5

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Fast Disintegrating Tablet (FDT)

1. Pengertian

Tablet terdisintegrasi cepat (FDT) dikenal sebagai tablet larut mulut, tablet

yang meleleh di mulut, tablet orodispersibel, rapid melt, tablet berpori, melarut

cepat, dan lain-lain. FDT merupakan bentuk sediaan padat yang terdisintegrasi

dengan sangat cepat saat kontak dengan air liur atau saliva (Pahwa and Gupta

2011). Semakin cepat obat terlarut maka semakin cepat absorpsi dan onset efek

terapi. Beberapa obat di absorpsi dari mulut, faring, dan esofagus ketika saliva

turun menuju perut. Pada beberapa kasus, bioavaibilitas obat lebih besar

dibanding dengan sediaan tablet konvensional. Keuntungan yang dimiliki tablet

terdisintegrasi cepat dikenal dalam industri maupun akademik (Bhowmik et al.

2009).

Menurut (FDA) Food and Drug Administration (2000) mendefinisikan

FDT sebagai bentuk sediaan padat mengandung zat obat atau bahan aktif yang

hancur dengan cepat biasanya dalam hitungan detik ketika ditempatkan pada

lidah. FDT mengalami desintegrasi dengan sedikit atau tanpa meminum air dan

dimaksudkan untuk melarut dengan air ludah pasien. Waktu disintegrasi FDT

pada umumnya dianggap kurang dari satu menit (Siddiqui et al. 2010).

2. Karakteristik FDT

FDT memiliki beberapa kriteria ideal yang dapat membedakannya dengan

tablet konvensional. Kriteria tersebut meliputi tidak memerlukan tambahan air

untuk tujuan membantu menelan obat, memberikan rasa yang enak di dalam

mulut, tidak meninggalkan atau memberi residu minimal di dalam mulut setelah

pemberian, dan memperlihatkan sensitivitas yang rendah terhadap perubahan

lingkungan (Kumar et al. 2011).

Tablet terdisintegrasi cepat berisi bahan untuk meningkatkan tingkat

kehancuran tablet dalam rongga mulut dan dapat berlangsung hingga satu menit

6

untuk menghancurkan sepenuhnya (Bhowmik et al. 2009). Jenis tablet ini

dirancang agar segera hancur di dalam rongga mulut dalam waktu 75 detik atau

kurang. Karakteristik tablet terdisintegrasi cepat adalah hancur dalam air liur

tanpa perlu air, stabilitas bagus dalam air liur, sangat ringan dan rapuh, ukuran

molekul kecil sampai sedang, perlu penanganan khusus dalam masalah kemasan

blister, di mulut terasa nyaman dan rasa halus, rentan terhadap suhu dan

kelembapan, kerapatan rendah, porositas tinggi, dan kekerasan rendah (Bhowmik

et al. 2009).

3. Kelebihan dan kekurangan FDT

FDT memiliki beberapa kelebihan diantaranya dapat digunakan untuk

pasien yang sulit atau tidak dapat menelan, seperti orang tua, pasien terbaring di

tempat tidur, pasien pediatrik, dan pasien gangguan jiwa. FDT membantu untuk

mengubah persepsi tablet yang pahit dan sulit ditelan. Metabolisme lintas pertama

pada tablet FDT berkurang sehingga bioavailabilitasnya meningkat akan

mengurangi jumlah dosis dan efek samping. Keuntungan lainnya karena

menghasilkan penyerapan obat yang cepat, waktu onset cepat, nyaman dan mudah

digunakan dengan tidak memerlukan air untuk administrasi oral, tanpa residu di

mulut setelah disintegrasi, risiko sesak napas selama pemberian oral pada

formulasi konvensional karena obstruksi fisik dapat dihindari, sehingga

memberikan keamanan dalam pemakaian (Sehgal et al. 2012).

Sediaan FDT memiliki kekurangan dalam hal menahan guncangan karena

tidak memiliki kekuatan mekanik yang cukup, sehingga diperlukan penanganan

secara hati-hati. FDT dapat memberikan rasa yang tidak menyenangkan dan

meninggalkan residu di mulut jika tidak diformulasikan dengan baik. Obat dengan

dosis besar sulit diformulasi ke dalam bentuk FDT (Kumar dan Yadav 2014).

Bentuk sediaan FDT yang rapuh, diperlukan pengemasan khusus sehingga akan

meningkatkan biaya produksi.

4. Metode pembuatan FDT

Sejumlah teknik atau metode telah diterapkan untuk pembuatan FDT,

mulai dari teknik konvensional hingga yang modern. Beberapa teknik antara lain :

7

4.1 Freeze drying. Freeze drying merupakan proses di mana air

disublimasi dari produk setelah dibekukan. Bahan aktif dilarutkan atau

didispersikan dalam suatu larutan sebagai carrier/polimer. Campuran ditimbang

lalu dituang pada dinding kemasan blister. Kemasan blister dilewatkan pada

saluran pembeku nitrogen cair untuk membekukan larutan obat atau dispersi.

Kemasan blister beku diletakkan pada lemari pembeku untuk melanjutkan

pengeringan beku. Proses pengeringan beku selesai maka aluminium foil

digunakan pada mesin penyegelan blister. Blister selanjutnya dikemas dan

didistribusikan (Renon dan Corveleyn 2000). Teknik kering beku menunjukkan

peningkatan absorpsi dan meningkatkan bioavailabilitas. Kekurangan utama dari

teknik ini adalah mahal dan membutuhkan waktu lama, kerapuhan membuat

kemasan konvensional tidak sesuai untuk produk ini dan stabilitas buruk pada

kondisi di bawah tekanan (Bhowmik et al. 2009).

4.2 Tablet moulding. Proses pencetakan terdiri dari dua tipe, yaitu

metode pelarutan dan metode pemanasan. Metode pelarutan termasuk serbuk yang

dibasahi dengan pelarut hidroalcohol yang diikuti dengan kompresi dengan

tekanan yang rendah pada piringan pencetak untuk mendapatkan masa yang

terbasahi. Pelarut kemudian dihilangkan dengan pengeringan udara. Tablet yang

dibuat dengan cara ini kurang padat dibandingkan dengan tablet kompresi dan

memiliki struktur pori di dalamnya. Proses pencetakan panas dibuat dari suspensi

yang mengandung obat, agar dan gula (seperti manitol dan laktosa) dan suspensi

dituang pada sumuran kemasan blister, pemadatan agar pada temperatur kamar

hingga membentuk gel dan pengeringan pada suhu 30ْC di bawah kondisi

vakum. Kekuatan mekanik dari tablet cetak menjadi perhatian utama. Bahan

pengikat yang dapat meningkatkan kekuatan mekanis dari tablet perlu untuk

ditambahkan. Penutupan rasa adalah masalah utama dari teknologi ini partikel

penutup rasa dari obat yang dibuat dengan cara penyemprotan suatu campuran

dari minyak biji kapas terhidrogenasi, natrium karbonat, lesitin, dan polietilen

glikol. Perbandingan dengan teknik liofilisasi, tablet yang diproduksi dengan

teknik pencetakan lebih mudah untuk di scale-up pada pembuatan skala industri

(Bhowmik et al. 2009).

8

4.3 Spray drying. Pada teknik ini, gelatin dapat digunakan sebagai

bahan pengisi. Sodium starch glycolate atau crosscarmellose atau crosspovidone

digunakan sebagai superdisintegran. Tablet yang dibuat dari serbuk semprot

kering telah dilaporkan dapat terintegrasi dalam waktu kurang dari 20 detik pada

medium berair. Formulasi yang mengandung bahan pengisi seperti manitol dan

laktosa, suatu superdisintegran seperti sodium starch glycolate dan

crosscarmellose dan bahan pengasam seperti asam sitrat dan/atau bahan alkalin

seperti natrium bikarbonat. Serbuk semprot kering ini yang dikompresi menjadi

tablet menunjukkan disintegrasi secara cepat dan meningkatkan disolusi

(Bhowmik et al. 2009).

4.4 Sublimation (sublimasi). Proses untuk mendapatkan matriks

berpori, bahan-bahan volatil ditambahkan pada formulasi yang kemudian akan

diproses menjadi sublimasi. Bahan yang sangat mudah menguap seperti

ammonium bikarbonat, ammonium karbonat, asam benzoat, kampora, naftalen,

urea dan ftalat anhidrat dapat dikompresi bersama eksipien lainnya hingga

terbentuk tablet. Bahan volatil ini kemudian dihilangkan dengan sublimasi dan

akan menghasilkan matriks yang berpori. Tablet yang dihasilkan dengan teknik

ini dilaporkan biasanya terdisintegrasi dalam waktu 10-20 detik. Bahan pelarut

seperti sikloheksan dan heksan dapat digunakan sebagai bahan pembentuk pori

disolusi (Bhowmik et al. 2009).

4.5 Direct compression (kempa langsung). Metode kempa langsung

merupakan metode pembuatan tablet yang banyak digunakan dan disenangi

karena kemudahan dan prosesnya yang sederhana serta tidak terlalu banyak

membutuhkan peralatan. Metode kempa langsung ini didefinisikan sebagai proses

pembuatan tablet dengan langsung mengempa campuran serbuk dan tidak ada

proses sebelumnya kecuali penimbangan dan pencampuran (Sulaiman 2007).

Persyaratan dasar fungsional bahan tambahan yang digunakan pada metode

kempa langsung adalah dapat dikempa (kompaktibilitas tinggi), sifat aliran baik,

lubrikasi, serta dapat meningkatkan disintegrasi dan disolusi obat (Agoes 2006).

Metode ini mengharuskan bahan-bahan yang digunakan memiliki sifat alir dan

kompresibilitas yang tinggi agar dapat dihasilkan tablet yang baik.

9

4.6 Mass extrusion. Metode ini melibatkan campuran aktif (campuran

tablet) menggunakan campuran solven yang larut air polietilen glikol dengan

metanol dan mengeluarkan massa campuran melalui extruder atau alat semprot

untuk mendapatkan produk bentuk silinder, kemudian dipotong dengan bantuan

pisau yang dipanaskan membentuk tablet. Silinder yang kering bisa juga

digunakan untuk melapisi granul dengan cara menutupi rasa pahit dari bahan aktif

(Nagar et al. 2015).

B. Superdisintegrant

1. Pengertian

Superdisintegrant adalah eksipien yang ditambahkkan pada sediaan tablet

atau kapsul untuk menginisiasi pecahnya sediaan menjadi partikel yang lebih kecil

dalam media air dengan meningkatkan luas permukaan sehingga mengarah

kepada pelepasan zat aktif obat dengan sangat cepat (Dass and Shakir 2013).

Superdisintegrant digunakan untuk meningkatkan efikasi dari sebuah sediaan.

Terdapat 2 tipe superdisintegrant, yaitu superdisintegrant alami dan

superdisintegrant sintetik atau buatan. Superdisintegrant alami diperoleh dari

bahan-bahan alam yang telah dimodifikasi dan dianjurkan karena lebih murah,

bersifat tidak iritatif, dan berasal dari bahan yang tidak berbahaya. Contoh dari

superdisintegrant alami adalah muccilago, guar gum, dan gum karaya. Tipe

kedua dari superdisintegrant adalah sintetik atau buatan. Beberapa contoh

superdisintegrant sintetik adalah sodium starch glycolate, croscarmellose sodium,

dan crospovidone. Beberapa keuntungan dari superdisintegrant sintetik adalah

dapat digunakan pada konsentrasi yang lebih rendah dibandingkan dengan alami

serta mempunyai sifat alir dan kompresibilitas yang baik (Mangal et al. 2012).

2. Mekanisme superdisintegrant

Terdapat beberapa mekanisme superdisintegrant dalam sebuah sediaan,

yaitu swelling, wicking, deformation, dan particle repulsive force.

2.1 Pengembangan (swelling). Mekanisme pengembangan, bahan

penghancur di dalam sediaan akan mengembang dan mendesak bahan lain dan

akan menyebabkan tablet menjadi pecah. Hal ini terjadi saat sediaan kontak

10

dengan air. Contohnya adalah SSG dan plantagoovata (Mangal et al. 2012).

Tablet dengan porositas yang lebih rendah memiliki waktu hancur yang lebih baik

(Panwar et al. 2011).

Granul dengan superdisintegrant pembekakan granul akibat

di dalam media berair superdisintegrant

Gambar 1. Mekanisme Swelling (Parashar et al. 2012)

2.2 Penyerapan air (wicking). Mekanisme penyerapan air, bahan

penghancur akan menarik air masuk ke dalam pori-pori kapiler dan mengurangi

kekuatan ikatan fisik antara partikel dan tablet akan cepat terdisintegrasi dan

menyebabkan tablet pecah. Contohnya adalah sodium starch glycolate,

crospovidone, dan crosscarmellose (Mangal et al. 2012).

Disintegrant menarik air ke dalam pori-pori dan

mengurangi kekuatan ikatan fisik antar partikel

Gambar 2. Mekanisme Wicking (Parashar et al. 2012)

2.3 Perubahan bentuk (deformation). Mekanisme perubahan bentuk,

partikel akan berubah bentuk setelah mengalami pengempaan. Bentuk ini akan

bertahan sampai tablet terkena oleh air (Mangal et al. 2012). Tablet yang terkena

11

air, superdisintegrant akan merubah bentuk menjadi bentuk asalnya dan

menyebabkan tablet terdisintegrasi karena partikel penyusun lainnya menjadi

berdesakan (Gandhi 2012).

Partikel membengkak dan memecah matriks

Gambar 3. Mekanisme Deformation (Parashar et al, 2012)

2.4 Perenggangan (particle repulsive force). Mekanisme perenggangan,

dijelaskan bahwa bahan penghancur tidak mengalami pengembangan atau

swelling, namun ketika terdapat air, partikel dengan muatan yang sama akan tolak

menolak dan memisahkan diri satu sama lain sehingga akan menyebabkan tablet

dapat terdisintegrasi (Mangal et al. 2012). Air masuk ke dalam tablet melalui pori

hidrofil yang terus menerus dilewati air menimbulkan tekanan hidrostatik yang

signifikan akan memecah ikatan hidrogen sehingga tablet akan pecah (Pahwa et

12

al. 2010).

Air tertarik ke dalam pori-pori menyebabkan partikel saling

berjauhan akibat resultan gaya listrik

Gambar 4. Mekanisme particle repulsive force (Parashar et al. 2012)

C. Filler-Binder

Filler-binder atau pengisi-pengikat merupakan bahan tambahan yang telah

dimodifikasi secara kimia selama proses produksi untuk memberikan sifat alir dan

ketermampatan yang lebih besar pada bahan awal tersebut. Filler-binder dibuat

berdasarkan metode co-process. Co-processing merupakan suatu proses

pengembangan bahan baku kempa langsung yang didasarkan pada konsep baru

dari dua atau lebih eksipien yang berinteraksi pada tingkat sub-partikel dengan

tujuan untuk menunjukkan fungsi yang lebih baik (Ravel et al. 2014).

Hal yang perlu diperhatikan dalam pemilihan bahan pengisi-pengikat

sebaiknya memperhatikan beberapa hal seperti sifat utama serbuk (ukuran

partikel, bentuk bobot jenis ruah, kelarutan) hingga karakteristik yang diperlukan

untuk membuatan padatan yang dapat mengalir dan memiliki sifat kompresibilitas

yang sesuai persyaratan. Bahan filler-binder yang baik sebaiknya memenuhi

beberapa persyaratan antara lain kompaktibilitas yang tinggi, memiliki sifat alir

yang baik, sifat pencampuran yang baik, stabilitas yang baik, inert, dan

meningkatkan kecepatan hancur tablet (Siregar dan Wikarsa 2010).

D. Pemeriksaan Sifat Fisik Mutu Serbuk

Sifat aliran serbuk yang baik merupakan hal penting untuk pengisian yang

seragam ke dalam lubang cetak mesin tablet dan untuk memudahkan gerakan

bahan di sekitar fasilitas produksi. Sifat aliran dipengaruhi oleh ukuran partikel,

bentuk partikel, bobot jenis, muatan elektrostatik, dan kelembaban. Beberapa

metode untuk mengevaluasi aliran serbuk antara lain metode sudut istirahat atau

sudut diam, metode pipel, metode carr, metode hausner, metode corong, dan

metode meter aliran (Siregar dan Wikarsa 2010).

13

Tablet yang baik dan berkualitas perlu dilakukan pemeriksaan kualitas

massa serbuk atau granul sebelum dibuat tablet. Pemeriksaan tersebut meliputi

metode :

1. Sudut diam

Metode sudut diam atau sudut istirahat adalah satu cara menentukan

kemampuan mengalir satu serbuk massa tablet secara tidak langsung, dikarenakan

hubungannya dengan kohesi antipartikel. Metode ini menggunakan corong

sebagai alat ujinya, yaitu dengan memasukkan sejumlah serbuk massa tablet ke

dalam corong yang kemudian dialirkan ke permukaan yang rata sehingga

membentuk onggokan kerucut serbuk. Sudut diam dapat diukur dari onggokan

kerucut yang terbentuk. Suatu serbuk massa tablet dianggap memiliki sifat alir

yang baik bila sudut yang terbentuk semakin kecil, karena dianggap dengan

mudahnya partikel mengalir akan memperkecil sudut diam (Siregar dan Wikarsa

2010).

2. Bulk density dan tapped density

Bulk density (berat jenis ruah) adalah massa partikel yang menempati

suatu unit volume tertentu. Bulk density merupakan parameter terpenting untuk

proses pengembangan dan pembuatan sediaan padat, karena digunakan dalam

menentukan jumlah serbuk yang dapat masuk dalam ruang kompresi. Tapped

density (berat jenis mampat) adalah massa partikel yang menempati suatu unit

volume tertentu setelah adanya hentakan dalam periode waktu tertentu. Nilai

tapped density umumnya lebih tinggi untuk partikel yang bentuknya teratur,

dibandingkan dengan partikel berbentuk tidak teratur. Distribusi ukuran partikel

mempengaruhi sifat alir serbuk halus. Bulk density dan tapped density granul

menggambarkan porositas kompresibilitas dan sifat alir dari granul (Zhang et al.

2009).

3. Hausner ratio

Hausner ratio merupakan angka yang berhubungan dengan kemampuan

alir dari serbuk dan tidak bernilai mutlak untuk suatu bahan tertentu, tergantung

dari metode yang digunakan untuk menentukannya. Hausner ratio didapat dari

perbandingan antara nilai bulk density dan tapped density, di mana nilai semakin

14

kecil menunjukkan bahwa kompresibilitas semakin baik (Arulkumaran dan

Padmapreetha 2014).

4. Carr’s index

Carr’s index atau indeks kompresibilitas adalah ukuran tidak langsung

dari berbagai karakteristik serbuk yaitu: bulk density, ukuran dan bentuk, luas

permukaan kadar air dan kepaduan material (Singh dan Kumar 2012). Parameter

nilai dari angle of repose, carr’s index dan hausner ratio terdapat pada Tabel.1

Tabel 1. Parameter Nilai Angle of Repose, Carr’s Index dan Hausner Ratio

(Arulkumaran dan Padmapreetha 2014)

Karakteristik

Aliran

Angle of Repose

(°ْ)

Carr’s index

(%)

Hausner ratio

(%)

Excellent

Good

Fair

Passable

Poor

Very poor

Very very poor

25-30

31-35

36-40

41-45

46-55

56-65

>66

≤10

11-15

16-20

21-25

26-31

31-37

>38

1,00-1,11

1,12-1,18

1,19-1,25

1,26-1,34

1,35-1,45

1,46-1,59

>1,60

E. Pemeriksaan Sifat Fisik Tablet

1. Kekerasan tablet

Parameter kekerasan tablet penting diketahui untuk menjamin kualitas dan

stabilitas sediaan tablet terhadap pengaruh mekanik seperti guncangan ataupun

tekanan saat proses produksi, pengemasan, dan distribusi. Pengujian kekerasan

tablet menggunakan alat hardness tester. Faktor yang mempengaruhi kekerasan

tablet menggunakan tablet salah satunya adalah tekanan kompresi (Siregar &

Wikarsa 2010). Kekerasan tablet FDT yang dipersyaratkan untuk FDT adalah 3-5

kg/cm2 (Parigrahi dan Behera 2010).

2. Kerapuhan tablet

Kerapuhan dinyatakan sebagai massa partikel yang dilepaskan atau

terkikis dari tablet akibat adanya getaran mekanik atau gesekan. Kerapuhan tablet

diukur dengan mengggunakan alat friabilator. Nilai kerapuhan dihitung dengan

15

membandingkan selisih bobot yang hilang setelah dan sebelum diuji dengan bobot

awal (sebelum diuji) dengan satuan %. Perhitungan % kerapuhan sediaan FDT

yang baik adalah kurang dari 1 % (Satpute and Tour 2013).

3. Waktu hancur

3.1 Waktu hancur in vitro. Uji waktu hancur dimaksudkan untuk

menetapkan kesesuaian batas waktu hancur yang tertera dalam masing-masing

monografi, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet atau kapsul digunakan

sebagai tabet isap atau dikunyah atau dirancang untuk pelepasan kandungan obat

secara bertahap dalam jangka waktu tertentu atau melepaskan obat dalam dua

periode berbeda atau lebih dengan jarak waktu yang jelas di antara periode

pelepasan tersebut (Kemenkes 2014). Faktor yang mempengaruhi waktu hancur

yaitu sifat fisika kimia granul dan kekerasan tablet. Pengujian waktu hancur tablet

secara in vitro menggunakan alat disintegration tester. Waktu hancur sediaan

FDT umumnya kurang dari 1 menit (Velmurugan & Vinushitha 2010).

3.2 Waktu hancur in vivo. Pengujian waktu hancur in vivo dilakukan

untuk mengetahui waktu hancur sediaan fast disintegrating tablet metoklopramid

HCl dalam mulut. Sifat fisika kimia, volume cairan (saliva) dalam mulut, waktu

pembasahan dan kekerasan tablet mempengaruhi waktu hancur tablet. Pengujian

dilakukan bersamaan dengan uji tanggapan rasa yang dilakukan pada 20

responden. Waktu yang diperlukan sampai tablet hancur di mulut ditetapkan

sebagai waktu hancur in vivo.

4. Waktu pembasahan

Uji waktu pembasahan sangat berkaitan dengan struktur dalam suatu tablet

dan hidofilisitas dari eksipien. Waktu pembasahan tablet dilihat seberapa cepat

tablet FDT dapat menyerap air, di mana kecepatan penyerapan air akan

mempengaruhi kemampuan dan kecepatan disintegrasi dari tablet. Semakin cepat

waktu pembasahan, maka suatu tablet akan memiliki kemampuan disintegrasi

yang semakin cepat pula (Niraj et al. 2013).

5. Tanggap rasa

Uji tanggap rasa dilakukan dengan teknik sampling acak (random

sampling) dengan menggunakan 20 responden. Responden memberikan pendapat

16

terhadap rasa manis, agak pahit, dan pahit terhadap setiap formula dengan mengisi

angket untuk verifikasi. Responden berkumur dengan air untuk menetralkan

keadaan dalam mulut (Pramono 2010).

6. Disolusi

Disolusi adalah proses melarutnya zat aktif dalam sediaan obat ke dalam

suatu medium tertentu. Tablet akan mengalami proses hancur saat kontak dengan

cairan tubuh, yaitu tablet hancur menjadi granul, kemudian granul hancur menjadi

partikel-partikel penyusun tablet (Fudholi 2013). Kecepatan disolusi di dalam

tubuh berpengaruh terhadap kecepatan efek farmakologis yang diinginkan,

semakin cepat laju disolusi maka diharapkan efek lebih cepat dicapai. Obat

dengan kelarutan yang baik maka laju disolusinya akan lebih cepat dibandingkan

obat yang memiliki kelarutan lebih buruk (Siregar dan Wikarsa 2010). Kecepatan

disolusi obat dari partikel-partikel tablet merupakan faktor penting untuk absorpsi.

Uji disolusi FDT sama seperti pada tablet konvensional (Sahu et al 2015).

7. Keseragaman sediaan

Keseragaman sediaan didefinisikan sebagai derajat keseragaman jumlah

zat aktif dalam suatu sediaan. Persyaratan yang ditetapkan berlaku untuk masing-

masing zat aktif yang terkandung dalam satuan sediaan yang mengandung satu

atau lebih zat aktif, kecuali dinyatakan lain dalam FI (Kemenkes 2014).

Keseragaman kandungan memenuhi syarat jika nilai penerimaan 10 unit

sediaan pertama tidak kurang atau sama dengan L1%. Nilai penerimaan jika lebih

dari L1%, lakukan pengujian pada 20 unit sediaan tambahan dan hitung nilai

penerimaan. Memenuhi syarat jika nilai penerimaan akhir dari 30 unit sediaan

lebih kecil atau sama dengan L1% dan tidak ada satu unit pun kurang dari [1-

(0,01)(L2]M atau tidak satu unitpun lebih dari [1+(0,01)(L2)]M seperti yang

tertera pada perhitungan nilai penerimaan. Nilai penerimaan maksimum yang

diperbolehkan yaitu L1=15,0 kecuali dinyatakan lain pada masing-masing

monografi (Kemenkes 2014).

Perhitungan nilai penerimaan dengan rumus :

NP = [ M-Xrata-rata] + ks ......................................................................................(1)

Keterangan :

17

NP = Nilai penerimaan

Xrata-rata = Rata-rata kandungan dari masing-masing kandungan

k = Konstanta penerimaan, jika n=10 makaa k=2,4 dan n=30 maka k=2,0

s = Simpangan baku sampel

M = Jika 98,5% ≤ Xrata-rata ≤ 101,5% maka M = Xrata-rata

Jika Xrata-rata < 98,5% maka M = 98,5%

Jika Xrata-rata < 101,5% maka M = 101,5%

F. Validasi metode

Validasi metode dilakukan untuk menjamin bahwa metode analisis akurat,

spesifik, reproduksibel, dan tahan pada kisaran analit yang akan di analisis

(Harmita 2014). Suatu metode analisis harus divalidasi untuk melakukan

verifikasi bahwa parameter-parameter kinerjanya cukup mampu untuk mengatasi

masalah analisis, karenanya suatu metode harus divalidasi ketika sebelum

diterapkan atau diberlakukan untuk penggunaan rutin, jika kondisi berubah dilihat

dari tujuan metode tersebut divalidasi, jika metode tersebut berubah dan

perubahan tersebut di luar lingkup awal metode tersebut, jika kontrol kualitas

mengindikasikan bahwa metode baku tersebut berubah dengan berubahnya waktu,

dan ada maksud untuk membuktikan kesetaraan antara dua metode (metode baru

dan metode lama).

Langkah-langkah validasi metode analisis berdasarkan United State

Pharmacopeia yaitu :

1. Accuracy (ketepatan)

Accuracy merupakan ketelitian metode analisis atau kedekatan antara nilai

terukur dengan nilai yang diterima, baik nilai konvensi, nilai sebenarnya, atau

nilai rujukan. Akurasi ditentukan sebagai % perolehan kembali (% recovery).

Untuk pengujian senyawa obat, akurasi diperoleh dengan membandingkan hasil

pengukuran dengan bahan rujukan standar (Gandjar dan Rohman 2007).

Penetapan akurasi minimal menggunakan 9 kali penetapan dengan 3 tingkatan

yang berbeda, yang mencakup rentang yang telah ditentukan. Sebagai contoh, 3

konsentrasi dan 3 kali replikasi untuk masing-masing konsentrasi (ICH 2005).

18

2. Precision (keseksamaan)

Precision merupakan ukuran yang menunjukkan tingkat kesesuaian antar

hasil uji individual dengan cara diukur melalui penyebaran hasil individual rata-

rata jika prosedur diterapkan secara berulang pada sampel-sampel yang diambil

dari campuran yang homogen (Harmita 2014). Pengujian dengan KCKT, nilai

RSD (simpangan baku relatif) antara 1-2%, sedangkan untuk senyawa-senyawa

dengan kadar sekelumit, RSD berkisar antara 5-15% (Gandjar dan Rohman 2007).

Tabel 2. Perbandingan Konsentrasi Analit dengan Akurasi dan Presisi (Hube 2003)

Analit pada

matriks sampel

(%)

Rasio analit Unit Rata-rata

perolehan

kembali (%)

RSD (%)

100

≤10

≤1

≤0,1

0,01

0,001

0,0001

0,00001

0,000001

1

10-1

10-2

10-3

10-4

10-5

10-6

10-7

10-8

100%

10%

1%

0,1%

100ppm

10ppm

1ppm

100ppb

10ppb

98-102

98-102

97-103

95-105

90-107

80-110

80-110

80-110

60-115

<1,3

<1,8

<2,7

<3,7

<5,3

<7,3

<11

<15

<21

3. Batas deteksi (limit of detection, LOD)

Batas deteksi parameter uji didefinisikan sebagai jumlah terkecil analit

sampel yang dapat dideteksi yang masih memberikan respon berarti (signifikan)

dibandingkan dengan blangko. Batas kuantitasi didefinisikan sebagai banyaknya

analit sampel yang masih dapat memenuhi kriteria cermat dan seksama. Batas

kuantitasi merupakan parameter yang digunakan pada analisis renik (Harmita

2014).

4. Batas kuantifikasi (limit of quantification, LOQ).

Batas kuantifikasi adalah jumlah terkecil analit sampel yang dapat

ditetapkan dengan akurasi dan presisi yang bisa diterima pada kondisi operasional

19

metode yang digunakan sebagai batas deteksi terkecil (Gandjar dan Rohman

2007). Batas kuantifikasi sering dinyatakan sebagai 10 kali standar deviasi relatif

pada metode (Moffat et al. 2011).

5. Linieritas dan rentang

Linieritas menyatakan kemampuan metode analisis memberikan respon

secara langsung atau dengan bantuan perubahan matematik yang baik, berbanding

lurus terhadap konsentrasi analit dalam sampel. Rentang metode menyatakan

bahwa batas terendah dan batas tertinggi analit yang ditunjukkan dapat ditetapkan

dengan keseksamaan, kecermatan, dan linieritas yang dapat diterima (Harmita

2014).

6. Keregasan (ruggedness)

Keregasan merupakan tingkat reprodusibilitas hasil yang diperoleh di

bawah kondisi yang bermacam-macam yang diekspresikan sebagai persen standar

deviasi relative (% RSD). Kondisi-kondisi ini antara lain laboratorium, alat,

analisis, reagen, dan waktu percobaan (Harmita 2014). Kekasaran suatu metode

mungkin tidak akan diketahui jika suatu metode dikembangkan pertama kali, akan

tetapi kekasaran suatu metode akan terlihat jika digunakan berulang kali.

G. Simplex Lattice Design

Simplex lattice design (SLD) merupakan design untuk optimasi campuran

pada berbagai perbedaan jumlah dan komposisi bahan yang dinyatakan dalam

beberapa bagian jumlah totalnya dibuat tetap yaitu sama dengan satu bagian

(Bolton 1997). Penerapan metode ini diharapkan dapat mengurangi faktor trial

and error dalam mendesain formula dan metode ini juga dapat memprediksi sifat-

sifat campuran pada semua perbandingan (Bolton 1997).

Prosedur dari simplex lattice design meliputi penyiapan kombinasi dari

bahan tambahan yang akan dioptimasi. Hasil kombinasi dari simplex lattice

design dapat digunakan untuk menetapkan respon yang optimal dari variasi

kombinasi bahan tambahan, sehingga dapat digunakan untuk memproduksi suatu

sediaan yang memenuhi persyaratan.

Persamaan yang digunakan adalah :

20

Y = a(A) + b(B) +ab(A)(B) ...............................................................................(2)

Keterangan :

Y = respon (hasil percobaaan)

A = kadar proporsi komponen A

B = kadar proporsi komponen B

a, b, ab = koefisien yang dihitung dari pengamatan penelitian

H. Monografi Bahan

1. Metoklopramid HCl

Rumus molekul : C14H22CIN3O2HCl.H2O

Nama kimia : 4 – Amino – 5 – kloro – N -[2-(dietilamino)etil-o-

ansamida monohidroklorida, monohidrat [54143 57-6].

Berat molekul : 354,28 g/mol.

Pemerian : serbuk hablur, putih atau praktis putih; tidak berbau atau

praktis tidak berbau.

Kelarutan : sangat mudah larut dalam air; mudah larut dalam etanol;

agak sukar larut dalam kloroform; praktis tidak larut

dalam eter.

(Kemenkes 2014)

Metoklopramid HCl telah digunakan secara luas sebagai obat anti emetik

yang merupakan antagonis reseptor dopamine (Tripathi 2008). Metoklopramid

HCl berkhasiat anti emetik kuat berdasar blokade reseptor dopamine di CTZ

(chemoreceptor trigger zone). Muntah dikoordinasi pada vomiting center (VC) di

medulla yang menerima impuls dari tempat lainnya terutama CTZ di area

postrema. CTZ tidak dilindungi blood-brain barrier sehingga dapat dirangsang

oleh obat yang ada di dalam darah. CTZ memiliki banyak reseptor dopamine D2,

sehingga antagonis reseptor dopamine D2 poten sebagai anti nausea dan anti

emetik.

Pada pemberian oral, obat ini diabsorpsi secara cepat dengan kadar puncak

plasma tercapai 1-2 jam setelah pemberian dosis oral. Bioavailabilitas absolut

21

metoklopramid HCl per oral mencapai 80%. Terikat plasma sebanyak 13-30%.

Metoklopramid HCl di eliminasi dengan cepat dari tubuh dengan waktu paruh

eliminasi terminal 4-6 jam. Obat ini 5% diekskresikan ke dalam feses dan 85% ke

dalam urin. Metabolisme metoklopramid secara konjugasi dengan glukorinida

atau sulfat dalam hati (Ganiswara et al. 2005; Sweetman 2009).

Metoklopramid HCl efektif pada semua jenis muntah, termasuk akibat

kemoterapi dan mual pasca operasi, namun pada mabuk darat kurang ampuh.

Metoklopramid dapat memberikan perbaikan simtom untuk beberapa pasien

gastrophageal reflux disease GERD (Mc Avoy 2008).

Gambar 5. Rumus bangun metoclopramide hydrochloridum (Kemenkes 2014).

2. Sodium starch glycolate (SSG)

Sodium starch glycolate merupakan disintegran yang biasa digunakan

dalam rentang konsentrasi 2-8%. SSG merupakan garam natrium dari eter

karboksil metil amilum. Karakteristik SSG adalah serbuk putih atau putih pucat,

tidak berbau, tidak berasa, serbuk yang mudah mengalir, dan berbentuk granul

sferis dengan diameter 30-10 μm. Larut dalam air dan sangat higroskopis.

Sinonim dari SSG yaitu garam sodium, explosol, explotab, gycolys, primogel, pati

karboksi metil, tablo, dan vivastar. Sodium starch glycolate harus disimpan pada

wadah tertutup untuk menghindari penggumpalan karena kelembaban dari

temperatur (Rowe et al. 2009).

Mekanisme sodium starch glycolate adalah penyerapan air (wicking),

kemudian diikuti proses pengembangan (swelling) dengan cepat dan dalam

jumlah yang besar. Kemampuan swelling SSG pada air adalah 300 kali volumnya

(Rowe et al. 2009). Sumber lain juga mengatakan bahwa kemampuan swelling

SSG adalah 200-300% di dalam air, sedangkan pati alami memiliki kemampuan

swelling 10-20% di dalam air. Mekanisme penghancuran atau pemecahan tablet

dengan cara swelling terjadi saat partikel disintegran bersentuhan langsung

22

dengan media yang sesuai sehingga kekuatan disintegran untuk menggembung

meningkat, jika hal ini terus terjadi maka tablet akan pecah dan zat aktif obat akan

terlepas dari tablet (Pahwa and Nisha 2011).

Gambar 6. Struktur Sodium starch glycolate (Handbook of Pharmaceutical

Excipients 6th

Edition 2009)

3. Ludipress®

Menurut Fussnegger (2009) ludipress® terdiri dari bahan pengikat dan

bahan pengancur yang mengandung 93,4% α-laktosa monohidrat; 3,2%

polivonilpirolidon (Kollidon 30); 3,4% crospovidone (Kolidon CL). Ludipress®

merupakan serbuk dengan sifat alir yang baik, yang dihasilkan dengan cara

menyalut serbuk laktosa dengan polivonilpirolidon dan crospovidone. Kelebihan

ludipress diantaranya higroskopisitas yang rendah, kemampuan mengalir yang

baik, dan kekerasan tablet yang tidak bergantung oleh kecepatan mesin (Gohel et

al. 2007). Ludipress® juga memiliki kelemahan yaitu walaupun mengandung

bahan penghancur, namun tablet dengan kandungan ludipress® memiliki waktu

hancur lebih lama dibandingkan dengan tablet yang mengandung α-laktosa

monohidrat, β-laktosa anhidrat atau laktosa spray-dried. Waktu hancur tablet yang

lebih lama disebabkan oleh polivonilpirolidon yang terkandung dalam ludipress®.

Ludipress® dapat digunakan dalam rentang 12 sampai 48% dari bobot total tablet

(Gohel & Jogani 2005).

4. Manitol

Manitol secara luas digunakan dalam formulasi obat dan makanan.

Manitol biasa digunakan sebagai bahan pengisi dalam formulasi obat (10-90%)

serta bersifat tidak higroskopis sehingga dapat melindungi zat aktif yang sensitive

23

terhadap kelembaban. Manitol memiliki kelebihan memiliki rasa manis dan rasa

dingin di mulut karena memiliki suhu yang larut negatif (Rowe et al. 2009).

Gambar 7. Rumus truktur manitol (Rowe et al. 2009)

5. Magnesium stearat

Magnesium stearat merupakan serbuk halus berwarna putih berbau khas

asam stearat dan memiliki rasa yang khas. Magnesium stearat secara luas

digunakan dalam kosmetik, makanan maupun formulasi obat. Pemakaian

magnesium stearat dalam formulasi obat adalah sebagai lubrikan atau pelicin

sewaktu proses pengempaan obat. Penggunaan magnesium stearat berkisar antara

0,25-5%. Penggunaan magnesium stearat dalam konsentrasi tinggi sebaiknya

dihindari dikarenakan sifatnya yang hidrofobik sehingga akan membuat air sulit

berpenetrasi ke dalam tablet sehingga memperburuk waktu hancur tablet, serta

waktu pencampuran juga disarankan sesingkat mungkin (Rowe et al. 2009).

6. Stevia

Menurut Geuns (2003), Stevia rebaudiana Bertoni adalah tanaman semak

yang berasal dari daerah Amerika Selatan (daerah perbatasan antara Paraguay dan

Brasil). Daun stevia mengandung steviosida yang merupakan komponen utama

pemberi rasa manis. Kandungannya antara 4-20% dari berat kering daun stevia,

tergantung dari kondisi penanaman dan pertumbuhannya. Komponen lain pemberi

rasa manis pada daun stevia tetapi dalam kadar yang lebih rendah, yaitu

steviolbiosida, rebaudiosida A, B, C, D, E, F, dan dulcosida A.

Stevioside dan rebaudisode-A adalah dua macam komponen utama

glikosida dalam stevia yang mempunyai rasa manis 200-300 kali sukrosa

(Agarwal et al. 2009). Daun stevia mengandung pemanis glycoside (steviosida,

rebauside, dan dulcoside) juga mengandung protein, fiber, karbohidrat, fosfor,

kalium, kalsium, magnesium, natrium, besi, vitamin A, vitamin C, dan juga

24

minyak (Buchori 2007). Pemanis daun stevia lebih stabil pada suhu tinggi dan

dalam larutan (Figlewicz et al. 2009)

I. Landasan Teori

Metoklopramid merupakan obat anti emetik yang telah digunakan secara

luas dan merupakan antagonis reseptor dopamine (Tripathi 2008). Metoklopramid

HCl efektif pada semua jenis muntah, termasuk akibat kemoterapi dan mual pasca

operasi, namun pada mabuk darat kurang ampuh. Metoklopramid dapat

memberikan perbaikan simtom untuk beberapa pasien gastrophageal reflux

disease GERD (Mc Avoy 2008). Penelitian yang dilakukan oleh Matok et al

(2009), penggunaan metoklopramid HCl aman dikonsumsi oleh ibu hamil.

Sediaan metoklopramid yang beredar dalam bentuk konvensional biasa

mempengaruhi penggunaannya yaitu dapat menimbulkan masalah untuk anak-

anak dan orang tua yang kesulitan menelan. Kondisi penderita mual dan muntah

juga terkadang dalam keadaan kesulitan untuk mencari air dalam penggunaannya.

Dampaknya pasien menjadi tidak patuh dalam mengonsumsi obat dan

menyebabkan efek terapi obat tidak tercapai. Sediaan FDT dapat menjadi solusi

untuk mengatasi masalah tersebut. FDT sebagai bentuk sediaan padat

mengandung zat obat atau bahan aktif yang hancur dengan cepat biasanya dalam

hitungan detik ketika ditempatkan pada lidah (FDA 2000).

Metode yang digunakan dalam pembuatan FDT adalah metode kempa

langsung. Metode kempa langsung merupakan metode yang sederhana dengan

tahap produksi yang singkat. Superdisintegrant merupakan bahan yang

menyebabkan tablet hancur dengan cepat. Superdisintegrant yang digunakan

adalah sodium starch glycolate. SSG dipilih karena bekerja dengan cara

mengembang dan hancur dengan cepat dalam air. SSG dalam formulasi tablet

banyak digunakan sebagai penghancur dengan konsentrasi antara 2-8%. Bentuk

struktur sodium starch glycolate memiliki bentuk partikel berupa spheris sehingga

dapat meningkatkan laju alir (Desai 2016).

Proses pembuatan tablet FDT selain menggunakan bahan penghancur

dalam pembuatannya dibutuhkan zat lain yaitu sebagai bahan pengisi dan

25

pengikat. Ludipress® merupakan bahan filler-binder yang tergolong eksipien co-

process, artinya bahan pengisi-pengikat yang di proses berdasar pengembangan

bahan baku kempa langsung yang didasarkan pada konsep baru dari dua atau lebih

eksipien yang berinteraksi pada tingkat sub-partikel dengan tujuan untuk

menunjukkan fungsi yang lebih baik (Ravel et al. 2014). Ludipress® dipilih karena

memiliki higroskopisitas yang rendah, kemampuan mengalir yang baik, dan

kekerasan tablet yang tidak bergantung oleh kecepatan mesin.

Metode simplex lattice design (SLD) merupakan metode dengan

mempersiapkan formula dengan jumlah total bahan adalah konstan. Metode SLD

digunakan untuk menentukan proporsi perbandingan dari kombinasi sodium

starch glycolate sebagai superdisintegrant dan ludipress® sebagai filler-binder

sehingga didapatkan hasil formula FDT metoklopramid HCl yang optimum.

J. Hipotesis

1. Penggunaan kombinasi antara sodium starch glycolate dan ludipress® akan

memberikan pengaruh terhadap sifat fisik FDT metoklopramid HCl seperti

kekerasan, kerapuhan, waktu hancur, waktu pembasahan, dan disolusi tablet.

2. Perbandingan dengan proporsi tertentu sodium starch glycolate dan

ludipress® dapat menghasilkan FDT metoklopramid HCl dengan parameter

kritis kekerasan, kerapuhan, waktu hancur, dan disolusi yang optimal

menggunakan simplex lattice design.