Gangguan Metabolisme Lipid Mielin Sistem Syaraf Pusat: pada penyakit Canavan ”Canavan Disease” ( CD )‡

OlehAri (20504021), Rafi (20504018)§

Pendahuluan

Lipid adalah kelompok senyawa heterogen yang behubungan secara aktual maupun potensial

dengan asam lemak. Lipid mempunyai sifat umum relatif tidak larut dalam air dan larut dalam

pelarut non polar seperti eter, kloroform dan benzena.

Lemak berfungsi sebagai sumber energi secara langsung dan secara potensial bila disimpan

dalam jaringan adiposa. Berfungsi sebagai penyekat panas dalam jaringan subkutan dan

sekeliling organ-organ tertentu. Lipid nonpolar bekerja sebagai penyekat listrik yang

memungkinkan perambatan cepat gelombang depolarisasi syaraf bermielin.

Adanya ganguan terhadap metabolisme lipid tentu akan mengganggu fungsi lipid dalam tubuh.

Keadaan abnormal lipid dapat menimbulkan penyakit tertentu, yang biasanya terjadi dalam

sistem syaraf. Penyakit tersebut dapat dikelompokkan pada penyakit demielinasi, sfingolipidosis

dan leukodistrofi (Mayes, 1992).

Sklerosis multipel merupakan penyakit demielinasi yang terjadi karena kehilangan kedua

fosfolipid terutama plasmalogen etanolamin dan sfingolipid dari substansia alba sehingga

menyerupai komposisi substansia grisea. Cairan serebrospinal yang mengandung fosfolipid tinggi

merupakan sfingolipodistrofi dari janin yang baru lahir. Sedangkan leukodistrofi metakromatik

terjadi suatu mielisinasi generalisata, suatu keadaan penumpukan sulfatida mengandung

galaktosa. Sfingolipidosis adalah kelompok penyakit herediter yang sering timbul pada masa

kanak-kanak. Penyakit ini merupakan dari kelompok penyakit lisosomal (Neufeld, 1975).

Penyakit gangguan sistem syaraf yang berkaitan antara sintesis mielin, penurunan fungsi enzim

N-aspartoasiklase dan adanya penumpukan N-asetilaspartat di otak, plasma serta urin adalah

penyakit Canavan. Gejala penyakit ini pertama kali ungkapkan oleh Myrtelle May Canavan

dalam suatu makalahnya (Canavan, 1931).

Canavan adalah penyakit keturunan yang disebabkan oleh kelainan otak sehingga otak penderita

menjadi berlubang-lubang seperti spon. Penyakit ini datang tiba-tiba yang menyebabkan

‡ Makalah tugas presentasi mata kulian Metabolisme.§ Mahasiswa Sekolah Pascasarjana ITB

1

penderita lumpuh total, pada akhirnya meninggal perlahan-lahan, sehingga hanya dapat

dikembangkan suatu cara deteksi dini pada janin untuk membuat suatu keputusan apakah perlu

dilakukan aborsi (Witarto, 2002).

Makalah ini akan meninjau salah satu gangguan metabolisme lipid mielin yang disebut penyakit

Canavan dari segi metabolisme yaitu peran enzim yang terlibat dalam sintesis lipid mielin serta

mengumpulkan berbagai gejala yang perlu diketahui. Sumber yang digunakan adalah jurnal

ilmiah yang berkaitan, serta hasil penelitian terbaru.

Metabolisme Lipid Mielin

Menurut Bloor lipid diklasifikasikan sebagai berikut:

A. Lipid sederhana.

Ester asam lemak dengan berbagai alkohol, terdiri dari:

1. Lemak

Ester asam lemak dengan gliserol. Lemak ini dalam bentuk cairan disebut minyak.

2. Lilin (Waxes)

Ester asam lemak dengan alkohol monohidrat yang memiliki berat molekul lebih besar.

B. Lipid campuran

Ester asam lemak yang mengandung gugus tambahan selain alkohol dan asam lemak.

1. Fosfolipid

Lipid yang mengandung residu asam phosfat sebagai tambahan asam lemak dan alkohol.

Fosfolipid juga memiliki basa yang mengandung nitrogen sebagai pengganti subtituen

lain. Pada berbagai fosfolipid seperti gliserofosfolipid, sfingofosfolipid masing-masing

alkoholnya adalah gliserol, sfingosin.

2. Glikolipid

Senyawa asam lemak dengan karbohidrat, yang mengandung nitrogen tetapi tidak

mengandung asam fosfat.

3. Lipid campuran lain.

Sulfolipid, aminolipid dan lipoprotein adalah kelompok ini.

2

D. Derivat lipid.

Merupakan zat yang diturunkan dari kelompok di atas dengan reaksi hidrolisis.

Metabolisme lipid hingga dihasilkan mielin tidak terlepas dari metabolisme glukosa yaitu tahapan

reaksi glikolisis. Hal tersebut disebabkan sisntesis asam lemak diawali suatu reaksi yang

menggunakan asetil-CoA dari hasil glikolisis membentuk malonil-CoA. Reaksi ditunjukkan

secara umum sebagai berikut:

Reaksi dikatalisis oleh enzim asetil-CoA karboksilase (ACC), disertai pengubahan ATP menjadi

ADP sebagai sumber energi reaksi.

Biosintesis lipid terjadi di sitoplasma sedangkan asetil-CoA merupakan zat yang dihasilkan dari

pengubahan sitrat pada siklus asam trikarboksilat (TCA) di mitokondria. Oleh sebab itu sitrat di

mitokondria harus di transfer ke sitosol dan kemudian diubah menjadi asetil-CoA sehingga dapat

membentuk malonil-CoA. Transfer sitrat ke sitosol diperlihatkan sebagai berikut:

Gambar 1 Transfer sitrat ke sitosol.

3

Pengubahan asetil-CoA dan malonil-CoA menjadi protein pembawa asetil (ACP) melalui suatu

kerja enzim, masing-masing yaitu asetil-CoA transasilase dan malonil-CoA transasilase.

Selanjutnya, setelah memasuki siklus sintesis asam lemak akan terjadi penyerangan atom karbon

ACP. Sintesis asam lemak dari asetil-CoA dan malonil-CoA terjadi melalui katalisis enzim

sintetase asam lemak (FAS). Sintesis lemak melibatkan ktifitas empat enzim yaitu , -keto-ACP

sintase, -keto-ACP reduktase, 3-OH asil-ACP dehidratase and enoil-CoA reduktase. Dua reaksi

reduksi membutuhkan oksidasi NADPH menjadi NADP+. Hasil akhir dari sintesis dengan

keterlibatas enzim-enzim FAS tersebut adalah palmintat. Tahapan reaksi diperlihatkan seperti

berikut:

Gambar 2 Tahap reaksi pembentukan palmintat

4

Palmintat yang dihasilkan, dengan bantuan enzim mengalami reaksi pemanjangan atau

pengubahan menjadi senyawa tidak jenuh sehingga dihasilkan molekul asam lemak lainnya.

Kelompk senyawa lipid lain yang termasuk lipid campuran adalah fosfolipid. Salah satu contoh

senyawanya adalah fosfatidilkolin dengan struktur berikut,

Senyawa fosfatidilkolin.

Kelompok senyawa fosfolipid dihasilkan melalui tahapan reaksi pembentukan asam fosfatidat

dari dihidroksi aseton fosfat. Produk asam fosfatidat selanjutnya digunakan pada tahap reaksi

sintesis triasilgliserol. Tahapan reaksi sintesisnya diperlihatkan sebagai berikut:

Gambar 3 Tahapan reaksi sintesis asam fosfatidat hingga triasil gliserol.

Melalui suatu reaksi esterifikasi alkohol dengan gugus fosfat dari asam fosfatidat (1,2-

diasilgliserol-3 fosfat) membentuk fosfolipid.

Plasmalogen merupakan senyawa eter gliserol dari phosfolipid yang terdiri dari dua jenis yaitu

alkil eter dan alkenil eter. Kelompok besar senyawa plasmalogen adalah kholin, etanolamin dan

serin plasmalogen. Etanolamin plasmalogen digunakan dalam pembentukan mielin.

5

Kelainan pada Metabolisme Lipid Mielin: penyakit Canavan

Mielin merupakn membran selubung serabut sel-sel syaraf. Membran ini terdiri dari protein, lipid

dan karbohidrat. Jika dibandingkan dengan membran lainnya dapat diketahui bahwa sebagian

besar penyusunnya adalah lipid. Hal tersebut berhubungan dengan fungsi serabut saraf sebagai

penghantar sinyal. Selain berfungsi sebagai penyekat sinyal listrik yang dihantarkan sel saraf,

selubung mielin juga digunakan sebagai pelekatan (sinap) antara sel saraf. Komposisi beberapa

membran seperti pada tabel berikut:

Tabel 1 Komposisi beberapa membran biologis

Membran Protein (%) Lipid (%) Karbohidrat (%) Rasio

protein-lipid

Membran plasma Sel hati tikus Eritrosit manusia Amuba

464952

544342

2-484

0,851,11,3

Membran luar Mitokondria 52 48 2-4 1,1Membran dalam mitokondria 76 24 1-2 3,2Mielin 18 79 3 0,23Bakteri gram negatif 75 25 10 3,0

( Voet, 2004)

Kelainan pada metabolisme lipid serta regulasi yang berkaitan dalam tahap reaksi akan berakibat

pada menurunnya fungsi sel saraf. Hal tersebut sangat penting jika berkaitan dengan fungsi saraf

pusat. Terganggunya metabolisme lipid dalam bentuk asam lemak bebas yang selanjutnya diubah

menjadi mielin akan mengakibatkan kematian pada saat masih usia dini. Salah satu kelainan yang

terjadi pada metabolisme lipid adalah penyakit Canavan (CD). Kelainan ini merupakan jenis

leukodistrofi autosomal resesif yang berkaiatan dengan kehilangan kemampuan saraf sensori

(Ishiyama, 2003).

Telah diketahui sebelumnya dari beberapa hasil riset terhadap sistem saraf pusat manusia terjadi

peninggian kadar N-asetilaspartat (NAA). Hubungannya dengan penyakit CD masih dalam

perdebatan . NAA disintesis dari L-aspartat dan asetil-CoA pada mitokondria neuron dengan

bantuan enzim aspartat N-asetiltranferase (Asp-NAT). Secara katabolisme pembentukan NAA

dikatalisis oleh enzim aspartoasilase (ASPA). Adanya mutasi gen pengatur ekspresi ASPA juga

berkaitan pada timbulnya penyakit CD.

6

Kelainan gen tersebut terjadi pada kromoson 17. Muatsi yang terjadi pada daerah tersebut

mengakibatkan ekspresi enzim aspartoasilase menurun. Akibatnya terjadi menurunan sintesis

mielin yang berperan penting pada fungsi sel saraf. Keadaan tersebut dapat dilihat dengan adanya

lubang-lubang seperti spons pada jaringan otak.

Gambar 4 Daerah kromoson 17, gen pengatur ekspresi ASPA

(Genetic, 2005)

Penelitian terhadap CD telah dilakukan oleh Madhavarao dan kawan-kawan dengan

menggunakan model metabolisme lipid serta enzim yang berkaitan seperti digambarkan berikut:

Gambar 5 Model sistesis dan degradasi NAA.

Diketahui bahwa: CD merupakan salah satu penyakit kelainan sistem syaraf pusat yang berakibat

fatal yang berhubungan dengan mutasi gen enzim ASPA ( EC 3.5.1.15). Hal tersebut ditunjukkan

dengan danya perbedaan kandungan lipid mielin serta jumlah lipid dari berbagai jaringan tikus

mutan (tidak menekspresi ASPA) dan normal (mengekspresi ASPA) yang digunakan.

7

Pada tabel berikut terlihat perbedaan komposisi lipid yang berkaitan dengan ekspresi gen ASPA:

Berdasarkan analisis pewarnaan juga diketahui terdapat hubungan jumlah NAA dengan ASPA

pada otak tikus pada proses perkembangan sistem saraf pusat setelah lahir. Terlihat pada gambar

berikut.

Gambar 6 Imunoreaktifitas NAA dan ASPA pada corpus colosum.

8

Penurunan asetat di otak yang terjadi dengan tiadanya gen ASPA dapat dilihat pada tabel berikut:

Terjadi penurunan konsentrasi asetat di otak dengan hilangnya gen pengkode ASPA, juga diikuti

pada organ hati dan ginjal walaupun tidak signifikan.

Berdasarkan data-data hasil penelitian tersebut telah lebih jelas manifestasi adanya penyakit CD.

Tetapi upaya pengobatan juga belum dapat dilakukan, hal tersut disebabkan oleh kekomplekan

metabolisme lipid yang juga berkaitan dengan sistem regulasi ataupun metabolisme zat lain

seperti glukosa.

Kesimpulan

Penyakit Canavan disease adalah merupakan penyakit akut dan fatal hingga saat ini. Penyakit ini

merupakan penyakit yang disebabkan oleh salah satu kelainan pada metabolisme lipid mielin.

Hasil studi menunjukkan adanya hubungan sintesis mielin dengan lipid polar dan non polar yang

berkurang secara meyakinkan di otak dengan adanya mutasi gen ASPA. Kandungan asetat di

otak yang rendah/menurun juga ada hubungannya dengan mutasi gen ASPA.

9

Daftar Pustaka

Canavan MM. (1931). Schilder’s encephalitis periaxialis diffusa. Report of a case in a child aged sixteen and one-half months. Arch Neurol Psychiatry. 25. 299–308.

Genetic Home Reference. (2005). How do geneticists indicate the location of a gene. http://ghr.nlm.nih.gov/. akses tanggal 25 April 2005.

Ishiyama G. et.al. (2003). Canavan’s leukodystrophy is associated with defects in cochlear neurodevelopment and deafness. NEUROLOGY.60. pp.1702–1704

Madhavarao et al. (2005). Defective N-acetylaspartate catabolism reduces brain acetate levels and myelin lipid synthesis in Canavan’s disease.PNAS.102 (14). Pp. 5221–5226

Neufeld EF, Lim TW, Shapiro LJ. (1975). Inherited disorders of lysosomal metabolism. Annu. Rev Biochem. 44. 357.

Witarto G. Arief. (2002). Gen Anda Milik Siapa?. www.Media-Indonesia. Akses tanggal 20 April 2005.

Voet D. Voet M (2004). Biochemistry. USA. John Willey and Sons Inc.

10