Definisi AnemiaAnemia adalah istilah yang menunjukan rendahnya hitung sel darah merah dan kadar hemoglobin dan hematokrit dibawah normal.anemia bukanlah suatu penyakit melainkan merupakan pencerminan keadaan suatu penyakit atau gangguan fungsi tubuh.secara fisiologis anemia terjadi apabila terdapat kekurangan jumlah hemoglobin untuk mengangkut oksigen ke jaringan.Timbulnya anemia mencerminkan adanya kegagalan sumsum atau kehilangan sel darah merah berlebihan atau keduanya.kegagalan sumsum dapat terjadi akibat kekurangan nutrisi,pajanan toksiknvasi tumor dan kebanyakan hal yang tidak diketahui.sel darah merah dapat hilang melalui perdarahan atau hemolisis.lisis sel darah merah terjadi terutama dalam sel fagositik atau dalam sistem retikuloendotelial terutama dalam hati dan limfa. Sebagian hasil proses ini, bilirubin yang terbentuk dalam fagosit akan memasuki aliran darah.setiap kenaikan destruksi sel darah merah dan segera direfleksikan dengan peningkatan bilirubin plasma.

2.2 Definisi Anemia Aplastik Anemia aplastik adalah suatu sindroma kegagalan sumsum tulang yang ditandai dengan pansitopenia perifer dan hipoplasia sumsum tulang. Pada anemia aplastik terjadi penurunan produksi sel darah dari sumsum tulang sehingga menyebabkan retikulositopenia, anemia, granulositopenia, monositopenia dan trombositopenia. Istilah anemia aplastik sering juga digunakan untuk menjelaskan anemia refrakter atau bahkan pansitopenia oleh sebab apapun. Sinonim lain yang sering digunakan antara lain hipositemia progressif, anemia aregeneratif, aleukia hemoragika, panmyeloptisis, anemia hipoplastik dan anemia paralitik toksik.

2.3 Klasifikasi Anemia Aplastik Anemia aplastik umumnya diklasifikasikan sebagai berikut : 1. Idiopatik : Biasanya kasus tidak diketahui gejala yang jelas2. Sekunder : Bila kasusanya telah diketahui.3. Konstitusional : Adanya kelainan DNA yang dapat diturunkan, misalnya Anemia Fanconi.

2.4 Patofisiologi Kegagalan sum-sum terjadi akibat kerusakan berat pada kompartemen sel hematopoetik. Pada anemia aplastik, tergantinya sum-sum tulang dengan lemak dapat terlihat pada morfologi spesimen biopsy dan MRI pada spinal. Sel yang membawa antigen CD34, marker dari sel hematopoietik dini, semakin lemah, dan pada penelitian fungsional, sel bakal dan primitive kebanyakan tidak ditemukan.Suatu kerusakan intrinsic pada sel bakal terjadi pada anemia aplastik konstitusional: sel dari pasien dengan anemia Fanconi mengalami kerusakan kromosom dan kematian pada paparan terhadap beberapa agen kimia tertentu. Telomer kebanyakan pendek pada pasien anemia aplastik, dan mutasi pada gen yang berperan dalam perbaikan telomere (TERC dan TERT ) dapat diidentifikasi pada beberapa orang dewasa dengan anomaly akibat kegagalan sum-sum dan tanpa anomaly secara fisik atau dengan riwayat keluarga dengan penyakit yang serupa. Anemia aplasia sepertinya tidak disebabkan oleh kerusakan stroma atau produksi faktor pertumbuhan.

2.5 Tanda dan Gejala Anemia Aplastik Pada penderita anemia aplastik dapat ditemukan tiga gejala utama yaitu, anemia kurang darah merah), trombositopenia (kurang trombosit), dan leukopenia (kurang leukosit). Ketiga gejala ini disertai dengan gejala-gejala lain yang dapat diklasifikasikan sebagai berikut :1. Anemia biasanya ditandai dengan pucat, mudah lelah, lemah, hilang selera makan, dan palpitasi. Gejala-gejala lain yang berkaitan dengan anemia adalah defisiensi trombosit dan sel darah putih.2. Trombositopenia, misalnya: perdarahan gusi, epistaksis, petekia, ekimosa dan lain-lain.3. Leukopenia, misalnya: infeksi. Selain itu, hepatosplenomegali dan limfa denopati juga dapat ditemukan pada penderita anemia aplastik ini meski sangat jarang terjadi.

2.6 Penyebab Anemia AplastikPenyebab hampir sebagian besar kasus anemia aplastik bersifat idiopatik dimana penyebabnya masih belum dapat dipastikan. Namun ada faktor-faktor yang diduga dapat memicu terjadinya penyakit anemia aplastik ini.Faktor-faktor penyebab yang dimaksud antara lain:1. Penyakit kongenital atau menurun seperti anemia fanconi, dyskeratosis congenita, sindrom Pearson, sindrom Dubowitz dan lain-lain. Diduga penyakit-penyakit ini memiliki kaitan dengan kegagalan sumsum tulang yang mengakibatkan terjadinya pansitopenia (defisit sel darah).2. Zat-zat kimia yang sering menjadi penyebab anemia aplastik misalnya benzen, arsen, insektisida, dan lain-lain. Zat-zat kimia tersebut biasanya terhirup ataupun terkena (secara kontak kulit) pada seseorang.3. Obat seperti kloramfenikol diduga dapat menyebabkan anemia aplastik. Misalnya pemberian kloramfenikol pada bayi sejak berumur 2 3 bulan akan menyebabkan anemia aplastik setelah berumur 6 tahun. America Medical Association juga telah membuat daftar obat-obat yang dapat menimbulkan anemia aplastik. Obat-obat yang dimaksud antara lain: Azathioprine, Karbamazepine, Inhibitor carbonic anhydrase, Kloramfenikol, Ethosuksimide, Indomethasin, Imunoglobulin limfosit, Penisilamine, Probenesid, Quinacrine, Obat-obat sulfonamide, Sulfonilurea, Obat-obat thiazide, Trimethadione.4. Radiasi juga dianggap sebagai penyebab anemia aplastik ini karena dapat mengakibatkan kerusakan pada sel induk ataupun menyebabkan kerusakan pada lingkungan sel induk. Contoh radiasi yang dimaksud antara lain pajanan sinar X yang berlebihan ataupun jatuhan radioaktif (misalnya dari ledakan bom nuklir). Paparan oleh radiasi berenergi tinggi ataupun sedang yang berlangsung lama dapat menyebabkan kegagalan sumsum tulang akut dan kronis maupun anemia aplastik.5. Selain radiasi, infeksi juga dapat menyebabkan anemia aplastik. Misalnya seperti infeksi virus Hepatitis C, EBV, CMV, parvovirus, HIV, dengue dan lain-lain.2.7 Pemeriksaan Laboratorium Anemia Aplastik 2.7.1. Darah Apusan menunjukkan eritrosit yang besar dan kurangnya platelet dan granulosit. Mean corpuscular volume (MCV) biasanya meningkat. Retikulosit tidak ditemukan atau kurang dan jumlah limfosit dapat normal atau sedikit menurun. Keberadaan myeloid immature menandakan leukemia atau MDS sel darah merah yang bernukleus menandakan adanya fibrosis sum-sum atau invasi tumor platelet abnormal menunjukkan adanya kerusakan perifer atau MDS. 2.7.2. Sumsum Tulang Sumsum tulang biasanya mudah diaspirasi namun menjadi encer jika diapuskan dan biopsi spesimen lemak terlihat pucat pada pengambilan. Pada aplasia berat, apusan dari specimen aspirat hanya menunjukkan sel darah merah, limfosit residual, dan sel strome; biopsy (dimana sebaiknya berukuran >1 cm) sangat baik untuk menentukan selularitas dan kebanyakan menunjukkan lemak jika dilihat dibawah mikroskop, dengan sel hematopoetik menempati sumsum yang kosong, sedangkan hot-spot hematopoiesis dapat pula terlihat pada kasus yang berat. Jika spesimen pungsi krista iliaka tidak adekuat, sel dapat pula diaspirasi di sternum. Sel hematopoietik residual seharusnya mempunyai morfologi yang normal, kecuali untuk eritropoiesis megaloblastik ringan; megakariosit selalu sangat berkurang dan biasanya tidak ditemukan. Sebaiknya myeloblast dicari pada area sekitar spikula. Granuloma (pada specimen seluler) dapat mengindikasikan etiologi infeksi dari kegagalan sumsum.

2.8 Pencegahan Pada Anemia Aplastik Usaha pertama untuk mencegah anemia aplastik ini adalah menghindari paparan bahan kimia berlebih sebab bahan kimia seperti benzena juga diduga dapat menyebabkan anemia aplastik. Kemudian hindari juga konsumsi obat-obat yang dapat memicu anemia aplastik. Kalaupun memang harus mengonsumsi obat-obat yang demikian, sebisa mungkin jangan mengonsumsinya secara berlebihan. Selain bahan kimia dan obat, ada baiknya pula untuk menjauhi radiasi seperti sinar X dan radiasi lainnya. Selain itu dapat mencakup lingkungan yang dilindungi (ruangan dengan aliran udara yang mendatar atau tempat yang nyaman) dan higiene yang baik. Pada pendarahan dan/atau infeksi perlu dilakukan terapi komponen darah yang baik, yaitu sel darah merah, granulosit dan trombosit dan antibiotik.

2.9 Pengobatan Anemia Aplastik Pengobatan yang dapat dilakukan pada penderita Anemia Aplastik cukup banyak yang diantaranya :1. Terapi SuportifTransfusi sel darah merah dan trombosit sangat bermanfaat. Hal ini dilakukan untuk mengimbangi kekurangan sel darah merah dan trombosit.2. Faktor-faktor pertumbuhan hematopoietikTerapi dengan faktor pertumbuhan sebenarnya tidak dapat memperbaiki kerusakan sel induk. Namun terapi ini masih dapat dijadikan pilihan terutama untuk pasien dengan infeksi berat.3. Transplantasi Sumsum Tulang Transplantasi sumsum tulang ini dapat dilakukan pada pasien anemia aplastik jika memiliki donor yang cocok HLA-nya (misalnya saudara kembar ataupun saudara kandung). Terapi ini sangat baik pada pasien yang masih anak-anak.Transplantasi sumsum tulang ini dapat mencapai angka keberhasilan lebih dari 80% jika memiliki donor yang HLA-nya cocok. Namun angka ini dapat menurun bila pasien yang mendapat terapi semakin tua. Artinya, semakin meningkat umur, makin meningkat pula reaksi penolakan sumsum tulang donor. Kondisi ini biasa disebut GVHD atau graft-versus-host disease. Kondisi pasien akan semakin memburuk.4. Terapi imunosupresifTerapi imunosupresif dapat dijadikan pilihan bagi mereka yang menderita anemia aplastik. Terapi ini dilakukan dengan konsumsi obat-obatan. Obat-obat yang termasuk terapi imunosupresif ini antara lain antithymocyte globulin (ATG) atau antilymphocyte globulin (ALG), siklosporin A (CsA) dan Oxymethalone. Oxymethalon juga memiliki efek samping diantaranya, retensi garam dan kerusakan hati. Orang dewasa yang tidak mungkin lagi melakukan terapi transplantasi sumsum tulang, dapat melakukan terapi imunosupresif ini. Pengobatan anemia aplastik dapat bersifat suportif yaitu dengan transfusi PRC dan trombosit. Penggunaan obat-obat atau agen kimia yang diduga menjadi penyebab anemia aplastik harus dihentikan.

Prognosis Anemia aplastik 80% meninggal (karena perdarahan atas infeksi). Separuhnya meninggal dalam waktu 3-4 bulan setelah diagnosis. Anemia aplastik ringan 50% sembuh sempurna atau parsial. Kematian terjadi dalam waktu yang lama.

Anemia Aplastik ANEMIA APLASTIKfrom Harrison's Principle of Internal Medicine 17th Ed. 2008Definisi Anemia aplastik merupakan suatu pansitopenia pada hiposelularitas sum-sum tulang. Anemia aplastik didapat (Acquired qplastic anemia) berbeda dengan iatrogenic marrow aplasia, hiposelularitas sum-sum setelah chemotherapy sitotoksik intensif. Anemia aplastik dapat pula diturunkan : anemia Fancani genetic dan dyskeratosis congenital, dan sering berkaitan dengan anomaly fisik khas dan perkembangan pansitopenia terjadi pada umur yang lebih muda, dapat pula berupa kegagalan sum-sum pada orang dewasa yang terlihat normal. Anemia aplastik didapat seringkali bermanifestasi yang khas, dengan onset hitung darah yang rendah secara mendadak pada dewasa muda yang terlihat normal; hepatitis seronegatif atau pemberian obat yang salah dapat pula mendahului onset ini. Diagnosis pada keadaan seperti ini tidak sulit. Biasanya penurunan hitung darah moderat atau tidak lengkap, akan menyebabkan anemia, leucopenia, dan thrombositopenia atau dalam beberapa kombinasi tertentu. EpidemiologiInsiden terjadinya anemia aplastik didapat di Eropa dan Israel adalah dua kasus per 1 juta populasi setiap tahunnya. Di Thailand dan Cina, angka kejadiannya yaitu lima hingga tujuh orang per satu juta populasi. Pada umumnya, pria dan wanita memiliki frekuensi yang sama. Distribusi umur biasanya biphasic, yang berarti puncak kejadiannya pada remaja dan puncak kedua pada orang lanjut usia. EtiologiAsal anemia aplastik telah dihubungkan dengan beberapa kejadian klinis terkait (Table 2); namun, hubungan ini seringkali tidak tepat dan mungkin bukan etiologi. Walaupun kebanyakan kasus anemia aplastik bersifat idiopatik, adanya riwayat medis memisahkan kasus idiopatik dari kasus dengan dugaan etiologi seperti paparan obat.Tabel 1 Klasifikasi anemia aplastik dan Sitopenia tunggal.

DidapatDiturunkan

Anemia Aplastik

SekunderAnemia Fanconi's

RadiasiDyskeratosis congenita

Obat dan zat kimiaSindrome Shwachman-Diamond

Efek RegulerReticular dysgenesis

Reaksi idiosinkronasiAmegakaryocytic thrombocytopenia

VirusAnemia aplastik familial

Epstein-Barr virus Preleukemia (monosomy 7, etc.)

Hepatitis (Hepatitis non-A, non-B, non-)Sindrom nonhematologic (Down's, Dubowitz, Seckel)

Parvovirus B19 (transient aplastic crisis, PRCA)

HIV-1 (AIDS)

Penyakit Imun

Eosinophilic fasciitis

Hypoimmunoglobulinemia

Thymoma/Karsinoma thymus

Graft-versus-host disease pada immunodefisiensi

Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria

Kehamilan

Idiopatik

Cytopenias

PRCA (Lihat Table 4)PRCA kongenital (Diamond-Blackfan anemia)

Neutropenia/Agranulocytosis

IdiopathicKostmann's Syndrome

Obat, Toxin Sindrom Shwachman-Diamond

Pure white cell aplasiaReticular dysgenesis

Thrombocytopenia

Drugs, toxinsAmegakaryocytic thrombocytopenia

Amegakaryocytic idiopathixThrombocytopenia tanpa radii

Note: PRCA, pure red cell aplasia.

RadiasiAplasia sum-sum merupakan sekuele akut utama dari radiasi. Radiasi merusak DNA; jaringan bergantung pada mitosis aktif yang biasanya terganggu. Kecelakaan nuklir tidak hanya melibatkan pekerja namun juga pegawai rumah sakit, laboratorium, dan industri (sterilisasi makanan, radiography metal,dll), begitupula dengan orang lain yang terpapar secara tidak sengaja. Sementara dosis radiasi dapat diperkirakan melalui angka dan derajat penurunan hitung darah, dosimetri dengan rekonstruksi paparan dapat membantu memperkirakan prognosis pasien dan dapat pula melindungi tenaga medis dari kontak dengan jaringan radioaktif dan secret. MDS dan leukemia, namun kemungkinan bukan anemia aplastik, merupakan efek lambat dari radiasi.Zat Kimia Benzena merupakan penyebab yang diketahui dari kegagalan sum-sum tulang. Banyak data laboratorium, klinis, dan epidemiologi yang menghubungkan antara paparan benzene dengan anemia aplastik, leukemia akut, dan abnormalitas darah dan sum-sum tulang. Kejadian leukemia kurang berkaitan dengan paparan kumulatif -namun kecurigaan tetap diperlukan- karena hanya sebagian kecil dari pekerja yang terpapar terkena benzene myelotoksisitas. Rwayat pekerjaan penting diketahui, terutama pada insdustri dimana benzene digunakan biasanya sebagai pelarut. Penyakit darah terkait benzene telah menurun insidennya karena adanya peraturan mengenai paparan industrial. Walaupun benzene tidak lagi digunakan sebagai pelarut pada pemakaian rumah tangga , paparan terhadap metabolitnya dapat terjadi pada makanan dan lingkungan sekitar. Keterkaitan antara kegagalan sum-sum dengan zat kimia lain kurang bermakna. Obat-obatanBanyak obat kemoterapi yang mengsupresi sum-sum sebagai toksisitas utamanya; efeknya tergantung dengan dosis dan dapat terjadi pada semua pengguna. Berbeda dengan hal tersebut, reaksi idiosinkronasi pada kebanyakan obat dapat menyebabkan anemia aplastik tanpa hubungan dengan dosis. Hubungan ini berdasarkan dari laporan kasus dan suatu penelitian internasional berskala besar di Eropa pada tahun 1980 secara kuantitatif menilai pengaruh obat, terutama analgesic nonsteroid, sulfonamide, obat thyrostatik, beberapa psikotropika, penisilamin, allopurinol, dan garam emas. Tidak semua hubungan selalu menyebabkan hubungan kausatif: obat tertentu dapat digunakan untuk mengatasi gejala pertama dari kegagalan sum-sum (antibiotic untuk demam atau gejala infeksi virus) atau memprovokasi gejala pertama dari penyakit sebelumnya (petechiae akibat NSAID yang diberikan pada pasien thrombositopenia). Pada konteks penggunaan obat secara total, reaksi idiosinkronasi jarang terjadi walaupun pada beberapa orang terjadi dengan sangat buruk. Chloramphenicol, merupakan penyebab utama, namun dilaporkan hanya menyebabkan anemia aplasia pada sekitar 1/60.000 pengobatan dan kemungkinan angka kejadiannya sebenarnya lebih sedikit dari itu (resiko selalu lebih besar ketika berdasar kepada kumpulan kasus kejadiannya; walaupun pengenalan chloramphenicol dicurigai menyebabkan epidemic anemia aplasia, penghentian pemakaiannya tidak diikuti dengan peningkatan frekuensi kegagalan sum-sum tulang). Perkiraan resiko biasanya lebih rendah ketika penelitian berdasarkan populasi.Table 3 Beberapa Obat dan Zat Kimi yang Berkaitan dengan Anemia Aplastik .

Agen yang secara rutin menyebabkan depresi sum-sum sebagai toksisitas utama pada dosis biasa atau paparan yang normal.

Obat sitotoksik yang digunakan dalam kemoterapi kanker : alkylating agents, antimetabolites, antimitotics, beberapa antibiotic

Agen yang biasanya namun tidak mutlak menyebabkan aplasia sum-sum:

Benzene

Agen yang terkait dengan anemia aplasia namun dengan kemungkinan yang relative rendah

Chloramphenicol

Insektisida

Antiprotozoa: quinacrine dan chloroquine, mepacrine

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (termasuk phenylbutazone, indomethacin, ibuprofen, sulindac, aspirin)

Anticonvulsants (hydantoins, carbamazapine, phenacemide, felbamate)

Heavy metals (gold, arsenic, bismuth, mercury)

Sulfonamides: beberapa antibiotics, obat antithyroid (methimazole, methylthiouracil, propylthiouracil), obat antidiabetes (tolbutamide, chlorpropamide), carbonic anhydrase inhibitors (acetazolamide dan methazolamide)

Antihistamines (cimetidine, chlorpheniramine)

D-Penicillamine

Estrogens (kehamilan)

Agen yang keterkaitan dengan anemia aplastik belum jelas:

Antibiotik lainnya (streptomycin, tetracycline, methicillin, mebendazole, trimethoprim/sulfamethoxazole, flucytosine)

Sedatives dan tranquilizers (chlorpromazine, prochlorperazine, piperacetazine, chlordiazepoxide, meprobamate, methyprylon)

Allopurinol

Methyldopa

Quinidine

Lithium

Guanidine

Potassium perchlorate

Thiocyanate

Carbimazole

Note: yang tertulis miring memiliki keterkaitan paling besar terhadap anemia aplastik

InfeksiHepatitis merupakan infeksi yang paling sering terjadi sebelum terjadinya anemia aplasia, dan kegagalan sum-sum paska hepatitis terhitung 5% dari etiologi pada kebanyakan kejadian. Pasien biasanya pria muda yang sembuh dari serangan peradangan hati 1 hingga 2 bulan sebelumnya; pansitopenia biasanya sangat berat. Hepatitis biasanya seronegatif (non-A, non-B, non-C, non-G) dan kemungkinan disebabkan oleh virus baru yang tidak terdeteksi. Kegagalan hepar fulminan pada anak biasanya terjadi setelah hepatitis seronegatif dan kegagalan sum-sum terjadi pada lebih sering pada pasien ini. Anemia aplastik terkadang terjadi setelah infeksi mononucleosis, dan virus Eipsten-Barr telah ditemukan pada sum-sum pada sebagian pasien, beberapanya tanpa disertai riwayat penyakit sebelumnya. Parvovirus B19, penyebab krisis aplastik transient pada anemia hemolitik dan beberapa PRCA (Pure Red Cell Anemia), tidak biasanya menyebabkan kegagalan sum-sum tulang yang luas. Penurunan hitung darah yang ringan sering terjadi pada perjalanan penyakit beberapa infeksi bakteri dan virus namun sembuh kembali setelah infeksi berakhir.Penyakit Immunologis Aplasia merupakan konsekuensi utama dan penyebab kematian yang tak terhindarkan pada keadaan transfusion-associated graft-versus-host disease (GVDH), yang dapat terjadi setelah infuse produk darah kepada pasien immunodefisiensi. Anemia aplastik sangat terkait dengan sindroma kolagen vaskuler yang jarang terjadi yang disebut fasciitis eosinophilic, yang ditandai dengan adanya indurasi yang sakit pada jaringan subcutaneous. Pansitopenia dengan hipoplasia sum-sum dapat pula terjadi pada systemic lupus erythematosus. KehamilanAnemia Aplastik sangat jarang terjadi dan sembuh setelah melahirkan atau setelah terjadinya keguguran. Paroxysmal Nocturnal HemoglobinuriaMutasi pada gen PIG-A di dalam sel bakal hematopoietic menyebabkan terjadinya PNH, namun mutasi PIG-A kemungkinan pula terjadi pada individu normal. Jika sel bakal dengan mutasi PIG-A berproliferasi, hasilnya adalah defisiensi protein membrane sel terkait glycosylphosphatidylinositol. Sel PNH seperti ini biasanya dapat terlihat dengan flow sitometri dengan ekspresi CD55 atau CD 59 pada granulosit daripada pemeriksaan Ham atau sucrose lysis pada sel darah merah. Beberapa klon yang terganggun dapat terdeteksi pada separuh pasien dengan anemia aplastik pada waktu pemeriksaan (dan sel PNH juga dapat terlihat pada MDS); hemolysis yang jelas dan episode thrombotik terjadi pada pasien dengan klon PH yang besar (>50%). Penelitian fungsional terhadap sum-sum tulang pada pasien PNH, walaupun pada orang yang utamanya bermanifestasi hemolytic, memperlihatkan bukti adanya hematopoiesis yang rusak. Pasien yang pada awalnya memiliki diagnosis klinis PNH, terutama pada individu yang berumur lebih muda, kemungkinan pada suatu saat akan mengalami aplasia sum-sum tulang dan pansitopenia; pasien yang pada awalnya didiagnosis anemia aplastik kemungkinan mengalami PNH hemolytic beberapa tahun setelah normalnya hitung darah. Satu penjelasan anemia aplastik yang populer namun tidak terbukti adalah terpilihnya suatu klon yang terganggu adalah karena sel tersebut mendukung terjadinya proliferasi pada lingkungan yang tidak biasanya karena adanya destruksi sum-sum akibat autoimun. Gangguan Konstitusi Anemia Fanconi, suatu gangguan resesif autosomal, bermanifestasi sebagai perkembangan anomaly congenital, pansitopenia progresif, dan peningkatan resiko keganasan. Kromosom pada anemia fanconi, anehnya, beresiko terhadap agen DNA cross-link, dasar dari pemeriksaan diagnostic. Pasien dengan anemia Fanconi biasanya memiliki postur yang pendek, caf au lait spots, dan anomaly yang melibatkan jari, radius, dan traktus genitourinaria. Paling tidak sekitar 12 defek genetic berbeda yang telah didapatkan; dan yang paling sering, Anemia Fanconi tipe A, diakibatkan oleh mutasi pada FANCA. Kebanyakan produk gen pada pasien anemia Fanconi membentuk kompleks protein yang mengaktivasi FANCD2 untuk berperan dalam respon seluler pada kerusakan DNA dan menyebabkan cross-linking yang melibatkan BRCA1, ATM, da NBSI. Dyskeratosis congenita ditandai dengan leukoplasia membrane mucous, dystrophi pada kuku, hiperpigmentasi retikuler, dan perkembangan anemia aplastik pada masa kanak-kanak. Keragaman X-link disebabkan adanya mutasi pada gen DKCI (dyskerin); tipe autosomal dominant yang lebih jarang terjadi akibat mutasi hTERC, yang mengatur kerangka RNA, dan hTERT, yang mengatur reverse transcriptase catalytic, telomerase; produk gen ini bekerja sama dalam perbaikan untuk mempertahankan ukuran telomere. Pada sindrom Shwachman-Diamond, kegagalan sum-sum terlihat pada insufisiensi pankreatik dan malabsorbsi; kebanyakan pasien memiliki mutasi heterozygous compound pada SBDS, dimana berimplikasi pada proses RNA. PatofisiologiKegagalan sum-sum terjadi akibat kerusakan berat pada kompartemen sel hematopoetik. Pada anemia aplastik, tergantinya sum-sum tulang dengan lemak dapat terlihat pada morfologi spesimen biopsy (Gambar 1) dan MRI pada spinal. Sel yang membawa antigen CD34, marker dari sel hematopoietik dini, semakin lemah, dan pada penelitian fungsional, sel bakal dan primitive kebanyakan tidak ditemukan; pada pemeriksaan in vitro menjelaskan bahwa kolam sel bakal berkurang hingga < 1% dari normal pada keadaan yang berat.Suatu kerusakan intrinsic pada sel bakal terjadi pada anemia aplastik konstitusional: sel dari pasien dengan anemia Fanconi mengalami kerusakan kromosom dan kematian pada paparan terhadap beberapa agen kimia tertentu. Telomer kebanyakan pendek pada pasien anemia aplastik, dan mutasi pada gen yang berperan dalam perbaikan telomere (TERC dan TERT ) dapat diidentifikasi pada beberapa orang dewasa dengan anomaly akibat kegagalan sum-sum dan tanpa anomaly secara fisik atau dengan riwayat keluarga dengan penyakit yang serupa. Anemia aplasia sepertinya tidak disebabkan oleh kerusakan stroma atau produksi faktor pertumbuhan.Kerusakan akibat Obat. Kerusakan ekstrinsik pada sum-sum terjadi setelah trauma radiasi dan kimiawi seperti dosis tinggi pada radiasi dan zat kimia toksik. Untuk reaksi idiosinkronasi yang paling sering pada dosis rendah obat, perubahan metabolisme obat kemungkinan telah memicu mekanisme kerusakan. Jalur metabolisme dari kebanyakan obat dan zat kimia, terutama jika bersifat polar dan memiliki keterbatasan dalam daya larut dengan air, melibatkan degradasi enzimatik hingga menjadi komponen elektrofilik yang sangat reaktif (yang disebut intermediate); komponen ini bersifat toxic karena kecenderungannya untuk berikatan dengan makromolekul seluler. Sebagai contoh, turunan hydroquinones dan quinolon berperan terhadap cedera jaringan. Pembentukan intermediat metabolit yang berlebihan atau kegagalan dalam detoksifikasi komponen ini kemungkinan akan secara genetic menentukan namun perubahan genetis ini hanya terlihat pada beberapa obat; kompleksitas dan spesifitas dari jalur ini berperan terhadap kerentanan suatu loci dan dapat memberikan penjelasan terhadap jarangnya kejadian reaksi idiosinkronasi obat. Jejas Autoimun Penyembuhan pada fungsi sum-sum pada beberapa pasien yang dipersiapkan untuk transplantasi sum-sum dengan antilymphocyte globulin (ALG) menjelaskan bahwa anemia aplastik kemungkinan dimediasi imun. Seperti dengan hipotesis ini adalah seringnya kegagalan transplantasi sum-sum dari kembar syngeneic, kemoterapi sitotoksik tidak dilakukan, keadaan ini menyangkal absennya sel bakal sebagai penyebab dan keberadaan dari faktor resipien yang menciptakan kegagalan sum-sum. Data laboratorium mendukung peranan penting sistem imun pada anemia aplastik. Sel darah dan sel sum-sum tulang pada pasien dapat menekan pertumbuhan sel bakal normal dan diambilnya sel T yang diamati pada sum-sum tulang pasien anemia aplastik dapat memperbaiki pembentukan koloni in vitro. Peningkatan jumlah sel T sitotoksik yang aktif ditemukan pada pasien anemia aplastik dan biasanya menurun dengan terapi immunosupressif; penukuran sitokin menunjukkan respn imun TH1 (interferon dan tumor necrosis factor). Interferon dan TNF memicu ekspresi Fas pada sel CD34, menyebabkan apoptosis.; lokalisasi dari sel T yang teraktivasi pada sum-sum tulang dan produksi lokal pada faktor pelarut kemungkinan penting dalam kerusakan sel bakal. Kejadian sistem imun dini pada anemia aplastik belum dipahami dengan baik. Analisis ekspresi reseptor sel T menunjukkan oligoklonal dan respon sel T sitotoksik akibat antigen. Banyak antigen exogen berbeda sepertinya mampu untuk menginisiasi respon imun patologis, namun paling tidak beberapa sel T kemungkinan dapat membedakan self-antigen. Jarangnya anemia aplastik walaupun seringnya paparan zat pemicu (obat-obatan dan virus hepatitis) menandakan bahwa respon imun yang ditentukan secara genetic dapat mengkonversi respon fisiologis normal menjadi suatu proses autoimun abnormal yang berkelanjutan, termasuk polymorphisme pada histokompabilitas antigen, gen sitokin, dang en yang mengatur polarisasi sel T dan fungsi efektor. Manifestasi KlinikRiwayat/AnamnesisAnemia aplastik dapat muncul dengan mendadak atau memiliki onset yang berkembang dengan cepat. Perdarahan merupakan gejala awal yang paling sering terjadi; keluhan mudah terjadi memar selama beberapa hari hingga minggu, gusi yang berdarah, mimisan, darah menstruasi yang berlebihan, dan kadang-kadang peteki. Adanya thrombositopenia, perdarahan massif jarang terjadi, namun perdarahan kecil pada sistem saraf pusat dapat berbahaya pada intracranial dan menyebabkan perdarahan retina. Gejala anemia juga sering terjadi termasuk mudah lelah, sesak napas, dan tinnitus pada telinga. Infeksi merupakan gejala awal yang jarang terjadi pada anemia aplastik (tidak seperti pada agranulositosis, dimana faringitis, infeksi anorektal, atau sepsis sering terjadi pada permulaan penyakit). Gejala yang khas dari anemia aplastik adalah keterbatasan gejala pada sistem hematologist dan pasien sering merasa dan sepertinya terlihat sehat walaupun terjadi penurunan drastis pada hitung darah. Keluhan sistemik dan penurunan berat badan sebaiknya mengarahkan penyebab pasitopenia lainnya. Adanya pemakaian obat sebelumnya, paparan zat kimia, dan penyakit infeksi virus sebelumnya mesti diketahui. Riwayat kelainan hematologis pada keluarga dapat mengindikasikan penyebab konstitusional pada kegagalan sum-sum. Pemeriksaan Fisik Peteki dan ekimosis sering terjadi dan perdarahan retina dapat ditemukan. Pemeriksaan pelvis dan rectal tidak dianjurkan namun jika dikerjakan, harus dengan hati-hati dan menghindari trauma; karena pemeriksaan ini biasanya menyebabkan perdarahan dari servikal atau darah pada tinja. Kulit dan mukosa yang pucat sering terjadi kecuali pada kasus yang sangat akut atau yang telah menjalani transfusi. Infeksi pada pemeriksaan pertama jarang terjadi namun dapat timbul jika pasien telah menjadi simptomatik setelah beberapa minggu. Limfadenopati dan splenomegaly juga tidak sering terjadi pada anemia aplastik. Bintik Caf au lait dan postur tubuh yang pendek merupakan tanda anemia Fanconi; jari-jari yang aneh dan leukoplakia menandakan dyskeratosis congenita.Pemeriksaan LaboratoriumDarahApusan menunjukkan eritrosit yang besar dan kurangnya platelet dan granulosit. Mean corpuscular volume (MCV) biasanya meningkat. Retikulosit tidak ditemukan atau kurang dan jumlah limfosit dapat normal atau sedikit menurun. Keberadaan myeloid immature menandakan leukemia atau MDS; sel darah merah yang bernukleus menandakan adanya fibrosis sum-sum atau invasi tumor; platelet abnormal menunjukkan adanya kerusakan perifer atau MDS.Sum Sum TulangSum-sum tulang biasanya mudah diaspirasi namun menjadi encer jika diapuskan dan biopsi specimen lemak terlihat pucat pada pengambilan. Pada aplasia berat, apusan dari specimen aspirat hanya menunjukkan sel darah merah, limfosit residual, dan sel strome; biopsy (dimana sebaiknya berukuran >1 cm) sangat baik untuk menentukan selularitas dan kebanyakan menunjukkan lemak jika dilihat dibawah mikroskop, dengan sel hematopoetik menempati sum-sum yang kosong, sedangkan hot-spot hematopoiesis dapat pula terlihat pada kasus yang berat. Jika specimen pungsi krista iliaka tidak adekuat, sel dapat pula diaspirasi di sternum. Sel hematopoietik residual seharusnya mempunyai morfologi yang normal, kecuali untuk eritropoiesis megaloblastik ringan; megakariosit selalu sangat berkurang dan biasanya tidak ditemukan. Sebaiknya myeloblast dicari pada area sekitar spikula. Granuloma (pada specimen seluler) dapat mengindikasikan etiologi infeksi dari kegagalan sum-sum. Penilitian terkaitPenelitian kerusakan kromosom pada darah perifer menggunakan diepoxybutane atau mitomycin C sebaiknya dikerjakan pada anak-anak dan dewasa muda untuk mengeliminasi diagnoss anemia Fanconi. Analisis genetic untuk menilai kegagalan sum-sum fungsional telah banyak tersedia di laboratorium. Penilitian kromosom pada sel sum-sum tulang biasanya menunjukkan adanya MDS dan biasanya negative pada anemia aplastik tipikal. Essay flow cytometric telah menggantikan test Ham untuk menegakkan diagnosis PNH. Penelitian serologic dapat menunjukkan bukti adanya infeksi virus, seperti Epstein-Barr dan HIV. Anemia aplastik post hepatitis biasanya seronegaif. Ukuran limpa sebaiknya ditentukan melalui pemeriksaan CT-scan atau ultrasound jika pemeriksaan fisik pada abdomen kurang memuaskan. MRI dapat berguna menilai kandugan lemak pada beberapa tulang belakang untuk membedakan aplasia dengan MDS. DiagnosisDiagnosis anemia aplastik biasanya dilakukan dengan cepat, berdasar dari kombinasi pansitopenia dengan sum-sum tulang kosong dan berlemak. Anemia aplastik merupakan penyakit dewasa muda dan sebaiknya menjadi diagnosis utama pada seorang remaja atau dewasa yang mengalami pansitopenia. Jika yang terjadi adalah pansitopenia sekunder, diagnosis utama biasanya ditegakkan melalui anamnesis dan pemeriksaan fisis : pembesaran limpa seperti pada sirosis alkoholik, riwayat metastasis kanker, atau sistemik lupus eritematosus, atau tuberculosis miliar pada gambaran radiology (Table 1)Masalah diagnosis dapat timbul dengan gambaran penyakit yang atipikal dan merata. Dimana pansitopenia sangat umum terjadi, beberapa pasien dengan hiposelularitas pada sum-sum memiliki penurunan hanya pada satu atau dua dari tiga jenis sel darah, seringkali memperlihatkan perkembangan menjadi anemia aplastik yang jelas. Sum-sum tulang pada anemia aplastik sulit dibedakan secara morfologis dengan aspirat pada penyakit didapat. Diagnosis dapat dipengaruhi oleh riwayat keluarga, hitung jenis darah yang abnormal, atau keberadaan dari anomali fisik yang terkait. Anemia aplasia lebih sulit dibedakan dari variasi hiposeluler dari MDS : MDS ditandai dengan penemuan abnormalitas morfologis, terutama megakariosit dan sel bakal myeloid, dan abnormalitas sitogenik tipikal. PrognosisSifat alami dari perkembangan anemia aplastik adalah penurunan kesehatan dan kematian. Persiapan sel darah merah dan kemudian transfusi sel darah putih serta antibiotic platelet terkadang berguna, namun hanya segelintir pasien memperlihatkan penyembuhan spontan. Penentu utama prognosis adalah hitung darah, beratnya penyakit diindikasikan oleh dua dari tiga parameter ini : hitung netrophil absolute Penatalaksanaan Anemia AplastikAnemia aplastik dapat disembuhkan dengan penggantian sel hematopoietik yang hilang ( dan sistem imun) dengan transplantasi stem cell, atau dapat diringankan dengan penekanan sistem imun untuk mempercepat penyembuhan fungsi sum-sum tulang residual. Faktor pertumbuhan hematopoietik memiliki keterbatasan manfaat dan glukokortikoid tidaklah bermanfaat. Paparan obat atau zat kimia yang dicurigai sebaiknya dihentikan dan dihindari; namun, penyembuhan spontan dari penurunan sel darah yang berat jarang terjadi, dan periode menunggu sebelum memulai penanganan tidak dianjurkan kecuali hitung jenis darah hanya sedikit menurun.

Anemia defisiensi besi (ADB) merupakan masalah defisiensi nutrien tersering pada anak di seluruh dunia terutama di negara sedang berkembang termasuk Indonesia. Penyakit ini disebabkan oleh kurangnya zat besi dalam tubuh penderita.Secara epidemiologi, prevalens tertinggi ditemukan pada akhir masa bayi dan awal masa kanak-kanak diantaranya karena terdapat defisiensi besi saat kehamilan dan percepatan tumbuh masa kanak-kanak yang disertai rendahnya asupan besi dari makanan, atau karena penggunaan susu formula dengan kadar besi kurang. Selain itu ADB juga banyak ditemukan pada masa remaja akibat percepatan tumbuh, asupan besi yang tidak adekuat dan diperberat oleh kehilangan darah akibat menstruasi pada remaja puteri. Data SKRT tahun 2007 menunjukkan prevalens ADB . Angka kejadian anemia defisiensi besi (ADB) pada anak balita di Indonesia sekitar 40-45%.[i] Survai Kesehatan Rumah Tangga (SKRT) tahun 2001 menunjukkan prevalens ADB pada bayi 0-6 bulan, bayi 6-12 bulan, dan anak balita berturut-turut sebesar 61,3%, 64,8% dan 48,1%.Fungsi zat besi yang paling penting adalah dalam perkembangan system saraf yaitu diperlukan dalam proses mielinisasi, neurotransmitter, dendritogenesis dan metabolism e saraf.Kekurangan zat besi sangat mempengaruhi fungsi kognitif, tingkah laku dan pertumbuhan seorang bayi. Besi juga merupakan sumber energy bagi otot sehingga mempengaruhi ketahanan fisik dan kemampuan bekerja terutama pada remaja.Bila kekuranganm zat besi terjadi pada masa kehamilan maka akan meningkatkan risiko perinatal serta mortalitas bayi.Gejala yang paling sering ditemukan adalah pucat yang berlangsung lama (kronis) dan dapat ditemukan gejala komplikasi, a.l. lemas, mudah lelah, mudah infeksi, gangguan prestasi belajar, menurunnya daya tahan tubuh terhadap infeksi dan gangguan perilaku.Penyebab defisiensi besi menurut umurBayi kurang dari 1 tahun1. Cadangan besi kurang, a.l. karena bayi berat lahir rendah, prematuritas, lahir kembar, ASI ekslusif tanpa suplementasi besi, susu formula rendah besi, pertumbuhan cepat dan anemia selama kehamilan.2. Alergi protein susu sapiAnak umur 1-2 tahun1. Asupan besi kurang akibat tidak mendapat makanan tambahan atau minum susu murni berlebih.2. Obesitas3. Kebutuhan meningkat karena infeksi berulang / kronis.4. Malabsorbsi.Anak umur 2-5 tahun1. Asupan besi kurang karena jenis makanan kurang mengandung Fe jenis heme atau minum susu berlebihan.2. Obesitas3. Kebutuhan meningkat karena infeksi berulang / kronis baik bakteri, virus ataupun parasit).4. Kehilangan berlebihan akibat perdarahan (divertikulum Meckel / poliposis dsb).Anak umur 5 tahun-remaja1. Kehilangan berlebihan akibat perdarahan(a.l infestasi cacing tambang) dan2. Menstruasi berlebihan pada remaja puteri.Penanganan anak dengan anemia defisiensi besi yaitu :1. Mengatasi faktor penyebab.2. Pemberian preparat besia. Oral Dapat diberikan secara oral berupa besi elemental dengan dosis 3 mg/kgBB sebelum makan atau 5 mg/kgBB setelah makan dibagi dalam 2 dosis. Diberikan sampai 2-3 bulan sejak Hb kembali normal Pemberian vitamin C 2X50 mg/hari untuk meningkatkan absorbsi besi. Pemberian asam folat 2X 5-10 mg/hari untuk meningkatkan aktifitas eritropoiesis Hindari makanan yang menghambat absorpsi besi (teh, susu murni, kuning telur, serat) dan obat seperti antasida dan kloramfenikol. Banyak minum untuk mencegah terjadinya konstipasi (efek samping pemberian preparat besi)b. ParenteralIndikasi: Adanya malabsorbsi Membutuhkan kenaikan kadar besi yang cepat (pada pasien yang menjalani dialisis yang memerlukan eritropoetin) Intoleransi terhadap pemberian preparat besi oral Pencegahan Pendidikan1. Meningkatkan pengetahuan masyarakat : 1. Tentang gizi dan jenis makanan yang mengandung kadar besi yang tinggi dan absorpsi yang lebih baik misalnya ikan, hati dan daging.2. Kandungan besi dalam ASI lebih rendah dibandingkan dengan susu sapi tetapi penyerapan/bioavailabilitasnya lebih tinggi (50%). Oleh karena itu pemberian ASI ekslusif perlu digalakkan dengan pemberian suplementasi besi dan makanan tambahan sesuai usia.3. Penyuluhan mengenai kebersihan lingkungan untuk mengurangi kemungkinan terjadinya infeksi bakteri / infestasi parasit sebagai salah satu penyebab defisiensi besi.