bab 45 interaksi endotelial monosi1
Post on 24-Apr-2015
50 Views
Preview:
TRANSCRIPT
BAB 45 INTERAKSI ENDOTELIAL MONOSIT-TROMBOSIT
Klaus Ley
Interaksi antara monosit, trombosit, dan sel endotel saling terlibat erat dengan dan
dari kepentingan kunci untuk regulasi hemostasis, thrombosis, inflamasi, dan
atherosklerosis. Meskipun sel-sel lain seperti neutrofil dan limfosit T juga
berpartisipasi, aksis sel endotel-trombosit-monosit muncul sebagai faktor utama
dalam penyakit vaskuler dan trombosis. Bab ini memperkenalkan dasar molekuler
utuk interaksi penempelan di antara tiga jenis sel; menyelidiki hubungan antara
homeostasis, trombosis, dan inflamasi; dan membahas signifikansi patologis dari
interaksi sel-sel ini dengan penekanan pada penyakit vaskuler.
DASAR SELULER DAN MOLEKULER
Monosit
Monosit adalah sel myeloid yang dihasilkan di sumsum tulang. Meskipun dahulu
dianggap sebagai populasi homogen, telah jelas bahwa pada darah manusia dan
tikus, setidaknya terdapat dua atau kemungkinan lebih subpopulasi dari monosit
(1,2). Satu jenis dicirikan dengan fenotipe yang lebih inflamatorik, sedangkan
jenis lainnya dapat merupakan prekursor untuk makrofag jaringan yang menetap
dan sel dendritik, yang merupakan sel penghadir antigen yang paling penting
dalam sistem imun. Tidak diketahui apakah hanya monosit “inflamasi” atau
monosit “jenis menetap”, atau keduanya yang berinteraksi dengan trombosit dan
sel endotelial, tetapi kedua jenis monosit ini mengekspresikan molekul yang akan
mendukung interaksi tersebut (lihat Tabel 45-1).
Monosit berkomunikasi dengan sel endotelial dan trombosit melalui
penguncian dari molekul adhesi, reseptor kemokin, dan reseptor sitokin.
Kebanyakan molekul adhesi merupakan molekul permukaan sel transmembran
integral yang dapat mengikat molekul permukaan (heterotipik) sel lain atau sel
yang sama (homotipik) atau molekul dalam matriks ekstraseluler. Kebanyakan
molekul adhesi memberikan kekuatan mekanis kepada interaksi antar sel dengan
secara mekanis menghubungkan lingkungan ekstraseluler ke sitoskeleton
intraseuler melalui interaksi reversibel. Banyak, jika tidak semuanya, molekul
adhesi sel juga transduce sinyak ke dalam sel melalui penguncian oleh ligand
ekstraseluler.
Molekul Adhesi Monosit
Integrin. Integrin merupakan heterodimer αβ transmembran yang
mengikat banyak protein matriks ekstraseluler dan molekul adhesi seperti
imunoglobulin tertentu pada sel-sel lain (3,4). Kebanyakan integrin emmerlukan
aktivasi konformasional untuk mendukung ikatan. Mekanisme dari aktivasi
integrin telah dipelajari secara rinci oleh αvβ3 (5), sebuah integrin yang juga
diekspresikan pada monosit, dan antigen terkait fungsi limfosit (LFA)-1 (6),
sebuah integrin yang banyak diekspresikan pada monosit dan leukosit lain.
Aktivasi integrin kemungkinan dimulai dengan emnempatkan domain kepala dari
molekul adaptor sitoskeletal intraseluler talin di antara rantai integrin α dan β (7),
yang menyebabkan pembukaan seperti mata pedang dari domain ekstraseluler
yang menampakkan tempat perikatan ligand (lihat Gbr. 45-1A). Proses ini
dinamakan pensinyalan dari dalam ke luar, karena perubahan dalam domain
ekstraseluler dari integrin yang dihasilkan oleh proses intraseluler. Mekanisme
aktivasi yang diinduksi perubahan konformasional dipikrikan berlaku secara
umum ke banyak, jika tidak semua, integrin. Selain itu, integrin juga dapat
menyusun kembalimenjadi gugus di membran plasma dan membentuk potongan
kecil, yang menyebabkan terbentuknya ikatan (Gbr. 45-1B). Penyusunan kembali
ini dan pengelompokkan gugus menyebabkan bertambahnya ikatan ligan dan
disebut perubahan aviditas. Ia tidak menyebabkan meningkatnya afinitas untuk
ligan monovalen (8). Pada kondisi in vivo, aktivasi sel kemungkinan
menghasilkan kombinasi afinitas integrin dan penignakatan aviditas. Meskipun
hal ini dapat siuji dengan melihat ikatan ligan monovalen versus pilivalen, peran
aviditasn dan regulasi afinitas masih kontroversial (4,8,9). Kemungkinan ketiga
menunjukkan bahwa integrin dapat menjalani beberapa perubahan konfomasional
memlalui pensinyalan dalam ke luar, diikuti oleh ikatan ligan, yang kemudian
menyebabkan pensinyalan dari luar ke dalam yang menyebabkan aktivasi penuh
dan ikatan yang kuat (9,10) (Gbr. 45-1C).
Dari 24 integrin yang diketahui, monosit darah matang mengekspresikan
hanya sedikt. Integrin monosit yang paling berlimpah adalah integrin α4β1, atau
VLA-4 (CD49d/CD29). Ia tersusun dari rantai 150-kDa α4 yang dapat mengalami
pemotongan proteolitik dan rantai 130-kDa β1 nonkovalen yang berkaitan.
Integrin α4β1 lebih banyak diekspresikan di proyeksi permukaan sel yang sering
disebut mikrovili tetapi lebih menyerupai gerigi daripada prosesus villosa (11).
Posisi ini dipercaya memfasilitasi interaksi dari integrin α4β1 dengan ligannya di
bawah kondisi yang mengalir. Ligan terpenting untuk integrin α4β1meliputi
molekul adhesi sel vaskuler (vascular cell adhesion molecule-1 ;VCAM-1) pada
sel endotel dan sel lain (lihat Tabel 45-2) dan daerah pengikat hepariin dari
fibronektin yang secara alternatif terbelah yang diekspresikan di matriks
ekstraseluler dan pada permukaan luminal dari sel endotel yang inflamasi (12).
Seperti integrin lain, integrin α4β1 kemungkinan dapat mengalami aktivasi
konformasional (13). Proses regulasi afinitas ini dapat dipicu oleh aktivasi
monosit, sebagai contoh, melalui kemokin. Tikus bersasaran gen yang kekurangan
baik α4 (14) atau β1 (15) tidak dapat hidup. Memblok α4β1 dengan antibodi
monoklonal atau peptida berdasarkan potongan fibronektin ILDV mengurangi
aterosklerosis pada tikus (16), menunjukkan bahwa α4β1 penting dalam
pemasukan monosit ke lesi aterosklerotik.
Integrin αMβ2 (CD11b/CD18) juga dikenal sebagai Makrofag-1 atau Mac-
1. Antibosi mac-1 merupakan sejenis antibodi spesifik makrofag-monosit
terdahulu yang dijelaskan. Meskipun Mac01 juga diekspresikan di neutrofil,
kebanyakan fungsinya tampaknya berhubungan dengan monosit-makrofag.
Pertama, mac-1 berpartisipasi dalam adhesi monosti kepada berbagai substrat,
termasuk sel endotelial. Kedua, Mac-1 adalah reseptor penting untuk komplemen
dan juga dikenal sebagai komplemen reseptor 3 (CR3). Mac-1 mengikat
komplemen C3bi dan secara kritis teribat dalam fagositosis dari bakteri berlapis
komplemen dan partikel. Penguncian Mac-1 mendorong respon proinflamasi,
termasuk meledaknya pernafasandengan produksi oksigen radikal yang
berlebihanm polimerisasi aktin, induksi sintase nitrat oksida (nitric oxide
synthase- iNOS), dan perubahan bentuk. Menariknya, di bawah kondisi mengalir
seperti yang didapat pada ruangan aliruangran in vitro, atau perfusi pembuluh
darah terisolasi ex vivo, Mac-1 tampaknya tidak berkontribusi terhadap adhesi
monosit ke sel endotelial (17). Mac-1 telah terbukti menurunkan kecepatan
neutrofil 918), tetapi peran Mac-1 pada monosit belum diteliti. Tikus yang
kekurangan Mac-1, disiapkan dengan menarget gen untuk αM, dapat hidup, subur,
dan sehat pada kondisi vivarium (19). Tidak terdapat bukti bahwa tikus ini
terlindungi dari sterosklerosis, tetapi respon mereka terhadap kerusakan vaskuler
tumpul (20). Seperti integrin β2, Mac-1 memiliki domain dengan homolog ke
faktor von Willebrand (VWF). Sebuah domain dimasukkan dalam subunit α-nya,
yang berisi tempat ikatan ligan. Mac-1 mengikat banyak ligan lain, termasuk
fibrinogen dan faktor koagulasi X (Tabel 45-2). Mac-1 dipikirkan terlibat dalam
pembuatan protrombinase pada permukaan monosit dan dapat mendukung ikatan
trombosit ke monosit melalui jembatan fibrinogen antara αIIbβ3 pada trombosit dan
Mac-1 pada monosit (12). Meskipun tikus yang kekurangan Mac-1 memiliki
defek yang jelas pada homeostasis, Mac-1 dapat berpartisipasi dalam aktivasi
monosit dan pengiriman faktor jaringan ke tempat trombosis (22). Monosit
manusia, tetapi tidak monosit tikus, juga mengekspresikan integrin yang
berhubungan dekat, αxβ2, yang juga merupakan reseptor kompplemen dan
diketahui secara alternatif sebagai CR4. Ekspresi αx yang berkelimpahan
ditemukan pada sel dendritik. Seperti Mac-1, αxβ2 mengikat C3bi dan protein
terdenaturasi (23).
Fungsi limfosit yang berhubungan dengan antigen LFA-1, atau integrin
α1β2 (CD11a/CD18), diekspresikan pada semua leukosit, termasuk monosit.
Meskipun LFA-1 bertanggungjawab untuk penghentian limfosit dan
pemberhentian tiba-tiba dari sel yang sedang mengalir pada aktivasi (24), dan
berpartisipasi pada berhentinya neutrofil pada aliran, sedikit yang diketahui
tetnang fungsinya pada monosit. LFA-1 berikatan dengan imunoglobulin
permukaan sel, termasuk molekul adhesi interseluler ICAM-1 dan -2, dan tidak
memiliki matriks ekstraseluler ligan yang diketahui. Tikus yang kekurangan LFA-
1 disiapkan dengan menargetkan gen untuk αL (25) dan dapat hidup, sehat, dan
subur pada kondisi vivarium. Tidak terdapat laporan dari tikus ini yang memiliki
trombosis yang terganggu, hemostasis, atau aterosklerosis. Seperti integrin β2
lainnya, LFA-1 memiliki I-domain dan mengalami perubahan konformasional
luas dari domain ekstraseluler pada aktivasi (6).
Integrin αVβ3 diekspresikan di monosit darah dalam jumlah yang kecil.
Ekspresinya meningkat pada diferensiasi terhadap sel osteoklas. Integrin ini
swalnya disebut integrin respon leukosit (26) karena ia berpartisipasi dalam
menginduksi ledakan respirasi yang berhubungan dengan aktivasi oksidase
nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) dan produksi rasdikal
bebas bebas oksigen di neutrofil. Ligan untuk αVβ3 meliputi vitronectin, entactin,
dan kemungkinan molekul adhesi seperti imuoglobulin L1. Tikus bertarget gen
yang kekurangan αV tidak dapat hidup, sedangkan tikus yang kekurangan β3
memiliki defek baik pada monosit αVβ3, neutrofil, dans el endotel yang
berproliferasi dan αIIbβ3 pada trombosit, yang membagi subunit β3 yang sama.
Fenotipe dari tikus ini didominasi oleh defek trombosit (thrombastenia seperti
Glanzmann), dan tikus ini juga menderita osteosklerosis, menunjukkan fungsi
osteoklas yang terganggu (27). Monosit darah mengekspresikan kadar yang
rendah dari integrin αVβ5 , reseptor kolagen, pada mRNA dan kadar protein. α5β1
,sebuah reseptor fibronektin, α10β1 , sebuah reseptor kolagen, dan αEβ7 , reseptor
untuk E-cadherin, ditemukan pada tingkat pesan, tetapi data fungsional belum
dipublikasikan.
Imunoglobulin. Monosit darah mengekspresikan banyak molekul
imunoglobulin. Kepentingan bab ini adalah ICAM-1, karena ia mendukung
agregasi homotipik dari monosit oleh LFA-1 dan Mac-1 dan karena ia dapat
mengikat fibrinogen (28). Tikus dengan mutasi hipomorfik pada gen ICAM-1
atau kekurangan ICAM-1 secara keseluruhan tidak memiliki defek yang terlihat
jelas dalam hemostasis atau trombosis, tetapi sedikit terlindungi dari sterosklerosis
pada C57BL/6 dan model knockout apolipoprotein E (29). Akan tetapi, tikus ini
juga kekurangan ICAM-1 pada sel endotel, sel otot polos, limfosit, dan banyak sel
lainnya. ICAM-2 dan ICAM-3 ditemukan di monosit pada tingkat pesan tetapi
mereka tidak diektahui fungsinya di monosit.
PECAM-1 (CD31) merupakan molekul adhesi homotipik yang
diekspresikan pad monosit darah dan memiliki peran penting dalam migrasi
transendotelial dan dalam aktivasi monosit (30,31). Monosit PECAM-1
berinteraksi dengan PECAM-1 pada sel endotelial selama transmigrasi. Tikus
dengan defisiensi PECAM-1 C57BL/6 tidak memiliki defek yang terlihat dalam
leukosit dan transmigrasi monosit, membuktikan bahwa jalur transmigrasi
independen PECAM-1 ada (32). Akan tetapi, tikus dengan defisiensi PECAM-1
menunjukkan rekombinan monosit yang berkurang ketika disilangkan dengan
latar belakang lain (33).
Imunoglobulin lain yang diekspresikan pada monosit termasuk kompleks
histokompatibilitas mayor (MHC) kelas II, yang penting dalam presentasi antigen
tetapi tidak terinduksi penuh sampai monosit berdiferensiasi ke makrofag. CD8
dan CD83 juga diekspresikan tetpai tidak diketahui fungsinya pada monosit.
Selektin dan Ligannya. L selectin (CD62L) diekspresikan pada monosit
darah “inflamasi” dan kebanyakan leukosit lainnya. Fungsi penting lainnya adalah
pengembalian limfosit ke organ limfatik sekunder (34), tetpai ia juga memiliki
fungsi tambahan dalam inflamasi (35). Seperti selectin lainnya, l selectin dapat
memdiasi perputaran leukosit, pergerakan pasif leukosit menuruni dinding
pembuluh darah yang diatur oleh aliran darah dan gaya yang diberikan sel yang
berdekatan dengan longgar. Selama perputaran, ikatan molekuler yang terbentuk
pada tepi awal dan terus terputus pada tepi akhir sel, membiarkan leukosit tetap
berhubungan dengan endotel tanpa benar-benar berhenti (36) (lihat Gbr. 45-2).
Perputaran dianggap berufungsi untuk “memindai” stimuli inflamasi, dan
perputaran sel dapat berhenti (arrest) sebagai respon terhadap stimuli yang sesuai
(9, 24, 37). Pada neutrofil, L selectin diekspresikan pada ujung microvili (38) dan
dapat dengan cepat dicurahkan dengan aktivasi sel oleh mekanisme tergantung
protease yang melibatkan TACE (ADAM-17) (39). Meskipun L selectin telah
terbukti mendukung perputaaran monosit pada ligan L selectin pada aliran ruang,
tidak diketahui apakah L selectin memediasi perputaran monosit pada sel
endotelial yang berfungsi fisiologis. Terdapat kemungkinan untuk berspekulasi
bahwa monosit L selectin dapat mendorong masuknya monosit ke lesi
aterosklerosis dengan menengahkan interaksi monosit-monosit melalui ikatan
dengan P selectin glikoprotein ligand-1 (PSGL-1, CD162, lihat teks selanjutnya)
dalam sebuah proses yang disebut gambaran sekunder (40) (lihat Gbr. 45-3).
Gambaran sekunder dimulai ketika sebuah monosit yang melekat ke dinding
pembuluh darah atau mikropartikel yang berasal dari monosit memaparkan
PSGL-1 ke monosit lain yang lewat dalam aliran bebas tersebut. Sel-sel ini dapat
sementara berikatan dengan monosit berdekatan melalui L selectind an kemudian
menempel ke endotel di aliran setelahnya dari tempat nukleasi. Meskipun proses
ini baru dapat diterima dan telah diamati terjadi pada aorta tikus (41), tidak
terdapat bukti langsung yang terbukti mendukung kepentingannya dalam
aterosklerosis, thrombosis, atau hemostasis.
Ligan selectin terpenting pada monosit adalah PSGL-1, CD162. PSGL-1
adalah sedikit dari misnomer, karena PSGL-1 juga mengikat L dan E selectin
dengan afinitas yang sama dengan P selectin (42). Semua monosit, seperti
kebanyakan monosit, mengekspresikan protein PSGL-1 pada permukaan sel,
tetapi tidak semua permukaan sel yang diekspresikan PSGL-1 dapat mengikat
selectin. PSGL-1 yang berikatan dengan selectin diregulasi oleh serangkaian
glikosiltransferase dan sulfotransferase yang dibutuhkan untuk membuatnya ligan
selectin fungsional (lihat Tabel 45-3), Monosit darah mengekspresikan fucosyl-
reansferase VII, inti 2N-acetylglusaminy-transferase-1 dan setidaknya satu
sialyltransferase. Dengan demikian, PSGl-1 pada monosit secara konstitutif aktif
dan dapat mengikat ketiga selectin. PSGL-1 merupakan homodimer kovalen dan,
seperti VLA-4 dan l selectin, diekspresikan pada mikrovili (43).
Akhri-akhir ini, PSGL-1 telah terbukti menjadi kunci penting untuk
pengiriman faktor jaringan ke tempat thrombosis (45,46). PSGL-1
mengekspresikan mikropartikel, terutama berasal dari monosit, mengirimkan
faktor jaringan ke tempat thrombosis pada PSGL-1 dan proses tergantung P-
selectin. Tampaknyam generasi mikroparikel ini dapat diinduksi oleh P selectin
terlarut (47) dalam sebuah proses yang membutuhkan ekspresi PSGL-1.
Dirangkum bersama, PSGl-1 merupakan salah satu molekul terpenting yang
menghubungkan inflamasi degnan hemostasis dan thrombosis. Tikus defisiensi
PSGL-1 menunjukkan respon inflamasi yang berkurang pada banyak model dan
memiliki defek yang jelas pada masuknya faktor jaringan ke tempat kerusakan
vaskuler dan thrombosis (45,46).
Akhir-akhir ini, P selectin juga ditemukan diekspresikan pada makrofag
peritoneal (48) dan pada sel busa yang ditemukan dalam neointima yang terbentuk
setelah kerusakan vaskuler pada tikus dengan aterosklerosis (Sarembock, tidak
dipublikasikan). Tidak terdapat bukti untuk ekspresi P selcectin pada monosit
darah.
Molekul terkait integrin. Urokinase plasminogen activator receptor
(UPAR) diekspresikan pada monosit darah dan sangat ditingkatkan oleh
aktivasinya. UPAR berhubungan dengan α1β2, αMβ2, dan berbagai integrin lainnya.
Koekspresi UPAR meningkatkan afinitas integrin dan dapat mengubah spesifisitas
ligan (49). Tetraspanin juga telah dilaporkan berhubugnan dengan integrinj dan
mengubah status aktivasi mereka (50). Molekul terkait integriin ketiga adalah
CD47, yang berhubungan dengan aktivasi leukosit dan migrasi transendotelial
(51). Glikoprotein permukaan sel terkait integrin ini dapat mengubah afinitas
integrin untuk ligan, dapat mengubah spesifisitas ligan, dan dapat berfungsi
sebagai pensinyal (52,53).
Kemokin Monosit
Kemokin merupakan peptida kecil yang berikatan dengan G-protein-coupled
receptors (GPCRs) pada monosit, limfosit, neutrofil, trombosit, dan banyak sel
lainnya (54). Sebagian besar kemokin diklasifikasikan menurut lokasi dari dua
pasangan sistein yang memiliki (CXC) atau tidak memiliki (CC) asam amino di
antaranya. Kemokin dinamakan menurut kemampuannya menginduksi respon
kemokin, yang, mengawali migrasi sel yang menghasilkan reseptor dari daerah
dengan konsentrasi rendah ke daerah dengan konsentrasi tinggi dari kemokin.
Akan tetapi, kemokin memiliki fungsi penting lainnya. Beberapa, tapi tidak
semua, dapat menginduksi aktivasi integrin cepat dengan menginduksi perubahan
konformasional dan/ atau mengelompokkan integrin (lihat teks sebelumnya).
Ketika kemokin bekerja pada leukosit yang berputar, aktivais integrin seperti itu
sering menghasilkan pergerakan yang terhenti dan terjaga seperti itu untuk
memperkuat perlekatan (37,55).
Kemokin inflamasi seperti inerleukin-8 (CXCL8) juga menginduksi
degranulasi granula sekunder dan tersier pada neutrofil dan monosit, dan
menginduksi ledakan respirasi yang menghasilkan produksi radikal bebas yang
berasal dari oksigen. Faktor yang berasal dari stroma 1α (SDF-1α, CXCL12)
memiliki fungsi homeostatik pada sumsum tulang dimana ia mendukung sel
progenitor dan hematopoesis. Kemokin lain berpartisipasi dalam organogenesis
oragn limfatik.
Dalam konteks bab ini, kami mendiskusikan kemokin yang diuraikan oleh
monosit, trombosit, dan sel endotelial. Kemokin ini dapat memiliki autokrin,
parakrin, dan efek jauh. Monosit mengekspresikan kadar yang rendah dari CCL2,
3, 4, dan 20 dan CXCL8, yang sangat dan segera ditingkatkan pada aktivasi.
CCL7 dan 8 seperti juga CXCL9 dan 10 menunjukkan hanya sedikit peningkatan.
Berbeda dengan hal tersebut, CCL5 dikurangi pada monosit teraktivasi. CCL22
[kemokin yang berasal dari makrofag (MDC)] merupakan kemokin inflamasi
yang menunjukkan ekspresi rendah pada monosit tetapi diinduksi oleh
deferensiasi makrofag. CCL2 [protein kemoatraktan monosit (MCP-1], CCL3
[protein inflamasi makrofag (MIP)-1α], CCL4 (MIP-1β), CCL7 (MCP-3), CCL8
(MCP-3), dan CXCL8 (interleukin-8) dianggap sebagai kemokin proinflamasi
karena mereka dapat mengaktivasi neutrofil dan monosit. Injeksi dari kemokin ini
pada binatang percobaan menyebabkan akumulasi yang cepat dan banyak dari
monosit dan/ atau neutrofil. CCL20 (LARC, MIP-3α) dianggap sebagai kemokin
pengganti yang pertama kali dijelaskan diekspresikan dalam usus halus dan kulit.
Fungsinya pada monosit tidak diketahui. CXCL9 (Mig) dan CXCL10 (IP-10)
dianggap sebagai kemokin T-helper 1 klasik yang merupakan proinflamasi dan
dapat menarik efektor limfosit T dengan berikatan ke reseptor CXCR3 mereka.
Meskipun CCL5 dianggap sebagai kemokin inflamasi, ia secara konstitutif
diekspresikan pada banyak organ, termasuk paru-paru, dan pada beberapa sel
darah, terutama trombosit (56). Secara keseluruhan, jelas bahwa monosit
menghasilkan kemokin inflamasi yang dapat memungkinkan dan meningkatkan
inflamasi, dan menarik leibh banyak monosit, neutrofil, dan sel T inflamasi.
Dalam konteks bab ini, adalah menarik untuk memikirkan bahwa monosit dapat
menghaislkan beberapa kemokin, termasuk MIP-1α, yang diregulasi pada
aktivasi, sel T normal yang diekspresikan dan disekresi (RANTES), dan MDC,
yang dapat membantu mengaktifkan trombosit dan mendorong agregasi trombosit
dalam keberadaan konsentrasi suboptimal dari agonis. Trombosit
mengekspresikan reseptor kemokin yang sesuai (CCR) 1, 3, dan 4 (lihat Tabel 45-
4).
Reseptor Kemokin Monosit
Reseptor kemokin adalah GPCR yang mentransduksi sinyal oleh fosfolipase C
(PLC) dan fosfatidilinositol-3-kinase (PI 3-K). CCR2 merupakan reseptor utama
untuk CCL2 (MCP-1) dan dianggap sebagai resseptor kemokin monosit yang
paling penting. MCP1 merupakan kemoatraktan spesifik monosit pertama yang
ditemukan. Tikus rentan aterosklerosis yang kekurangan MCP-1 (57) atau CCR2
(58) sekitar 50% terlindungi dari aterosklerosis pada semua model yang diuji. Di
luar CCR2, monosit mengekspresikan banyak reseptor kemokin lain, termasuk
CCR1 dan 5 dan CXCR1, 2, dan 4. CXCR1 dan 2 sangat menarik karena mereka
tidak mendatangkan respon kemotaktik pada monosit tetapi dapat dengan dangat
efektif mengaktivasi integrin monosit untuk mendorong arrest (17). Sebenarnya,
CXCR2 pada monosit merupakan contoh pertama dari pemberhentian “murni”
reseptor kemokin, karena ia menginduksi pemberhentian hanya pada monosit
yang berjalan, tidak dari respon lain seperti kemotaksis. CCR1 ditingkatkan pada
monosit teraktivasi dan tetap diekspresikan dalam makrofag, yang emnunjukkan
efek autokrin yang mungkin dari kemokin CCR1 seperti MIP-1α dan RANTES,
yang juga dihasilkan oleh monosit. CCR1 merupakan reseptor yang
bertanggungjawab untuk penghentian monosit yang diinduksi RANTES (59).
CCR5 juga diekspresikan pada monosit, reseptor lain untuk kemokin RANTES,
MIP-1α, dan MIP-1β. RANTES telah terbukti menginduksi monosit-trombosit
dan interaksi endotel-monosit (56,60). CCR7 tidak banyak diekspresikan pada
monosit, tetapi menginduksi diferensiasi makrofag. CCR7 berikatan dan berespon
terhadap jaringan limfoid sekunder yang diekspresikan- kemokin CCL19 dan
CCL21, menarik makrofag (dan sel dendritik) ke kelenjar limfe dan plaque
Peyeri. CXCR4 sangat banyak diekspresikan pada monosit yang diam dan
dikurangi saat aktivasi. Jumlahnya tetap rendah pada makrofag. CXCR4 dipercaya
terlibat dalam monosit yang tersisa di sumsum tulang, tetapi ia juga sangat efektif
dalam menghentikan kemokin (61) (Tabel 45-1).
Sel Endotelial
Sel endotelial melapisi semua pembuluh darah dan limfe. Sel endotelial
dikhususkan oleh organ dan bahkan oleh ukuran pembuluh (arteri besaer, areriol)
atau posisi dalam sistem sirkulasi (arteriol, kapiler, venula). Sifat sel endotelial
dan molekul yang dibahas dalam teks berikut ini berlaku untuk sel-sel endotelial
secara umum. Sebagian besar data berasal dari sistem percobaan menggunakan
kultur sel endotelial vena umbilicalis manusia.
Molekul Adhesi Sel Endotelial
Sel endotelial mengekspresikan sejumlah molekul adhesi konstitutif dan dapat
diinduksi, beberapa kemokin dan beberapa reseptor kemokin (lihat Tabel 45-5).
P selectin. Dalam konteks bab ini, P selectin kemungkinan merupakan
molekul adhesi endotelial yang paling penting. Sebagai anggota kelas selectin dari
molekul adhesi, ia memediasi peerputran leukosit (Gbr. 45-2). P selectin dikemas
dalam badan Weibel-Palade dari sel-sel endotelial, dimana ia berhubungan erat
dengan VWF (46). Dari badan Weibel-Palade, P selectin dapat ditransporkan ke
permukaan luminal dengan eksositosis yang diinduksi oleh stimuli inflamasi
ringan. P selectin endotelial, sekali diekspresikan di permukaan, juga dapat
mendukung interaksi trombosit dengan endotel (62). Ketika trombosit sudah
diaktivasi, adalah trombosit, bukan P selectin endotel, yang bertanggungjawab
terhadap interaksi trombosit-endotelial (56,60). Tikus yang kekurangan P selectin
sekitar 50% terlindungi dari aterosklerosis (63) dan menunjukkan hampir tidak
ada pembentukan neointima sebagai respon terhadap kerusakan vaskuler (64).
Percobaan pada sumsum tulang tikus percobaan menunjukkan bahwa baik pada
aterosklerosis spontan (65) dan pembentukan neointima yang dipercepat oleh
kerusakan (66), terutama trombosit, bukan P selectin endotel, yang
bertanggungjawab untuk masuknya sel inflamasi dan pertumbuhan neointima.
Selain ekspresi permukaan sel, baik endotel dan P selectin juga dapat dilepaskan
ke dalam plasma dengan pemecahan alternatif dan dengan mekanisme proteolitik
yang belum dipahami dengan baik (67).
Sebagian besar pengetahuan tentang fungsi P selectin endotel berasal dari
percobaant ikus. Akan tetapi, regulasi dari ekspresi P selectin endotel berbeda
pada tikus dan primata, dimana P selectin menunjukkan ekspresi yang kurang
dapat dipertahankan selama inflamasi (68). Kemungkinan bahwa fungsi P selectin
manusia tidak sepenting pada tikus. Terdapat beberapa bukti bahwa E selectin
penting untuk aterosklerosis pada manusia (69), tetapi tidak begitu penting apda
tikus (29). Monosit manusia bergulir pada sel endotelial melalui P selectin yang
bergeser. PSGL-1 manusia, seperti pasangannya pad tikus, dapat mengirimkan
sinyal proinflamasi dan protrombotik ke dalam monosit (70,71).
E selectin. Sel endotelial yang teraktivasi mengekspresikan E selectin,
yang mengikat PSGL-1 (72,73), tetapi yang lebih penting, ligan lain yang belum
diketahui (74). Seperti PSGL-1, ligan lain ini sangat bergantung pada glikosilasi
oleh fucosyl-transferase-VII dan setidaknya satu sialiltransferase (75), tetapi tidak
seperti ikatan PSGL-1 ke P selectin, tampaknya tidak membutuhkan inti
2GlcNAcT-1 (76) atau sulfiltransferase. Seperti selectin lain, E selectin
mendukung perputaran monosit dan leukosit pada sel endotel inflamasi in vitro
dan in vivo. Perputaran E-selectin yang dependen biasanya leibh lama dari
perputaran P atau L selectin, menunjukkan bahwa perputaran sel melalui E
selectin dapat lebih dekat memindai permukaan endotel untuk mencari sinyal
pengaktif. E selctin endotel tidak mendukung interaksi trombosit, tetapi sangat
efisien mengikat neutrofil dan monosit. E selctin dibuuthkan untuk sinyal
pengaktif tambahan (77) yang dapat menghentikan pergerakan neutrofil (78) dan
kemungkinan monosit. Sinyal ini tidak tergantung dari reseptor pasangan Gα1
seperti reseptor kemokin dan kemungkinan tidak ditransduksi secara langsung
melalui molekul ligand E selectin, karena koimobilisasi E selectin dengan ICAM-
1 tidak mendukung penghentian neutrofil. Tikus dengan defisiensi E selectin tidak
memiliki defek spontan pada inflamasi, agregasi trombosit, atau formasi trombus,
menunjukkan bahwa fungsi E selectin pada tikus saling melengkapi dengan
molekul yang berputar dan aktivasi lain. Memang, tikus yang kekurangan baik P
dan E selectin memiliki defek berat dalam masuknya neutrofil ke tempat inflamasi
dan menunjukkan patologi spontan dan perubahan hematopoesis (79,80). Pada
manusia, polimorfisme “hiperadhesive” dalam gen E selectin berhubungan dengan
peningkatan insidnsi infark myokardial (69), emnunjukkan bahwa E selectin dapat
terlibat dalam aterosklerosis pada primata.
ICAM-1. Sel endotelial secara konstitutif mengekspresikan ICAM-1 (lihat
teks sebelumnya). Ekspresi ICAM-1 endotel meningkat dengan sitokin inflamasi
seperti IL-1β dan tumor necrosis factor (TNF)-α dan lebih lanjut mendorong
keberadaan IFN-γ. ICAM-1 endotelial dianggaps ebagai ligand utama yang
mendukung ikatan integrin β2 LFA-1 dan Mac-1, tetapi terdapat ligand lain (18).
Salah satu ligand lain ini adalah ICAM-2, sebuah molekul dengan dua domain
imunoglobulin ekstraseluler, yang secara konstitutif diekspresikan pada
permukaan endotelial dan trombosit, dan tidak ditingkatkan oleh mediator
inflamasi.
VCAM-1. Sebagian besar sel endotelial mengekspresikan vascular cell
adhesion molecule-1 (VCAM-1) atas stimulasi sitokin. VCAM-1 merupakan
sebuah sel molekul adhesi seperti imunoglobulin dengan enam sampai tujuh
domain imunoglobulin. VCAN-1 merupakan ligand endotelial terpenting untuk
VLA-4 (integrin α4β1) dan dengan sangat erat terlibat dalam pemasukan monosit
ke tempat inflamasi dan aterosklerosis. Tikus dengan defisiensi VCAM-1 tidak
dapat hidup, tetapi tikus knockout spesifik sel endotel dan tikus yang
mengekspresikan kadar rendah VCAM-1 termutasi yang kekurangan satu tempat
ikatan VLA-4 nya telah disiapkan. Tikus hipomorfik VCAM-1 ini sangat dijaga
dari aterosklerosis dalams emua model tikus yang diuji (81,82).
PECAM-1. Sel endotel secara konstitutif mengekspresikan CD31
(PECAM-1) dan CD99, keduanya telah disangkutkan dengan transmigrasi
monosit (83). Tikus C57BL/6 yang kekurangan CD31 tidak memiliki defek
transmigrasi, tetapi pada latar belakang genetik lain, defek migrasi terbukti (33).
Molekul adhesi yang diekspresikan endotel lain di antaranya adalah JAM-1, JAM-
2, dan JAM-3 (84).Mereka mungkin berfungsi pada transmigrasi leukosit dan
monosit.
Molekul Adhesi Lain. Beberapa sel endotel khusus mengekspresikan
molekul adhesi dengan cara spesifik organ. Hal ini meliputi MAdCAM-1 yang
diekspresikan oleh high endothelial venules (HEV) dari nodus limfatikus
mesenterika dan plaque Peyeri (85), E selectin yang diekspresikan pada sel
endotel kulit yang beristirahat (86), dan PNAd yang diekspresikan dalam HEV
pada nodus limfatikus perifer (87). Molekul adhesi spesifik organ dan spesifik
daerah ini tidak dibahas lebih lanjut, karena mereka belum dilaporkan terlibat
dalam interaksi trombosit-monosit-endotel.
Interaksi mediasi molekul adhesi endotel dengan trombosit belum
diketahui dengan baik. P selectin yang diekspresikan endotel dapat mendukung
perputaran trombosit (88), tetapi interaksi dari trombosit teraktivasi dengan sel
endotel tergantung dari P selectin trombosit (60). Reseptor adhesi endotel yang
bertanggung jawab untuk mengikat P selectin tidak diketahui. Sel endotel
teraktivasi mensekresi VWF sebagai multimer yang sangat besar (VWF
ultralarge), ayng dapat membentuk pengikat perlekatan panjang yang dapat
menangkap trombosit dengan berikatan ke trombosit GP Ibα (89). Gaya
pergeseran cairan pada trombosit yang melekat meregangkan multimer VWF,
memperlihatkan tempat pemutusan yang membiarkan protease plasma,
ADAMTS-13, untuk memutus multimer menjadi oligomer yang lebih pendek dari
VWF yang dilepaskan ke dalam plasma (90). Hal ini tampaknya menjadi sumber
penting untuk VWF plasma.
Kemokin Sel Endotel dan Reseptor Kemokin
Sel endotel dapat mengekspresikan sejumlah kemokin proinflamasi, terutama dari
famili IL-8 (91). Isoform endotel IL-8 sedikti berbeda dari isoform yang
diekspresikan monosit (92), tetapi tidak diketahui perbedaan fungsionalnya. IL-8
diimobilisasi pada permukaans el endotelial, dimana ia berada pada posisi
strategis untuk mengaktivasi dan menghentikan monosit dan neutrofil yang
kemungkinan melewatinya. Meskipun sel endotelial menghasilkan sedikit MCP-1
atau RANTES, RANTES dapat dikirimkan oleh trombosit yang berputar dan
dapat diimobilisasi dengan kurang efisien dan memacu penghantian monosit pada
bebrapa (93), tetapi tidak semua, vascular bed (60). Kemampuan sel endotel untuk
menghasilkan kemokin lain belum diuji secara sistematis. Sel endotel
mengekspresikan reseptor kemokin Duffy antigen/ receptor for chemokines
(DARC), yang kemungkinan melemahkan imobilisasi kemokin dan degnan
demikian membantu transmigrasi. Sel endotel juga dapat mengekspresikan CCR2,
reseptor utama untuk MCP-1 (94).
Trombosit
Trombosit merupakan sel berbentuk cakram tanpa inti sel (2 x 0,5 μm) yang
berasal dari megakariosit. Terdapat berkelimpahan dalam darah (sekitar 300.000
per μL) dan terutama bertanggungjawab untuk hemostasis.
Molekul Adhesi Trombosit
P selectin. Trombosit mengekspresikan sejumlah besar P selectin, yang
disimpan dalma granula sekretorik α (Tabel 45-4). Pada aktivasi, P selectin
trombosit ditranslokasi ke permukaan sel oleh eksositosis. Sebenarnya, P selectin
permukaan trombosit merupakan tanda aktivasi trombosit. Trombosit yang
mengekspresikan P selectin ditemukan pada pasien dengan angina pectoris stabil
dan tak stabil, infark myocard, dan penyakit-penyakit vaskuler lainnya (95). P
selectin juga ditemukan pada permukaan trombosit darah pada tikus defisiensi
apolipoprotein (60), model standar dari aterosklerosis. P selectin tombosit bukan
hanya penanda, tetapi juga partisipan aktif dalam penyakit vaskuler.
Menyuntikkan trombosit teraktivasi ke dalam tikus defisiensi apolipoprotein E
memperberat ukuran lesi aterosklerotik (60). Hampir sama dengan hal tersebut,
mencegah trombosit dari interaksi dengan endotel vaskuler mengurangi ukuran
lesi aterosklerotik (96). Pada sebuah laporan (97), trombosit ditemukan juga
mengekspresikan PSGL-1, tetapi hal ini dapat disebabkan oleh kontaminasi
persiapan trombosit yang digunakan dengan mikroparitkel yang berasla dari
monosit (98). Tidak terdapat bukti untuk ekspresi L dan E selectin pada trombosit.
Integrin Trombosit. Trombosit mengekspresikan beberapa molekul
adhesi integrin. Yang terpenting, paling banyak, dan paling diketahui dari
antaranya adalah integrin αIIbβ3 (GP IIb/IIIa). Bahkan dalma keadaan istirahat, GP
IIb/IIIa dapat mengikat fibrinogen terimobilisasi dan fibrin. Integrin ini dengan
cepat memperoleh aktivitas pengikat ligannya pada aktivasi platelet (99). αIIbβ3
didokumentasikand egnan baik untuk berubah konformasinya dan
mengekspresikan neoepitop yang berhubungan dengan tempat ikatan ligand
910,100). Trombosit dari pasien atau tikus yang tidak mengekspresikan GP
IIb/IIIa (Glanzmann trombastenia) menunjukkan defek pada agregasi trombosit
dan retraksi gumpalan (27,101). VWF, vitronectin, dan fibronectin berikatan
melalui AGDV, dan ligand CD40 terlarut (sCD40L) menggunakan sekuens KGD.
Dalam konteks bab ini, GP IIb/IIIa berikatan ke fibrinogen menjdai minat khusus,
karena dapat memberikan cara untuk mempromosikan interaksi trombosit-
monosit melalui Mac-1, yang juga dapat mengikat fibronogen (102). Memblok
GP IIb/IIIa dengan antibodi atau moleul kecil merupakan pengobatan klinis yang
berhasil dari penyakit arteri koroner (103). Selain menginhibisi adhesi trombosit
dan agregasinya, berbagao antagonis GP IIb/IIIa juga mengurangi formasi
proinflamasi sCD40L dari trombosit. Menariknya, defisiensi pada GP IIb/IIIa
tidak memberikan proteksi dari aterosklerosis (104).
Integrin trombosit lain termasuk α5β1, mengikat fibronectin, dan reseptor
kolagen α2β1 (GP Ia/IIa). Tikus knockout telah disiapkan untuk kedua integrin ini
tetapi menunjukkan tidak terdapat defek trombosit yang terdeteksi. Manusia yang
kekurangan α2β1 memiliki kecenderungan perdarahan ringan dan adhesi trombosit
yang berkurang ke subendotel (105). α2β1 tampaknya diaktivasi oleh pensintalan
dari dalam ke luar sekunder terhadap ikatan GP VI (lihat teks selanjutnya).
Reseptor Kolagen. Reseptor kolagen trombosit utama adalah GP VI,
sebuah reseptor kolagen asam amino 339 seperti imunoglobulin yang hampir
sama dengan reseptor natural killer (106). Ligasi GP VI menyebabkan aktivasi
trombosit dan dengan demikian memulai hemostasis. Ia berhubungan melalui
domain transmembrannya dengan rantai FcRγ, yang memiliki domain ITAM
(107) untuk pensinyalan. Terdapat beberapa bukti bahwa GP VI terletak istimewa
dalam apa yang dinamakan lipid raft, domain membran trombosit yang kaya
sphingolipid dan kolesterol (108). Lipid raft dapat menyatu dan kemungkinan
memberikan peningkatan terhadap mikropartikel yang berasal dari trombosit (lihat
teks selanjutna). Defek kongenital pada GP VI menyebabkan kecenderungan
perdarahan ringan (109). Tidak terdapat bukti apakah GP VI terlibat dalam
interaksi trombosit dengan sel lain.
GP Ib, reseptor trombosit utama untuk VWF, berhubungan dengan GP V
dan IX dalam kompleks GP Ibα/Ibβ/V/IX (110), juga dikenal dengan
CD42bα/CD42bβ/CD42d/CD42a. Keempat glikoprotein termasuk dalam famili
ulangan kaya leukin. GP Ib/V/IX memediasi adhesi trombosit ke VWF dalam
kondisi pergeseran tinggi. GP Ibα juga memiliki tempat berikatan untuk P
selectin, Mac-1, thrombin, dan faktor koagulasi XI dan XIIa. Defisiensi GP
Ib/V/IX pada manusia menyebabkan sindrom Bernard-Soulier, sebuah kelainan
perdarahan berat. GP Ib/V/IX yang berikatan ke VWF memacu sinyal intraseluler
yang menyebabkan aktivasi GP Iib/Iia. Menginjeksi tikus apoE-/- dengan antibosi
terhadap GP Ibα mengurangi ukuran lesi aterosklerosis (96), menunjukkan bahwa
interaksi GP Ibα dengan VWF endotel dapat memiliki konsekuensi proinflamasi.
Reseptor Fc. Trombosit mengekspresikan sati reseptor Fc-gamma,
FcγRIIa. Pada persilangan oleh IgG intak, FcγRIIa pindah ke lipid raft dan
mengaktivasi trombosit melalui kinase famili src dan protein adapter. FcγRIIa
berhubungan dengan GP Ib (108).
Von Willebrand Factor. Trombosit α-granula mengandung VWF, yang
dengan cepat disekresi atas aktivasi dan membentuk ikatan panjang yang dapat
berlabuh ke trombosit oleh P selectin. VWF trombosit sangat besar dan sangat
trombogenik. Defisiensi dalam VWF menjaga dari aterosklerosis pada tikus (111).
Kemokin Trombosit dan Reseptor G-protein berpasangan
Kemokin Trombosit. Trombosit secara konstitutif dan berlimpah
mengekspresikan kemokin CXCL4 (faktor trombosit 4, PF4) dan RANTES
(CCL5). Keduanya penting dalam memediasi interaksi sel endotel-trombosit-
monosit. RANTES disimpan oleh trombosit yang berinteraksi sementara pada
endotel yang inflamasi in vitro (56) dan pada endotel aterosklertoik dan monosit
in vivo (60), dimana ia mendorong penghentian monosit dan aktivasi,
kemungkinan besar melalui CCR1 (59). PF4 sangat penting dalam diferensiasi
makrofag. Ia berikatan ke dan mengaktivasi variant sambungan dari CXCR3
(112).
Reseptor kemokin Trombosit. Trombosit mengekspresikan reseptor
kemokin CCR1, 3, dan 4, dan CXCR 4 (Tabel 45-4). Reseptor ini mengikat
sitokin proinflamasi dan SDF-1α, secara berurutan. Ligasi reseptor kemokin dapat
melemahkan respon trombosit terhadap agonis dosis rendah (114). Reseptor
kemokin ini lebih berperan sebagai pemodifikasi daripada inisiator respon tetapi
tetap penting dalam hubungan antara inflamasi, agregasi trombosit, hemostasis,
dan thrombosis (lihat teks selanjutnya).
Reseptor G-Protein Berpasangan Lain. GPCR aktivasi terpenting pada
trombosit adalah milik protease-activated receptor (PAR) dan famili reseptor
(P2Y) adenosin 5’ diphosphate (ADP). Dari empat reseptor PAR yang diketahui,
trombosit mengekspresikan PAR-1 dan -4 pada manusia, dan PAR-3 dan -4 pada
tikus. Reseptor-reseptor ini bertanggungjawab untuk aktivasi trombosit yang
diinduksi thrombin, kejadian penting yang memulai agregasi trombosit. Reseptor
PAR menghasilkan ligand yang ditahan, yang terseedia untuk berikatan dengan
dan mengaktivasi reseptor setelah pemutusan oleh protase khusus seperti
thrombin (114). Rincian dari reseptor PAR pada trombosit dibahas dalam Bab 33.
Trombosit juga mengekspresikan GPCR untuk ADP, yang paling penting, P2Y1
yang berpasangan dengan Gαq, dan P2Y12 yang berpasangan dengan Gαi. P2Y12
merupakan target molekuler dari inhibitor agregasi trombosit dari jenis
clopidogrel. Dalam konteks atherotrombosis dan penyakti vaskuler, ADP dapat
dilepaskan dari sel darah merah dan sel darah lainnya, memacu agregasi
trombosit. Pada hakekatnya, ADP tidak merupakan stiumulus yang sangat kuat
untuk aktivasi trombosit, tetapi ia dapat bersinergi dengan stimuli lain seperti
thrombin dosis rendahatau kemokin. Memblok P2Y12 juga mengurangi formasi
CD40L. Trombosit lain GPCR meliputi reseptor untuk epinefrin dan thromboxane
A2, hasil siklooksigenase yang memperkuat agregasi trombosit. Beberapa GPCR,
termasuk PAR-1, lebih seirng ditemukan pada lipid raft (108).
Sitokin Trombosit
Sitokin terpenting yang diproduksi oleh trombosit adalah ligand CD-40 seperti
TNF (CD40L) , yang memiliki efek protrombotik dan proinflamasi (99). CD40L
merupakan protein transmembran tipe II yang mengikat CD40 pada antigen
presenting cell dan GP IIb/IIIa pada trombosit. Ikatan GP IIb/IIIa mendorong
pemutusan CD40L (“pengguguran”) oleh metalloproteinase yang tidak diketahui
sebagai respon terhadap aktivasi oleh kolagen atau thrombin. sCD40L juga
memiliki efek proinflamasi dan protrombotik. Hmapir semua CD40L dalam darah
adalah pada trombosit, meskipun beberapa limfosit juga mengekspresikan
CD40L. Tikus yang kekurangan CD40L memiliki defek trombosis dan terjaga
dari aterosklerosis. sCD40L terakumulasi dalam konsentrasi trombosit yang
tersiimpan, dan kadar yang meningkat dari serum sCD40L berhubungan dengan
penyakit thrombosis, sindrom koroner akut, arthritis rheumatoid, lupus, dan
penyakit inflamasi lain. Trombosit juga mengandung platelet-derived growth
factor (PDGF), sebuah faktor pertumbuhan seperti sitokin untuk otot polos dan
sel-sel lain.
Molekul Kecil yang Disekresi oleh Trombosit
Thromboxane A2 (TxA2) dan serotonin merupakan vasokonstriktor kuat
yang dilepaskan oleh trombosit teraktivasi. Keduanya berikatan ke reseptor pada
otot polos dan sele ndotelial. TxA2 juga mendorong agregasi trombosit. TxA2
merupakan produk siklooksigenase, sebuah enzim yang dihambat oleh aspirin.
Molekul kecil yang disekresi oleh trombosit dibahas lebih rinci pada Bab 36
sampai 38.
Mikropartikel
Darah mengandung sejumlah mikropartikel dengan diameter antara 50 nm
dan 1 μm yang dapat mendukung interaksi trombosit-monosit-endotel (115).
Kebanyakan (sekitar 90%) mikropartikel pada plasma manusia normal berasal
dari trombosit (116), tetapi yang lain datang dari monosit, sel endotel, sel otot
polos, dan sel-sel lain. Mikropartikel yang berasal dari trombosit sangat
protrombotik dengan menyediakan permukaan kaya fosfatidilserin dimana faktor
koagulasi dapat berkumpul (117). Mikropartikel yang berasal dari monosit
merupakan sumber utama faktor jaringan, yang mengawali koagulasi
intravaskuler selama pembentukan thrombus (115). Molekul adhesi yang
digunakan oleh mikropartikel utuk berinteraksi dengan sel endotel, monosit, dan
trombosit kemungkinan besar berasal dari sel-sel dimana mikropartikel
dihasilkan. Memang, pengiriman faktor jaringan ke agregasi trombosit telah
terbukti membutuhkan PSGL-1 pada mikropartikel yang berasal dari monosit dan
membutuhkan P selectin pada trombosit teraktivasi (45,46).
Matriks Protein Ekstraseluler dan Plasma yang Relevan dengan Interaksi
Sel ke Sel
Meskipun interaksi trombosit-monosit-sel endotel sering diteliti pada media kultur
jaringan, interaksi perlekatan ini terjadi secara alami dalam darah, yang dengan
sendriinya merupakan sumber yang kaya dari protein perlekatan lain. Fibrinogen
plasma dapat beriaktan dengan banyak reseptor adhesi sel, termasuk Mac-1,
integrin αVβ3, dan ICAM-1 pada monosit, GP IIb/IIIa pada trombosit, dan ICAM-
1 pada sel endotel. Fibrinogen memiliki banyak tempat ikatan per molekul yang
dapat menjembatani antara trombosit, sel endotel, dan monosit. Tikus dengan
defisiensi fibrinogen dengan mengejutkanmemiliki defek perdarahan ringan (118)
dan menunjukkan bahwa fibrinogen tidak sangat diperlukan untuk hemostasis.
Plasma mengandung VWF, yang sebagian besar terdapat sebagai dimer
dan oligomer. VWF dibutuhkan untuk adhesi trombosit dalam keadaan tekanan
pergeseran yang tinggi. Tikus dengan defisiensi VWF (119), dan manusia
memiliki kelainan perdarahan yang signifikan (penyakit von Willebrand). Dengan
berikatan ke trombosit GP Ib/V/IX, VWF mendorong interaksi trombosit-enotel.
Plasma juga mengandung fibronektin, sebuah protein adhesif yang dapat berikatan
dengan integrin α5β1 dan αVβ3 pada sel endotel dan mendukung interaksi sel
endotel dengan monosit (mellaui ikatan dari α4β1) dan trombosit (melalui ikatan
dengan αIIbβ3). Tikus yang kekurangan fibronectin tidakd apat hidup (120). Pada
koagulasi, fibrin dibentuk dari fibrinogen, membentuk jala yang dapat menangkap
semua jenis sel darah, termasuk sel darah merah yang perlekatannya buruk. Fibrin
membagi beberapa dari sifat melekatnya dengan fibrinogen, dan fibrin
terimobilisasi dapat mengikat GP IIb/IIIa bahkan dalam keadaan nonaktifnya.
Ketika dalam perjalanan kerusakan vaskuler matriks subendotel terbuka,
berbagai kolagen, laminin, fibronectin, VWF, dan molekul adhesif lain menjadi
terbuka. Kolagen dan VWF sangat penting untuk ikatan trombosit. Interaksi ini
dibahas dalam Bab 46 dan 47.
INTERAKSI SEL KE SEL
Angka Pergeseran dan Tekanan Pergeseran
top related