar oleh Air Handling Unit

(AHU).

Permukaan dinding, lantai dan langit-langit bagian dalam ruangan di

mana terdapat bahan baku dan bahan pengemasan primer, produk antara atau

produk ruahan dibuat halus, bebas retak, tidak melepaskan partikulat serta

mudah dibersihkan. Konstruksi lantai di area pengolahan dibuat dari bahan

kedap air, permukaannya rata dan memungkinkan pembersihan yang cepat

dan efisien apabila terjadi tumpahan bahan. Sudut antara dinding dan lantai di

area pengolahan berbentuk lengkungan.

c. Area penyimpanan

Tempat penyimpanan barang di gudang yaitu ruangan dengan suhu di bawah

25°C yang terbagi atas

- Ruang penerimaan

Merupakan tempat yang digunakan untuk menerima dan menyimpan

barang yang datang. Di ruang ini terdapat pallet changer untuk

menukar palet kayu (biasanya dari vendor ) dengan menggunakan palet

plastik.

- Ruang penyimpanan

Untuk penyimpanan starting material (bahan baku dan bahan pengemas)

dengan rak penyimpanan starting material tersusun dan dibedakan

antara penyimpanan bahan baku dan bahan pengemas

d. Area pengawasan mutu

Laboratorium pengawasan mutu terpisah dari area produksi dengan luas

ruang yang memadai untuk mencegah campur baur. Disediakan tempat

penyimpanan yang luas dan memadai untuk sampel, baku pembanding,

pelarut, pereaksi dan catatan.

e. Sarana pendukung

Ruang istirahat dan kantin dipisahkan dari area produksi dan laboratorium

pengawasan mutu. Toilet tidak boleh berhubungan langsung dengan area

produksi atau area penyimpanan. Ruang ganti pakaian berhubungan langsung



39

dengan area produksi namun letaknya terpisah. Letak bengkel perbaikan dan

perawatan peralatan terpisah dari area produksi

4.1.4 Peralatan

Peralatan untuk pembuatan obat hendaklah memiliki desain dan konstruksi

yang tepat, ukuran yang memadai serta ditempatkan dan dikualifikasi dengan

tepat, agar mutu obat terjamin sesuai desain serta seragam dari bets-ke-bets dan

untuk memudahkan pembersihan serta perawatan agar dapat mencegah

kontaminasi silang, penumpukan debu atau kotoran dan, hal-hal yang umumnya

berdampak buruk pada mutu produk (BPOM, 2012).

4.1.5 Sanitasi dan Higiene

Tingkat sanitasi dan higiene yang tinggi hendaklah diterapkan pada setiap

aspek pembuatan obat. Ruang lingkup sanitasi dan higiene meliputi personil,

bangunan, peralatan dan perlengkapan, bahan produksi serta wadahnya, bahan

pembersih dan desinfeksi, dan segala sesuatu yang dapat merupakan sumber

pencemaran produk. Sumber pencemaran potensial hendaklah dihilangkan melalui

suatu program sanitasi dan higiene yang menyeluruh dan terpadu (BPOM, 2012).

Sebelum memasuki area produksi setiap personel diwajibkan mencuci

tangan dengan menggunakan sabun dan mengeringkan tangan menggunakan

tissue yang telah disediakan dan diwajibkan memakai baju dan sepatu kerja

khusus. Pada pintu masuk area produksi, disediakan hand sanitizer sebagai

desinfektan untuk tangan. Personel produksi tidak boleh masuk ke ruang

pengemasan begitu pula sebaliknya untuk mengurangi kontaminan, personel

ruang produksi serta ruang pengemasan dibedakan warna bajunya. Sebelum

melaksanakan proses produksi, dilakukan pemeriksaan persiapan ruangan, mesin

dan alat-alat yang telah dibersihkan, kemudian diisi daftar pemeriksaan

kebersihan ruangan dan diberikan label “Bersih”



40

4.1.6 Produksi

Produksi hendaklah dilaksanakan dengan mengikuti prosedur yang telah

ditetapkan; dan memenuhi ketentuan CPOB yang menjamin senantiasa

menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu serta memenuhi

ketentuan izin pembuatan dan izin edar (BPOM, 2012).

- Melakukan pengadaan bahan awal dengan mencatat penerimaan, pengeluaran

dan jumlah bahan tersisa dengan keterangan mengenai pasokan, nomor

batch /lot, tanggal penerimaan, tanggal pelulusan, dan tanggal daluarsa. Bahan

awal yang diterima, dikarantina sampai disetujui dan diluluskan untuk

pemakaian oleh kepala bagian pengawasan mutu.

- Mencegah terjadinya pencemaran silang dengan menyediakan penghisap

udara serta menggunakan pakaian pelindung yang sesuai pada areanya dan

melaksanakan prosedur pembersihan dan dekontaminasi yang terbukti efektif.

- Melakukan penimbangan dan penyerahan bahan awal, bahan pengemas,

produk antara dan produk ruahan dengan kapasitas, ketelitian dan ketepatan

alat timbang yang sesuai dengan jumlah bahan yang ditimbang.

- Semua bahan awal dan bahan pengemas yang dikembalikan ke gudang

penyimpanan hendaklah didokumentasikan dengan benar.

- Semua bahan yang dipakai di dalam pengolahan hendaklah diperiksa sebelum

dipakai.

- Semua peralatan yang dipakai dalam pengolahan diperiksa sebelum

digunakan. Peralatan digunakan setelah dinyatakan bersih secara tertulis.

- Mesin pencampur, pengayak, pencetak tablet ditempatkan dalam ruang

terpisah dengan dilengkapi dengan sistem pengendali debu.

- Pengawasan selama proses

- Karantina produk jadi merupakan tahap akhir pengendalian sebelum

penyerahan ke gudang dan siap untuk didistribusikan.



41

4.1.7 Pengawasan Mutu

Pengawasan Mutu merupakan bagian yang esensial dari Cara Pembuatan

Obat yang Baik untuk memberikan kepastian bahwa produk secara konsisten

mempunyai mutu yang sesuai dengan tujuan pemakaiannya. Keterlibatan dan

komitmen semua pihak yang berkepentingan pada semua tahap merupakan

keharusan untuk mencapai sasaran mutu mulai dari awal pembuatan sampai

kepada distribusi produk jadi. Pengawasan Mutu mencakup pengambilan sampel,

spesifikasi, pengujian serta termasuk pengaturan, dokumentasi dan prosedur

pelulusan yang memastikan bahwa semua pengujian yang relevan telah dilakukan,

dan bahan tidak diluluskan untuk dipakai atau produk diluluskan untuk dijual,

sampai mutunya telah dibuktikan memenuhi persyaratan (BPOM, 2012).

4.1.8 Inspeksi Diri, Audit Mutu dan Audit dan Persetujuan Pemasok

Tujuan inspeksi diri adalah untuk mengevaluasi apakah semua aspek

produksi dan pengawasan mutu industri farmasi memenuhi ketentuan CPOB.

Program inspeksi diri hendaklah dirancang untuk mendeteksi kelemahan dalam

pelaksanaan CPOB dan untuk menetapkan tindakan perbaikan yang diperlukan.Inspeksi diri hendaklah dilakukan secara independen dan rinci oleh petugas yang

kompeten dari perusahaan yang dapat mengevaluasi penerapan CPOB secara

obyektif (BPOM, 2012).

Inspeksi diri hendaklah dilakukan secara rutin dan, di samping itu, pada

situasi khusus, misalnya dalam hal terjadi penarikan kembali obat jadi atau terjadi

penolakan yang berulang. Semua saran untuk tindakan perbaikan supaya

dilaksanakan. Prosedur dan catatan inspeksi diri hendaklah didokumentasikan dan

dibuat program tindak lanjut yang efektif (BPOM, 2012).



42

4.1.9 Penanganan Keluhan terhadap Produk dan Penarikan Kembali

Produk

Semua keluhan dan informasi lain yang berkaitan dengan kemungkinan

terjadi kerusakan obat harus dikaji dengan teliti sesuai dengan prosedur tertulis.

Untuk menangani semua kasus yang mendesak, hendaklah disusun suatu sistem,

bila perlu mencakup penarikan kembali produk yang diketahui atau diduga cacat

dari peredaran secara cepat dan efektif (BPOM, 2012).

4.1.10 Dokumentasi

Dokumentasi adalah bagian dari sistem informasi manajemen dan

dokumentasi yang baik merupakan bagian yang esensial dari pemastian mutu.

Dokumentasi yang jelas adalah fundamental untuk memastikan bahwa tiap

personil menerima uraian tugas yang relevan secara jelas dan rinci sehingga

memperkecil risiko terjadi salah tafsir dan kekeliruan yang biasanya timbul karena

hanya mengandalkan komunikasi lisan. Spesifikasi, Dokumen Produksi

Induk/Formula Pembuatan, prosedur, metode dan instruksi, laporan dan catatan

harus bebas dari kekeliruan dan tersedia secara tertulis. Keterbacaan dokumenadalah sangat penting (BPOM, 2012).

4.1.11 Pembuatan dan Analisis Berdasarkan Kontrak

Pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak harus dibuat secara benar,

disetujui dan dikendalikan untuk menghindarkan kesalahpahaman yang dapat

menyebabkan produk atau pekerjaan dengan mutu yang tidak memuaskan.

Kontrak tertulis antara Pemberi Kontrak dan Penerima Kontrak harus dibuat

secara jelas yang menentukan tanggung jawab dan kewajiban masing-masing

pihak. Kontrak harus menyatakan secara jelas prosedur pelulusan tiap bets produk

untuk diedarkan yang menjadi tanggung jawab penuh kepala bagian Manajemen

Mutu (Pemastian Mutu) (BPOM, 2012).



43

4.1.12 Kualifikasi dan Validasi

Bab ini menguraikan prinsip kualifikasi dan validasi yang dilakukan di

industri farmasi. CPOB mensyaratkan industri farmasi untuk mengidentifikasi

validasi yang perlu dilakukan sebagai bukti pengendalian terhadap aspek kritis

dari kegiatan yang dilakukan. Perubahan signifikan terhadap fasilitas, peralatan

dan proses yang dapat memengaruhi mutu produk hendaklah divalidasi.

Pendekatan dengan kajian risiko hendaklah digunakan untuk menentukan ruang

lingkup dan cakupan validasi (BPOM, 2012).

1. Kualifikasi

Kualifikasi terdiri dari empat tingkatan, yaitu:

1. Kualifikasi Desain/ Design Qualification (DQ)

Kualifikasi desain adalah unsur pertama dalam melakukan validasi

terhadap fasilitas, sistem atau peralatan baru.

2. Kualifikasi Instalasi/ Instalation Qualification (IQ)

Kualifikasi dilakukan terhadap fasilitas, sistem dan peralatan baru atau

yang dimodifikasi, mencakup:

- Instalasi peralatan, pipa dan sarana penunjang sesuai dengan

spesifikasi dan gambar teknik yang didesain.

- Pengumpulan dan penyusunan dokumen pengoperasian dan perawatan

peralatan dari pemasok.

- Ketentuan dan persyaratan kalibrasi.

3. Kualifikasi Operasional/ Operational Qualification (OQ)

Kualifikasi operasional dilakukan setelah kualifikasi instalasi selesai

dilaksanakan, dikaji dan disetujui. Kualifikasi operasional hendaklah

mencakup kalibrasi, prosedur pengoperasian dan pembersihan, pelatihan

operator dan ketentuan perawatan preventif.

4. Kualifikasi Kinerja/ Performance Qualification (PQ)

Performance Qualification (PQ) dilakukan untuk menjamin dan

mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang telah diinstalasi

beroperasi sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan.



44

Sasaran/ target PQ adalah :

- Memastikan sistem dan peralatan bekerja sesuai yang diharapkan dan

dengan spesifikasi yang diinginkan.

- Pada umumnya dilakukan dengan placebo lalu dilanjutkan dengan

produk obat pada kondisi normal, dan dilakukan 3 kali berurutan.

2. Validasi

Tahapan dalam validasi dilakukan sekitar empat tahun sekali. Jadi selama

marker tidak berubah maka tidak diperlukan validasi. Masing-masing

mesin mempunyai jadwal validasi. Validasi dilakukan tiga run dengan

batch yang berbeda. Sebelum melakukan sampling, dibuatlah suatu

protocol description. Lalu, dilakukan point sampling terhadap peralatan

yang akan di validasi. Setelah itu, dibuatlah report mengenai sampling

yang telah dilakukan. Adapun yang divalidasi diantaranya adalah:

- Validasi mesin, peralatan produksi dan sarana penunjang yang

digunakan dalam proses produksi tablet Flunarizine

- Validasi metode analisa yang digunakan untuk menganalisis bahanbaku, produk ruahan, produk antara hingga produk jadi

- Validasi proses produksi untuk menetapkan prosedur tetap dalam

produksi tablet Flunarizine

- Validasi proses pengemasan untuk menetapkan prosedur pengemasan

yang baik dan benar sehingga tidak mempengaruhi mutu produk obat.

- Validasi pembersihan untuk menetapkan prosedur tetap pembersihan

terhadap alat-alat yang digunakan dalam proses produksi.



45

4.2 Desain In Process Control (IPC)

4.2.1 Bagan Proses

Gambar 7. Bagan Proses IPC

4.2.2 Pengambilan Sampel

Bagian awal, tengah, dan akhir suatu proses produksi dalam suatu batch.

Pengambilan sampel bahan awal hendaklah dilakukan menurut pola di bawah ini

(BPOM, 2012) :

• Pola n : hanya jika bahan yang akan diambil sampelnya diperkirakan

homogen dan diperoleh dari pemasok yang disetujui. Sampel dapat

diambil dari bagian manapun dari wadah (umumnya dari lapisan atas), di

mana:

n = 1 + √ N

n = jumlah wadah yang dibuka / diambil sampel

N = jumlah wadah yang diterima



46

• Pola p :

Jika bahan homogen, diterima dari pemasok yang disetujui dan tujuan

utama adalah untuk pengujian identitas.

di mana:

p = 0,4 √ N

N = jumlah wadah yang diterima

p = jumlah wadah yang dibuka/diambil sampel berdasarkan

pembulatan ke atas

• Pola r :

Jika bahan,

- diperkirakan tidak homogen dan / atau

- diterima dari pemasok yang belum dikualifikasi.

Pola r dapat digunakan untuk bahan yang berasal dari herbal (ekstrak)

yang digunakan sebagai bahan awal, di mana

r = 1,5 √N

N = jumlah wadah yang diterima / diambil sampel

r = jumlah sampel yang diambil berdasarkan pembulatan ke atas

Pola pengambilan sampel bahan pengemas harus memperhatikan hal-hal

seperti jumlah yang diterima, mutu yang dipersyaratkan, sifat bahan (misalnya

bahan pengemas primer, dan/atau bahan pengemas cetak), metode produksi dan

pengetahuan tentang pelaksanaan sistem Pemastian Mutu di pabrik pembuat

bahan pengemas berdasarkan audit. Jumlah sampel yang diambil hendaklah

ditentukan secara statistik dan disebutkan dalam pola pengambilan sampel

(BPOM, 2012).

Pengambilan sampel bahan awal dan bahan pengemas primer hendaklah

minimal dilakukan di dalam ruang pengambilan sampel yang setara dengan Kelas

kebersihan jenis proses produksi dan dilengkapi dengan dust extractor .

Pengambilan sampel hendaklah di bawah laminar air flow (LAF) dengan kelas

kebersihan minimal sama dengan jenis proses produksi.



47

4.2.3 Pengujian

a. Kadar Air

Merupakan jumlah massa yang hilang (air) selama proses pemanasan dengan suhu

tertentu. Kadar air diukur dengan pemanasan (gravimetri) menggunakan alat

seperti Moisture Balance.Kadar air yang baik 1%-2%.

Prosedur:

1. Timbang granul sebanyak 5 g (minimanl 2 g) di atas nampan logam

(aluminium)

2. Nyalakan alat, cek suhu pada 60-70oC

3. Penetapan kandungan lembab dapat diatur skalanya pada alat (% hilang atau g

hilang)

4. Penetapan dihentikan setelah dicapai angka konstan dan data yang dihasilkan

dihitung dengan rumus sebagai berikut:

(Lachman et al. , 1994).

b. Uji Homogenitas Campuran

Tujuan : memastikan bahwa zat aktif terdistribusi merata di dalam campuran.

Prinsip : menetapkan kadar zat aktif dengan cara sampling pada beberapa titik

(atas, tengah, bawah) wadah pencampur.

Penafsiran Hasil : campuran dinyatakan homogen jika kadar zat aktif pada

beberapa titik sama.



48

c. Sifat Aliran (Lachman, et al., 1994)

Tujuan : menjamin keseragaman pengisian ke dalam cetakan.

Prinsip : menetapkan jumlah massa cetak yang mengalir melalui alat selama

waktu tertentu.

Alat : Flow tester.

Penafsiran Hasil : aliran massa cetak baik jika waktu yang diperlukan untuk

mengalirkan > 4 gram massa cetak adalah 1 detik.

d. BJ Nyata, BJ Mampat, dan % Kompresibilitas (Lachman, et al., 1994)

Tujuan : menjamin aliran massa cetak yang baik.

Prinsip : pengukuran BJ nyata dan BJ mampat berdasarkan perbandingan bobot

massa cetak terhadap volume sebelum dan sesudah dimampatkan. Pengukuran %

kompresibilitas berdasarkan Carr’s Index

BJ Nyata =Bobot Massa Cetak

Volume Massa Cetak

BJ Mampat =Bobot Massa Cetak

Volume Mampat

%K =

BJmampat - BJnyata

BJmampat x 100%

Penafsiran Hasil : Jika %K 5-10% artinya sangat baik daya alirnya

11-20% artinya cukup baik daya alirnya

21-25% artinya cukup daya alirnya

> 26% artinya buruk daya alirnya

e. Distribusi Ukuran (Lachman, et al., 1994)

Tujuan : memastikan distribusi ukuran massa cetak mengikuti distribusi normal.

Alat : Granulometer.

Prinsip : massa cetak dilewatkan melalui susunan pengayak dalam berbagai

ukuran, yang disusun bertingkat satu sama lain dengan pengayak berukuran paling

halus diletakkan di bawah. Massa cetak yang tertinggal di tiap pengayak

ditimbang dan dihitung persentasenya serta ukuran diameternya.

Penafsiran Hasil : Distribusi ukuran massa mengikuti kurva distribusi normal.



49

f. Organoleptik (Lachman, et al., 1994)

Tujuan : penerimaan oleh konsumen.

Pemeriksaan organoleptik meliputi warna, bau, dan rasa.

Penafsiran Hasil : warna homogen, bau sesuai spesifikasi (bau khas bahan, tidak

ada bau yang tidak sesuai), rasa sesuai spesifikasi.

g. Bentuk dan Ukuran (Depkes RI, 1995)

Tujuan : menjamin penampilan tablet yang baik.

Alat : jangka sorong.

Diameter tablet tidak lebih dari tiga kali dan tidak kurang dari satu kali tebal

tablet.

Gambar 8. Proses dan Alat Uji Otomatis Ukuran dan Bentuk Tablet (Ansel, 2014)

h. Kekerasan Tablet (Lachman, et al., 1994)

Tujuan : menjamin ketahanan tablet pada gaya mekanik pada proses, pengemasan,

dan penghantaran.

Prinsip : kekerasan tablet menggambarkan kekuatan tablet untuk menahan

tekanan pada saat produksi, pengemasan, dan pengangkutan. Pengujian dilakukan

dengan memberi tekanan pada tablet sampai tablet retak kemudian pecah.

Alat : Hardness tester .

Penafsiran Hasil : kekerasan tablet yang baik adalah; berat tablet sampai 300 mg =

4-7 kg/cm2; berat tablet 400-700 mg = 7-12 kg/cm

2.



50

Gamabar 9. Alat Uji Kekerasan Tablet (Ansel, 2014)

i. Friabilitas (Lachman, et al., 1994)

Tujuan : untuk mengukur ketahanan permukaan tablet terhadap gesekan yang

dialaminya sewaktu pengemasan dan pengiriman.

Prosedur : 20 tablet diambil secara acak, tablet dibersihkan dari debu kemudian

ditimbang (W0), dimasukkan ke dalam alat dan diuji 100 kali putaran, tablet

dibersihkan dan ditimbang (Wt), persentase friabilitas tablet dihitung (%).

%F =(W0-Wt)

W0x 100%

Pada umumnya % friabilitas yang dapat diterima adalah kurang dari 1%. Pada

proses pengukuran friabilitas, alat diputar dengan kecepatan 25 putaran per menit

dan waktu yang digunakan adalah 4 menit. Hal yang harus diperhatikan dalam

pengujian friabilitas adalah jika dalam proses terjadi tablet yang pecah atau

terbelah, maka tablet tersebut tidak diikutsertakan dalam perhitungan. Jika hasil

pengukuran meragukan (bobot yang hilang terlalu besar), maka pengujian harus

diulang sebanyak dua kali. Selanjutnya ditentukan nilai rata-rata dari ketiga uji

yang telah dilakukan.



51

Gambar 10. Alat Uji Friabilitas (Ansel, 2014)

j. Uji Keseragaman Kandungan (Depkes RI, 1995)

Tujuan : menjamin keseragaman zat aktif.

Prinsip : menetapkan kadar 10 satuan tablet satu per satu sesuai metode penetapan

kadar.

Penafsiran Hasil : keseragaman dosis terpenuhi jika jumlah zat aktif dalam

masing-masing 10 tablet adalah 85-115% dari yang tertera pada etiket dan

simpangan baku relatif ≤ 6%. Jika 1 satuan berada di luar rentang tersebut dan

tidak ada satuan berada dalam rentang 75-125% dari kadar yang tertera pada

etiket atau simpangan baku relatif > 6% atau jika kedua kondisi tidak terpenuhi,

dilakukan uji 20 satuan tambahan.

Persyaratan : terpenuhi jika tidak lebih dari 1 satuan dari 30 sampel terletak di luar

rentang 85-115% dari kadar tablet yang tertera pada etiket dan tidak ada satuan

yang terletak di luar rentang 75-125% dari kadar tablet yang tertera pada etiket

dan SBR 30 satuan tidak lebih dari 7,8%.

Perhitungannya: SD =SD

Rata-ratax 100%



52

k. Uji Disolusi (Depkes RI, 1995)

Tujuan : untuk menentukan kesesuaian dengan persyaratan disolusi yang tertera

pada masing-masing monografi untuk sediaan tablet.

Tahap Jumlah yang diuji Kriteria Penerimaan

S1 6 Tiap unit sediaan tidak <Q+5%

S2 6 Rata-rata dari 12 unit (S1+S2)

adalah ≥Q dan tidak satu unit

sediaan yang <Q-15%

S3 12 Rata-rata dari 24 unit sediaan

(S1+S2+S3) adalah ≥Q, tidak lebih dari 2 unit sediaan yang

<Q-15% dan tidak satu unit pun

yang <Q-25%

Persyaratan umum yang biasa diterapkan: Q = 75% dalam 45 menit (Teori dan

Praktek Industri Farmasi, hal. 662)

Tipe Basket USP Apparatus 1 Tipe Dayung USP Apparatus 2

Gambar 11. Prinsip dan Alat Uji Disolusi (Ansel, 2014)



53

l. Uji Waktu Hancur (Depkes RI, 1995)

Tujuan : menentukan kesesuaian dengan persyaratan waktu hancur yang tertera

dalam masing-masing monografi untuk sediaan tablet.

Prinsip : pengukuran waktu yang diperlukan tablet untuk hancur sempurna dengan

menggunakan alat uji waktu hancur dalam media air (untuk tablet tidak bersolut)

bersuhu 370C ± 2

0C kecuali dinyatakan lain dalam monografi.

Penafsiran Hasil : pada akhir batas waktu seperti yang tertera dalam monografi,

semua tablet hancur sempurna. Bila ada 1 atau 2 tablet tidak hancur sempurna,

ulangi pengujian dengan 12 tablet lain. Tidak kurang dari 16 dari 18 tablet uji

harus hancur sempurna.

Gambar 12. Prinsip dan Alat Uji Waktu Hancur (Ansel, 2014)

m. Pengemasan dan Penyimpanan Sediaan Akhir dan Alasannya

Sediaan akhir dikemas menggunakan strip berbahan PVDC (PolyvinylideneChloride) atau PVC (Polyvinyl Chloride). PVDC merupakan bahan kemas yang

tahan terhadap masuknya uap air dan gas ke dalam kemasan. PVC merupakan

bahan kemas yang tahan terhadap udara dan bersifat menghalangi uap air

(Packaging Specification, Purchasing, and Quality Control, hal. 208). Sesuai

dengan stabilitas penyimpanan senyawa eperison hidroklorida, sediaan tablet

eperison hidroklorida sebaiknya disimpan dalam keadaan kering dan tertutup

rapat (hindarkan dari paparan sinar matahari langsung). Suhu yang dianjurkan



54

untuk penyimpanan adalah suhu normal ruangan, sekitar 25-300C. Kondisi

penyimpanan sediaan yang sesuai akan menjaga stabilitas sediaan selama

penyimpanan.

4.3 Pemilihan Mesin Produksi

4.3.1 Alat Pengayak

Proses pertama dalam pembuatan tablet adalah pengayakan. Pada proses

ini, bahan-bahan diayak terlebih dahulu untuk mendapatkan ukuran kehalusan

bahan yang sama serta untuk menghindari kontaminasi benda asing. Proses

pengayakkan dapat dilakukan dengan menggunakan mesin Fitzmill.

Fitzmill adalah suatu mesin yang digunakkan untuk menghaluskan bahan

baku utama menjadi serbuk-serbuk halus dan ukurannya seragam, agar

memudahkan proses pencampuran. Di dalam alat ini, terdapat pisau-pisau

(menghaluskan) dan ayakan (menyeragamkan ukuran).

Gambar 13. Perangkat Alat Frewitt Oscillator atau Fitz Mill (Ansel, 2014)

4.3.2 Alat Pencampur atau Mixer

Mixing merupakan proses pencampuran berbagai bahan baku. Untuk

proses mixing dapat dilakukan dengan dan menggunakan mesin seperti Drum

Rotator, Reynold Mixer dan Ribbon Blender.

Reynold Mixer merupakan alat yang berguna untuk mencampukan

campuran dan larutan pengikat, sehingga menghasilkan granul basah. Alat ini

terdiri dari reynold bowl, pengaduk/impeller dan mesin reynold mixer. Reynold



bowl merupakan wa

bawah melengkung

campuran, jenis dari

dicampurkan. Seda

digunakan untuk me

4.3.3. Granulator

Granulasi a

membentuk padata

penggumpalan mass

kadar, massa jenis,

dalam proses granulaRotary wet g

obat khususnya pada

telah dicampur terleb

dari produk dari me

telah memenuhi stan

Mesin granul

dimensi (arah por

dah untuk pencampuran berbentuk silinde

atau datar. Pengaduk/impeller digunakan

pengaduk beragam disesuaikan pada sifat dar

gkan, mesin reynold mixer merupakan

jalankan Reynold Mixer.

Gambar 14. Reynold Mixer

alah proses pembuatan ikatan partike

yang lebih besar atau agregat per

, sehingga dapat dibuat granul yang lebih h

kuran dan bentuk partikel. Salah satu alat

si adalah Rotary Wet Granulation (RWG). anulation adalah mesin untuk pembuatan g

pembuatan tablet, yang sebelumnya semua

ih dahulu di mesin mixer. Komponen yang

sin rotary wet granulation terbuat dari stai

ar kadar stainless steel untuk pembuatan ba

ator ini memiliki fungsi pengadukan deng

s, radial dan bersinggungan) untuk m

55

dengan bagian

ntuk mengaduk

i zat yang akan

mesin yang

l-partikel kecil

manen melalui

mogen dari segi

yang digunakan

ranul dari bahan

bahan-bahannya

kontak langsung

nless steel yang

an obat.

an gerakan tiga

enghomogenkan



56

pencampuran zat. Granul kemudian terbentuk dengan adanya pisau pemotong

(chopper) vertikal. Efisiensi proses produksi tinggi (hanya beberapa menit per

batch). Memiliki kapasitas alir yang baik dan memiliki kapasitas yang tinggi

untuk filling dan pencetakan. Untuk menghasilkan granul yang baik dilengkapi

dengan adanya peningkatan frekuensi kecepatan ganda. Mesin bekerja dengan

tekanan rendah, permukaan dalam alat bersih dan halus, sisi-sisi sudut berbentuk

lengkungan sehingga mudah untuk dibersihkan.

Gambar 15. Wet Granulator

4.3.4. Alat Pengering

Proses drying ini merupakan proses menghilangkan sejumlah air yang

terkandung dalam massa tablet. Pada proses ini alat yang sering digunakan antara

lain, Drying Oven dan Fluid Bed Dryer.

Fluid Bed Drying atau pengering hamparan fluidisasi adalah alat

pengering dengan menggunakan prinsip fluidisasi. Prinsip kerjanya adalah

penghembusan udara panas oleh kipas peniup (blower) melalui suatu saluran ke

atas bak pengering yang menembus hamparan bahan sehingga bahan tersebut

dapat bergerak dan memiliki sifat seperti fluida. Metode pengeringan fluidisasi

digunakan untuk mempercepat proses pengeringan dan mempertahankan mutu

bahan kering.



57

Gambar 15. Fluid Bed + Granulator.

4.3.5 Alat Pencetak Tablet

Pada saat compressing dilakukan tahap pencetakan bentuk tablet. Pada

proses ini perlu dilakukan pengecekkan berkala, hal ini bertujuan agar

menghasilkan tablet dengan berat, kekerasan dan ketebalan yang sesuai denganspesifikasi. Untuk proses compressing ini, mesin-mesin yang dapat digunakan

yaitu Killian RUZS dan Manesty.

Mesin Tablet Killian Ruzs merupakan mesin pencetak tablet double

punch, yaitu terdiri dari dua punch. Cara kerja alat ini adalah dengan memasukkan

granul ketempat pencetakkannya dan dikempa oleh gerakan punch atas dan

bawah. Mesin ini biasanya digunakan untuk produksi tablet skala besar di

perusahaan-perusahaan farmasi.



58

4.3.6. High-Speed AL/AL Blister Packaging Machine

Kemasan primer yang akan digunakan untuk pembuatan tablet Flunarizine

HCl adalah bentuk strip. Oleh karena itu diperlukan mesin kemasan strip untuk

mengemas tablet ke dalam strip. Strip terdiri dari 2 lapisan kemasan yang terdiri

plastik alumunium. Prinsip kerjanya, pada awal proses pengemasan, tablet akan

dimasukkan ke dalam wadah yang berbentuk seperti pipa kemudian tablet akan

masuk kedalam cetakan plastik dan di-sealing menggunakan panas agar kedua

lapisan plastik alumunium menempel. Kemudian strip akan dipotong sesuai

ukuran strip dengan menggunakan cutting khusus (Pilchik, 2000).

Gambar 16. Mesin kemasan strip

4.4 Validasi Proses Produksi

Validasi Proses diartikan sebagai tindakan pembuktian yang

didokumentasikan bahwa proses yang dilakukan dalam batas parameter yang

ditetapkan dapat bekerja secara efektif dan memberi hasil yang dapat terulang

untuk menghasilkan produk jadi yang memenuhi spesifikasi dan atribut mutu

yang ditetapkan sebelumnya (BPOM, 2012).

Tujuan pelaksanaan Validasi Proses:

1. Memberikan dokumentasi secara tertulis bahwa prosedur produksi yang

berlaku yang digunakan dalam proses produksi ( Batch Processing Record ),

senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara terus menerus.

2. Mengurangi problem yang terjadi selama proses produksi.

3. Memperkecil kemungkinan terjadinya proses ulang (reworking process)

(BPOM, 2012).



59

Validasi proses tablet Flunarizine menggunakan validasi prospektif sebelum

produk dipasarkan. Jumlah bets yang divalidasi minimal 3 bets secara berurutan.

Dokumen yang divalidasi adalah:

1. Uraian singkat suatu proses

Proses produksi yang dilakukan dijelaskan secara singkat untuk menilai

prosedur tetap yang dijalankan sudah konsisten atau tidak.

2. Ringkasan tahap kritis proses pembuatan yang harus diinvestigasi

Tahap kritis dalam pembuatan tablet Flunarizine adalah penimbangan,

pencampuran, granulasi basah, pengeringan, pengayakan granul, lubrikasi,

pencampuran akhir,pencetakan, dan penyortiran

Tabel 2. Parameter Kritis Validasi Proses Tablet Flunarizine

Bahan Awal Langkah Produksi Peralatan Parameter Kritis Parameter Pengujian

1. Flunarizine

2. Avicel pH 101

3. Laktosa

monohidrat

4. Povidon

5. Sodium starch

glycolate

6. Mg-stearat

7. Talk

8. Etanol

Penimbangan I Timbangan Kebersihan Cemaran mikroba

1. Flunarizine

2. Avicel pH 1013. Laktosa

monohidrat

4. Sodium starch

glycolate5. Povidon

6. Etanol

Pencampuran II Mixer Pencampuran

1. Waktu campuran2. Kecepatan

pengaduk/

penyetelan

3. Volume dan masa

granul

Keseragaman kadar

dalam pencampuran

1. Campuran

serbuk dari

langkah II

2. Air murni

Granulasi basah III Pengaduk

berkecepatan

tinggi

Oscillating

Granulator

Mesh

Granulasi:

1. Waktu

pengadukan

2. Kecepatan

pengaduk/

penyetelan

Penyaring/

penghalus:

1. Ukuran

Penyaring

1. Pemerian

2. Perolehan hasil

pengolahan

Granul basah dari

langkah III

Pengeringan IV Alat

pengeringan

Fluidbed

Dryer

1. Waktu

2. Suhu aliran udara

masuk/keluar

1. Bilangan kuman

2. Perolehan hasil

pengolahan

3. Susut pengeringan

Granul kering dari

langkah IV

Pengayakan

Granul

V Oscillating

Granulator

Mesh

1. Ukuran

penyaringan

2. Penyetelan

3. Kecepatan

1. Produk degradasi

2. Ukuran partikel

3. Bulk density

4. Tap density

5. Perolehan hasil

pengolahan

Granul saringan

dari langkah V

1.Mg-stearat

2. Talk

3. Sodium starch

glycolate

Lubrikasi dan

Pencampuran

Akhir

VI Pengaduk 1. Waktu

2. Kecepatan

pengadukan

3. Volume dan masa

granul

1. Keseragaman kadar

dalam granul

2. Ukuran partikel

3. Bulk density

4. Tap density

5. Perolehan hasil

pengolahan



60

Granulasi Tablet

dari langkah VI

Pencetakan VII Mesin

Pencetak

Tablet

1. Kecepatan

Pencetakan tablet

2. Gaya tekanan

pencetakan

1. Pemerian

2. Dimensi tablet

3. Keseragaman bobot

tablet

4. Keseragaman kadartablet

5. Kekerasan

6. Keregasan

7. Kecepatan disolusi

8. Produk degradasi

9. Perolehan hasil

pencetakan

Tablet Flunarizine Penyortiran VIII Mesin sortir 1. Kecepatan

2. Ketelitian

1. Bilangan mikroba

2. Perolehan hasil

sortir

3. Daftar peralatan atau fasilitas yang digunakan termasuk alat ukur, pemantau

dan pencatat serta status kalibrasinya

Alat-alat yang akan digunakan harus dikualifikasi terlebih dahulu dan

dikalibrasi. waktu kalibrasi harus diperhatikan sehingga proses kalibrasi harus

terjadwal secara rutin.

4. Spesifikasi produk jadi untuk diluluskan

Tablet Flunarizine yang dihasilkan harus memenuhi kriteria sebagai berikut:

1) Kadar tablet Flunarizine HCl adalah 12 mg (~ 10) mg/tablet

2) Bobot tablet Flunarizine HCl 120 mg.

3) Stabilitas tablet Flunarizine HCl sesuai dengan hasil uji stabilitas

5. Daftar metode analisis yang seharusnya

Metode analisis yang dilakukan terhadap tablet Flunarizine HCl adalah

penetapan kadar Flunarizine HCl dalam tablet. Metode analisis zat aktif dapat

menggunakan spektrofotometri IR,Spektrofotometri UV-Vis dan KCKT.

6. Usul pengawasan selama proses dan kriteria penerimaan

Selama proses berlangsung dilakukan proses IPC untuk memastikan semua

proses berjalan sesuai dengan yang ditentukan. Pada proses IPC ditetapkan

batas tindakan sehingga jika spesifikasi produk yang dihasilkan dari suatu

proses tidak memenuhi syarat maka produksi tidak dilanjutkan.

7. Pengujian tambahan yang akan dilakukan termasuk kriteria penerimaan dan

validasi metode analisisnya (bila diperlukan)

8. Pola pengambilan sampel (lokasi dan frekuensi)

Pola pengambilan sampel tablet Flunarizine HCl dilakukan pada lokasi

tertentu dan dengan frekuensi yang telah ditentukan. Dalam produksi 1 bets



61

minimal dilakukan pengambilan sampel pada tahap awal, tengah dan tahap

akhir.

9. Metode pencatatan dan evaluasi hasil

Hasil yang diperoleh dalam setiap proses dibuat dalam bentuk dokumen oleh

petugas yang berwenang. Dokumen validasi dapat disesuaikan dengan

Pedoman Operasional Petunjuk Pelaksanaan CPOB 2012.

10. Fungsi dan tanggung jawab

Proses validasi ini dilakukan oleh pertugas yang kompeten yang dibuktikan

dengan sertifikat pelatihan validasi dan disahkan oleh kepala bagian

Manajemen Mutu.

11. Jadwal yang diusulkan

Pelaksaan proses validasi dilakukan pada jadwal yang diusulkan

dan tetapkan oleh kepala bagian Pengawasan Mutu (CPOB, 2012).



62

4.5 Pengemasan

4.5.1 Kemasan Sekunder

Gambar 17. Kemasan Sekunder

HARUS DENGAN RESEP DOKTER

5 strip x 10 tablet

Coronal®10 TabletFlunarizine HCl 10 mg

No. Reg DKL 1620635610 A1

No Batch 01160101

Tanggal Produksi: Januari 2016

Tanggal Kadaluarsa : Januari 2018

Stora e Condition at tem erature of 30 C and rotected from li ht

Simpan di bawah suhu 300

C dan terlindung dari Cahaya

5 strips x 10 tablets

Coronal®10 Tablet

Flunarizine HCl 10 mg

Reg No. DKL 1620635610 A1

Batch No. 01160101

Manufacture date: January 2016

Expire date : January 2018

HARUS DENGAN RESEP DOKTER

Indikasi, kontraindikasi,

Efek samping dan perhatianDapat dilihat pada brosur

ON MEDICAL PRESCRIPTION ONLY

Indications, Contraindications,

Side effects and attention

in brochures.



63

4.5.2 Kemasan Primer

Gambar 18. Kemasan Sekunder

Kemasan primer untuk tablet Flunarizin dihidroklorida dipilih dalam

bentuk strip dimana tiap strip berisi 10 tablet, sedangkan untuk kemasan

sekunder dipilih dalam bentuk dos karton dimana tiap karton dos berisi 5 strip.

Sehingga untuk 10.000 tablet menghasilkan 100 strip atau 20 dos. Sediaan akhir

dikemas menggunakan strip berbahan PVDC (Polyvinylidene hidroclorida)

atau PVC. PVDC merupakan bahan kemas yang tahan terhadap masuknya uap

air dan gas ke dalam kemasan. PVC merupakan bahan kemas yang tahan

terhadap udara dan bersifat menghalangi uap air (Dean et al., 2000).

Coronal®10Tablet

No. Reg DKL 1620635610 A1

No Batch 01160101

Manufacture date: Januari 2016

Expire date : Januari 2018

Coronal®10Tablet

Funarizine HCl 10 mg

Flunarizine HCl 10 mg

Reg No. DKL 1620635610 A1

Batch No. 01160101

Manufacture date: Januari 2016

Expire date : Januari 2018



64

4.6 Penyimpanan

Tablet Flunarizine harus disimpan dalam wadah tertutup rapat, di suhu

ruangan (dibawah 300

C) terlindung dari matahari dan kelembaban (Aberg, 2009)



65

BAB V

REGULASI DAN PERUNDANG-UNDANGAN

5.1 Registrasi

Berdasarkan Peraturan Kepala BPOM No HK.03.1.23.10.11.08481 Tahun

2011 tentang “Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat”, tablet Flunarizine HCl

5 mg ini termasuk dalam registrasi baru kategori 2 yaitu Obat Copy.

Tata laksana registrasi berdasarkan Keputusan Kepala Badan Pengawas

Obat dan Makanan No. HK.00.05.3.1950 untuk memperoleh izin edar terdiri dari:

1. Registrasi obat diajukan oleh pendaftar kepada Kepala Badan

2. Registrasi obat dilakukan dalam dua tahap, yaitu pra-registrasi dan

penyerahan berkas registrasi.

3. Penyerahan berkas registrasi dilakukan dengan menggunakan formulir

registrasi dan disket, dilengkapi dengan dokumen-dokumen penunjang

sesuai ketentuan yang berlaku

Prosedur registrasi obat dibagi menjadi dua tahapan, yaitu :

1. Pra-registrasia. Dokumen administratif yang dibutuhkan untuk pra-registrasi baru adalah

- Surat pengantar

- Sertifikat dan dokumen lain

- Dokumen pertimbangan penetapan jalur (untuk flunarizine 5 mg jalur

100 hari)

- Dokumen obat terkait paten (jika perlu)

b. Dokumen mutu yang dibutuhkan untuk pra-registrasi adalah :

- Ringkasan dokumen mutu

- Informasi tentang bahan bersumber hewan yang digunakan dalam

proses pembuatan

- Nama, alamat lengkap dan negara dari produsen yang terlibat dalam

seluruh proses pembuatan zat aktif

- Alur dan uraian proses pembuatan dari bahan baku sampai obat

- Hasil analisis bets bahan baku zat aktif dan obat



66

- Drug Master File dari produsen zat aktif untuk zat aktif yang belum

pernah digunakan untuk produksi obat yang disetujui di Indonesia

- Protokol validasi proses

- Protokol validasi metoda analisa

- Protokol uji stabilitas obat

- Data ekivalensi

- Site Master File (SMF) industri farmasi di luar negeri yang belum

mempunyai produk dengan persyaratan sama yang disetujui beredar di

Indonesia

c. Dokumen nonklinik (jika perlu)

d. Dokumen klinik (jika perlu)

2. Registrasi

Penyerahan dokumen registrasi terdiri atas :

a. Kelengkapan dokumen administratif dan informasi produk

- Dokumen administratif

- Informasi produk dan penandaan

b. Kelengkapan dokumen mutu

c. Kelengkapan dokumen nonklinik

d. Kelengkapan dokumen klinik

Pihak yang mengajukan pendaftaran obat harus memenuhi persyaratan

sebagai berikut :

a. Memiliki izin industri farmasi

b. Memiliki sertifikat CPOB yang masih berlaku sesuai dengan jeni dan

bentuk sediaan yang diregistrasi



*) Jalur evaluasi untuk tablet Flunarizi

ALURREGISTERASI

ine HCL 5 mg adalah 100 hari kerja, karena tablet Flunarizine HCL 5 mg te

67

rmasuk kategori obat copy.



68

5.2 Penandaan sesuai Undang-Undang

a. Obat Keras

Tablet flunarizine 5 mg termasuk ke dalam daftar obat keras (G). Obat keras

adalah obat yang hanya dapat dibeli di apotek dengan resep dokter. Berdasarkan

SK Menkes No. 193.Kab/B VII/71 tanggan 21 Agustus 1971 tentang “Peraturan

Pembungkusan dan Penandaan Obat” dan Surat Edaran Dirjen POM No

4266/AA/II/86 tanggal 26 Agustus 1986 tentang “Tanda Khusus Obat Keras

(Daftar G)”, maka penandaan khusus obat keras pada wadah, leaflet atau brosur

sediaan tablet flunarizine 5 mg harus sama atau mendekati sama dengan contoh

tanda khusus dibawah ini

Disertai dengan kalimat “Harus dengan resep dokter” sesuai

dengan SK Menkes RI No. 197/A/SK/77 tanggal 15 Maret 1977 untuk

mengendalikan dan mengawasi peredaran obat keras.

b. Bungkus Luar dan Etiket

Menurut Keputusan Kepala Badan Pengawas Obar dan Makanan RI

Nomor HK 03.1.23.10.11.08481 Tahun 2011 tentang “Kriteria dan Tata Laksana

Registrasi Obat”, informasi minimal yang harus dicantumkan pada rancangan

kemasan bungkus luar adalah :

1. Bungkus luar

- Nama obat

- Bentuk sediaan

- Besar kemasan

- Nama dan kekuatan zat aktif



69

- Nama dan alamat industri pendaftar

- Nama dan alamat industri/BPF pendaftar (importir) dan produsen obat

impor

- Nama dan alamat industri pendaftar dan pemberi lisensi

- Nomor izin edar

- Nomor bets

- Tanggal produksi

- Batas kadaluarsa

- Indikasi (dapat merujuk pada brosur)

- Pasologi (dapat merujuk pada brosur)

- Kontraindikasi (dapat merujuk pada brosur)

- Efek samping (dapat merujuk pada brosur)

- Interaksi obat (dapat merujuk pada brosur)

- Peringatan dan perhatian (dapat merujuk pada brosur)

- Peringatan khusus ( bila ada)

- Cara penyimpanan

- Informasi khusus

- Harus dengan resep dokter

- Lingkaran tanda khusus obat keras

2. Etiket/label

- Nama obat

- Bentuk sediaan

- Besar kemasan

- Nama dan kekuatan zat aktif

- Nama dan alamat industri pendaftar

- Nama dan alamat industri/BPF pendaftar (importir) dan produsen obat

impor

- Nama dan alamat industri pendaftar dan pemberi lisensi

- Nomor izin edar

- Nomor bets

- Batas kadaluarsa



70

- Indikasi (dapat merujuk pada brosur)

- Pasologi (dapat merujuk pada brosur)

- Kontraindikasi (dapat merujuk pada brosur)

- Efek samping (dapat merujuk pada brosur)

- Interaksi obat (dapat merujuk pada brosur)

- Peringatan dan perhatian (dapat merujuk pada brosur)

- Peringatan khusus ( bila ada)

- Cara penyimpanan

- Informasi khusus

- Harus dengan resep dokter

- Lingkaran tanda khusus obat keras

c. Nomor Registrasi dan No Batch

No registrasi sediaan tablet flunarizine 5 mg adalah:

DKL 16 206 356 10 A 1

D : Obar dengan nama dagang

K : Golongan obat keras

L : Produksi dalam negri (lokal)

15 : Tahun penandaan obat jadi (tahun 2015)

206 : Nomor urut pabrik di Indonesia

356 : Nomor urut obat jadi yang disetujui oleh pabrik

10 : Nomor urut sediaan

A : Kekuatan obat jadi

1 : Kemasan untuk kekuatan obat jadi tersebut (kemasan pertama)

Sediaan tablet Flunarizine HCl 5 mg dibuat oleh pabrik atau industri yang telah

memenuhi persyaratan Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB).

No batch sediaan tablet flunarizine 5 mg adalah :

01165 01 01

0116: Bulan dan tahun produksi

01 : Kode bentuk sediaan (tablet)

01 : Nomor urut pembuatan



71

BAB VI

INFORMASI OBAT JADI

6.1 Pelayanan Informasi Obat

Informasi yang harus disampaikan kepada pasien diantaranya:

1. Flunarizine harus diberikan dengan resep dokter

2. Dosis yang dianjurkan adalah 10 mg per hari setelah atau sebelum makan dan

jangan melebihi dosis yang dianjurkan

3. Obat Flunarizine sebaiknya diminum pada malam hari untuk meminimalisir

efek sedatif

4. Efek samping yang sering dijumpai adalah mengantuk dan lesu

5. Sebaiknya obat Flunarizine tidak dikonsumsi bersamaan dengan alkohol

karena akan meningkatkan efek depresan SSP

6. Sebaiknya obat Flunarizine tidak dikonsumsi bersamaan dengan obat depresan

SSP karena akan meningkatkan efek toksik dari obat depresan SSP

7. Sebaiknya obat Flunarizine tidak dikonsumsi bersamaan Flunarizine, fenitoin,

valproate karena akan menurunkan konsentrasi serum Flunarizine8. Sebaiknya obat Flunarizine tidak dikonsumsi bersamaan dengan kontrasepsi

oral karena dapat menyebabkan galaktorrhea

9. Sebaiknya obat ini sebaiknya tidak dikonsumsi bersamaan dengan tranzqulizer

karena dapat menimbulkan efek sedasi yang berlebihan

10. Hati-hati untuk penggunaan pada anak-anak karena keamanan dan keefektifan

obat ini belum ditetapkan

11. Obat ini tidak diindikasikan untuk migrain akut

12. Obat ini tidak dianjurkan untuk ibu hamil dan menyusui

13. Obat ini disimpan dibawah suhu 300

C dan terlindung dari matahari dan

kelembaban



6.2 Brosur Obat

CoronTablet

Komposisi :Tiap tablet mengandung Flunarazine HCl10 mg

Indikasi :Profilaksis untuk migrain klasik atau umum. PengobKurang konsentrasi dan bingung. Gangguan tidur dparestesia, ekstrimitas dingin, gangguan tropik.

Dosis :Dosis umum : 5-10 mg sehariDewasa <65 : 10 mg sehariDewasa >65 : 5 mg sehariCoronal

®biasanya diberikan pada malam hari untu

Kontraindikasi :Hipersensitif terhadap flunarizine, depresi, parkinso

Efek Samping :Mengantuk dan fatigue, peningkatan berat padan seekstrapiramidal. Efek samping yang jarang terjadi gpanas pada ulu hati, ruam kulit, galaktorrhea, mulut

Interaksi Obat : Alkohol dapat meningkatkan efek depresan SSP. Otoksik dan merugikan. Obat-obatan karbamazepin,konsentrasi serum flunarizine. Kontrasepsi oral dapTransquilizer dapat menyebabkan efek sedasi yang

Perhatian :Depresi SSP, gejala ekstrapiramidal, migrain akut, p

Penyimpanan :Simpan di bawah suhu 30

0C dan terlindung dari C

HARUS DENGAN RE

No. Reg DKL 1620635610 A1No Batch 01160101Manufacture date: Januari 2016Expire date : Januari 2018

Diproduksi o

Bandung - Ind

NUSANTAR

al ® 10

atan simptomatik vertigo vestibular. n memori serta iritabilitas . Kram otot,

meminimalisir efek sedatif.

atau kelainan ekstrapiramidal.

lama profilaksis migrain, depresi, gejala

ngguan pencernaan, insomnia, rasa kering dan sakit otot.

bat depresan dapat meingkatkan efek

enitoin dan valproate dapat menurunkan t menyebabkan galaktorrhea.

berlebihan.

ediatrik, ibu hamil dan menyusui.

haya

SEP DOKTER

leh :

onesia

FARMA

Cor T

Composition :Each tablet contains10 mg of flunarizine HCl

Indication :

Prophylaxis for classic or common migraine.of concentration and confusion. Sleep disordparesthesias, cold extremities, trophic disorder

Dose :The usual dose: 5-10 mg daily

Adult <65: 10 mg daily Adult> 65: 5 mg dailyCoronal® usually given in the evening to mini

Contraindication :

Hypersensit ivity to f lunarizine, depression, Par

Side effects :Drowsiness and fatigue, weight gain and mae xtrap yramidal symptoms. Side effects are rskin rash, galaktorrhea, dry mouth and muscle

Drug Interactions: Alcohol may enhance the CNS depressant eftoxic and harmful . Drugs carbamazepine, pconcentrations of flunarizine. Oral contracepticause excessive sedation.

Attention :CNS depression, symptoms of extrapyrami

lactation.

Storage Condition at temperature of 300C a

ON MEDICAL PR

Reg No. DKL 1620635610 A1Batch No. 01160101Manufacture date: January 2016Expire date: January 2018

Manufa

Bandung

NUSANT

72

nal ® 10

blet

ymptomatic treatment of vestibular vertigo. Lack rs and memory, and irritability. Muscle cramps,

s.

mize the effects of the sedative.

kinson’s or extrapyramidal effect.

tch for the prophylaxis of migraine, depression,

re indigestion, insomnia, a sense of heartburn, aches.

fects. Depressant drugs can boost the effects of

henytoin, and valproate may decrease serum ives may cause galaktorrhea. Transquilizer can

dal, acute migraine, pediatric, pregnancy and

nd protected from light

ESCRIPTION ONLY

tured By:

- Indonesia

RA FARMA



73

DAFTAR PUSTAKA

Aberg, J.A., Lacy,C.F, Amstrong, L.L, Goldman, M.P, and Lance, L.L., 2009,

Drug Information Handbook , 17th edition, Lexi-Comp for the American

Pharmacists Association

Ansel, H., Allen, L., Popovich, N., 2014, Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms

and Drug Delivery Systems, 10th Edition. Lippincott Williams & Wilkins,

Baltimore.

Badan POM. 2003. Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan

Nomor : HK.00.05.3.1950 Tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi

Obat . Jakarta.


Nomor : HK 03.1.23.10.11.08481 Tahun 2011 Tentang Kriteria dan Tata

Laksana Registrasi Obat . Jakarta.


Nomor : HK.03.1.33.12.12.8195 tentang Penerapan Pedoman Cara

Pembuatan Obat yang Baik. Badan POM RI, Jakarta.

B. Holmes, R.N. Brogden, R.C. Heel, T.M. Speight, G.S. Avery, Flunarizine: A

Review Of Its Pharmacodynamic And Pharmacokinetic Properties And

Therapeutic Use, Drugs 27 (1984)

Chauhan, B.S., Jha R.K, Jaimini M, Sharma SK. 2014. Formulation And

Evaluation Of Immediate Release Tablets Of Flunarizine Di-

Hydrochloride. Journal of Biomedical and Pharmaceutical Research 3 (2)pp 62-66.

Council of Europe, 2004. European Pharmacopeia Fourth Edition. Council Of

Europe, Strasbourg.

Day, R.A., Underwood, A.L. 1991. Quantitative Analysis, 6th edition. Prentice

Hall Internation, Inc., New Jersey.

Dean et al., 2000. Pharmaceutical Packaging Technology. London, Taylor &

Francis.

Depkes RI. 1995. Farmakope Indonesia Edisi IV . Departemen Kesehatan

Republik Indonesia , Jakarta.

Depkes RI. 1971. Surat Keputusan Menteri Kesehatan Republik Indonesia No

193/Kab/B.VII/71 Tentang Pembungkusan dan Penandaan Obat, Jakarta.Depkes RI. 1986. Keputusan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor

02396/A/SK/VII/86 Tentang Tanda Khusus Obat Keras Daftar G. Jakarta.

Depkes RI.. 1977. Keputusan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor

197/A/SK/77 Tentang Pembungkusan dan Penandaan Obat Keras.

Jakarta.

Nafrialdi ; Setawati, A., 2007. Farmakologi dan Terapi. Edisi 5. Departemen

Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, Jakarta.

Harmita, 2004. Petunjuk Pelaksanaan Validasi Metode dan Cara Perhitungannya,

Majalah Ilmu Kefarmasian, Vol. I, No.3, 17 – 135

ICH, 2003, Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1A (R2),

http,// www.ich.org/LOB/media/MEDIA419.pdf, [diakses pada tanggal 5



74

Januari 2015].

Lachman, L, Lieberman, H, A, dkk. 1994. Teori dan Praktek Farmasi Industri,

Edisi III. Penerbit Universitas Indonesia, UI –

Press. Jakarta.Lacy, C. F., L. R Armstrong, M. P. Goldman, L. L. Lance (eds). 2007. Drug

Information Handbook. 17th ed. Hudson, Lexi-Comp

Malhotra and Sharma, 2015. Formulation, Evaluation and Estimation of

Propranolol Hydrochloride and Flunarizine Dihydrohloride Conventional

Tablets in Combined Dosage Form and Its Comparison with Marketed

Formulations. IJPSR, ; Vol. 6(3), 1200-1209.

Mills, T., Roberson, J.C., Matchett, C.C., Simon, M.J., Burns, M.D., Ollis Jr.,

R.J. 2006. Instrumental Data for Drug Analysis, 3th Edition, Volume 2.,CRC Press, Boca Raton.

MIMS. 2014. MIMS Indonesia, Petunjuk Konsultasi. Edisi 14, 2014/2015.

Penerbit Bhuana Ilmu Populer, Jakarta.Md. Jakaria, Abu Sayeed, Md. Areefu, H., and Md. Zobidul. 2015. In-vitro

comparative degradation study of different brands of Flunarizine

dihydrochloride tablet using UV Spectrophotometer. International Journal

of Pharmaceutical Chemistry Vol 05 (02)

Niazi, 2008, Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations:

Compressed Solid Products Volume I , CRC Press, Boca Raton.

Rowe, R.C., Sheskey, P.J. and Quinn M., E. 2009. Handbook of Pharmaceutical

Excipients IV Edition. Lexi-Comp, American Pharmaceutical Association,

Inc., Washington.

Shilpi, C., Parveen, Devi, Nidhi. 2014. Pharmacological Profile Of Flunarizine: A

Calcium Channel Blocker. International Journal of Innovative

Pharmaceutical Sciences and Research. IJIPSR / 2 (6) 1260-1269.

Sweetman, Sean C. 2009. Martindale The Complete Drug Reference. 36th

ed.

Pharmaceutical Press, London.

Sweetman, S. C, BPharm, FRPharmS (ed). 2009. Martindale, The Complete Drug

Reference. 36th ed., Pharmaceutical Press, London.

The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. 2001. Note for

Guidance on Process Validation.Available online at

http,//www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guide

line/2009/09/WC500002913.pdf [diakses pada tanggal 5 Januari 2015].

USP 32 –

NF 27, 2009 . United States Pharmacopeia and The NationalFormulary.The United States Pharmacopeial Convention. Rockville.

Wiwin, F.K., Henny, C., Gunawan, I. 2003. HPLC Determination of Flunarizine

Dihydrochloride in Tablets and Its Validation. Journal of Liquid

Chromatography & Related Technologies Vol 26 No 7 pp 1059 1067

flunarizine hcl

Documents