Sistemik sclerosis skleroderma  U.-F. Haustein, MD  Dermatology Online Journal

8 (1): 3 

Departemen Dermatologi, Universitas Leipzig, Jerman 

Abstrak

Sclerosis sistemik adalah gangguan, klinis heterogen sistemik yang mempengaruhi

jaringan ikat pada kulit, organ internal dan dinding pembuluh darah. Hal ini ditandai

dengan perubahan dari microvasculature tersebut, gangguan sistem kekebalan tubuh dan

oleh deposisi besar kolagen dan zat lainnya dalam matriks jaringan ikat.Ulasan ini

membahas epidemiologi dan kelangsungan hidup, gambaran klinis termasuk subset dan

keterlibatan organ internal, patofisiologi dan genetika, microvasculature,

immunobiology, fibroblas dan metabolisme jaringan ikat dan faktor

lingkungan. Diagnosis dini dan terapi individual disesuaikan membantu mengelola

gangguan, yang dapat disembuhkan, tetapi tidak dapat disembuhkan. Terapi melibatkan

immunomodulation serta penargetan mekanika pembuluh darah dan fibrosis. Terapi fisik

dan psikoterapi juga terapi tambahan yang penting dalam penyakit multifaktorial.

Pengantar

Sclerosis sistemik (SSC) adalah gangguan umum klinis heterogen yang

mempengaruhi jaringan ikat pada kulit dan organ internal seperti saluran pencernaan,

paru-paru, hati dan ginjal. Hal ini ditandai dengan perubahan dari microvasculature

tersebut, gangguan sistem kekebalan tubuh dan oleh deposisi besar kolagen. Deskripsi

rinci pertama dari penyakit scleroderma-seperti diterbitkan oleh Curzio di Naples pada

tahun 1753. [ 1 ] Pasien, seorang wanita muda menderita ketegangan yang berlebihan

dan kekerasan kulit. Hampir 100 tahun kemudian, pada tahun 1847 Gintrac

memperkenalkan istilah skleroderma, karena kulit adalah organ yang paling jelas

terlibat. [ 2 ] Keterlibatan luas organ internal hanya telah direalisasikan pada paruh

kedua abad ke-20. [ 3 , 4, 5 ]

Spektrum penyakit sclerodermatous terdiri dari berbagai entitas klinis seperti morfea

(tambal sulam, linear, umum), pseudo-skleroderma dan tumpang tindih dengan sindrom-kulit

sama dan manifestasi histopatologi. [ 7 ] (Gambar 1) Namun, varian ini tidak akan dibahas

lebih lanjut. Untuk diagnosis diferensial lihat Tabel 1. Karena kompleksitas keterlibatan

organ SSC internal menarik banyak perhatian dari beberapa disiplin (rheumatologists

misalnya, pulmonologists, nephrologists) dan karena itu, kerjasama yang erat dengan mereka

dianjurkan, menyangkut prosedur diagnostik dan terapeutik rejimen.Selain itu, patofisiologi

kompleks SSC, yang melibatkan faktor genetik, faktor lingkungan, fungsi sistem pembuluh

darah dan kekebalan tubuh, serta fibroblas dan zat matriks dibuat SSC menarik untuk

mempelajari peristiwa yang menyebabkan penyakit autoimun atau penyakit jaringan ikat,

pada umumnya. Fungsi dasar dari berbagai jenis sel (sel endotel, T-limfosit, monosit,

fibroblas, sel mast) serta produksi dan efek dari sitokin, faktor pertumbuhan, dan molekul

adhesi telah diteliti dan model hewan telah dikembangkan untuk memberikan wawasan lebih

dekat dalam patofisiologi penyakit ini.

Tabel 1: Diferensial diagnosa SSC

Morfea (generalisasi, linear)

Scleroedema generalisasi Buschke

Scleromyxoedema

Gambar 1

Gambar 1. Spektrum klinis scleroderma

Campuran jaringan ikat Penyakit

Shulman syndrome

Bahu-tangan sindrom

Pseudoscleroderma porfiria, misalnya

o cutanea tarda,

o polivinil klorida Penyakit

o beracun minyak sindrom

o obat diinduksi pseudoscleroderma

o pelarut organik sindrom

Werner Sindrom

Definisi, Kriteria

Definisi, Kriteria

The American College of Rheumatology (Rematik mantan Amerika Association -

ARA) telah menentukan kriteria, yang 97% sensitif dan 98% spesifik untuk SSC sebagai

berikut [ 8 ]:

Mayor kriteria:

proksimal difus (trunkal) sclerosis (kulit sesak, penebalan, non-pitting indurasi)

Kriteria minor:

sclerodactyly (jari saja dan / atau jari kaki)

pitting digital bekas luka atau kehilangan substansi bantalan jari digital (rugi pulp)

bibasilar paru fibrosis

Pasien harus memenuhi kriteria utama atau dua dari tiga kriteria minor. Fenomena

Raynaud yang diamati pada 90-98% dari pasien SSC. [ 9 ] Ini mungkin mendahului SSC

selama bertahun-tahun dan kehadirannya mungkin memiliki nilai prediktif untuk

perkembangan selanjutnya dari SSC, terutama dalam kaitannya dengan kelainan nailfold

kapiler dan terjadinya antibodi antinuclear (ANA) [. 9 , 10 ]

Dalam pengalaman kami, American College Rheumatology kriteria dari tahun 1980

sangat membutuhkan revisi, terutama untuk lebih memadai menggabungkan pasien

dengan terbatas SSC. Kami mendukung argumen bahwa kemajuan baru dalam teknologi

medis memberikan kesempatan untuk mendeteksi penyakit pada pasien yang tidak

memenuhi kriteria yang telah ditetapkan pada tahun 1980. Sesuai dengan Poormoghin et

al. dan Lonzeti et al. kami mendukung penambahan variabel klinis sederhana seperti

mikroskop kapiler kuku dan antibodi positif (ACA) anticentromere sebagai kriteria

minor novel.[ 11 , 12 ] Dengan dua kriteria baru sensitivitas kriteria ARA pendahuluan

meningkat 33-97% [. 12 , 13 ]

Klasifikasi

Selama bertahun-tahun beberapa upaya telah dilakukan untuk membangun sistem

klasifikasi. Klasifikasi tersebut membedakan derajat baik yang berbeda dari keterlibatan

kulit, [ 14 , 15 ] yang berbeda manifestasi klinis seperti CREST-sindrom (calcinosis,

fenomena Raynaud, dismotilitas esofagus, sclerodactyly, teleangiectasia), [ 16 , 17] SSC

sinus skleroderma, [ 18 ] vaskular dan bentuk-bentuk inflamasi, [19 ] atau asosiasi

dengan autoantibodi yang berbeda.

Di masa lalu scleroderma, acroscleroderma dan menyebar dibedakan.

Acroscleroderma terutama ditentukan oleh perubahan vaskular dan oleh sclerosis kulit,

terbatas pada daerah akral (jari), sedangkan skleroderma difus yang terlibat baik batang

dan ekstremitas dengan peradangan diucapkan dan kemajuan yang lebih cepat. Di sisi

lain Barnett et al [ 14 ] dan kelompok kerja dari Masyarakat Penelitian Jerman

dermatologis (Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung) [ 15 ] dibedakan tiga

jenis:

Tipe I Keterlibatan jari dan tangan ke pergelangan tangan (acrosclerosis) dan wajah

Tipe II proksimal (ekstremitas) naik sclerosis, termasuk lengan bawah

Tipe III Awal pengembangan sclerosis di bagasi.

Selama 10 tahun terakhir sebagian besar peneliti telah menggunakan klasifikasi ke

SSC kulit terbatas dibandingkan difus menurut Le Roy et al [. 20 ] Kategori ini

dijelaskan sebagai berikut (Tabel 2):

Tabel 2. SSC subset menurut LeRoy di al. J Rheumatol

1988; 15:202-05

Terbatas Cutaneous SSC

o RaynaudŐs fenomena selama bertahun-tahun pada presentasi

o Sclerosis kulit terbatas pada tangan, kaki, wajah, dan lengan

bawah, atau tidak ada

o Signifikan akhir kejadian hipertensi paru, neuralgia

trigeminal, calcinosis, dan teleangiectasia

o Dilated loop kapiler nailfold, biasanya tanpa putus kapiler

Terdeteksi oleh widefield nailfold capillaroscopy

Diffuse kulit SSC

o Onset dari fenomena Raynaud dalam waktu 1 tahun dari

timbulnya perubahan kulit

o Trunkal dan acral kulit keterlibatan

o Kehadiran menggosok gesekan tendon

o Awal dan signifikan insiden penyakit paru interstisial, gagal

ginjal oliguri, penyakit pencernaan difus, dan keterlibatan

miokard

o Kehadiran anti-DNA topoisomerasi I (anti-SCL-70) antibodi

o Tidak adanya antibodi anticentromere

o Nailfold kapiler dilatasi dan kehancuran terdeteksi oleh

widefield nailfold capillaroscopy

SSC subset menurut LeRoy di al [ 20 ]

Terbatas Cutaneous SSC

Fenomena Raynaud selama bertahun-tahun pada presentasi

Sclerosis kulit terbatas pada tangan, kaki, wajah, dan lengan bawah, atau tidak ada

Signifikan akhir kejadian hipertensi paru, neuralgia trigeminal, calcinosis, dan

teleangiectasia

Dilatasi kapiler loop nailfold, biasanya tanpa putus kapiler

Diffuse kulit SSC

Onset dari fenomena Raynaud dalam waktu 1 tahun dari timbulnya perubahan kulit

Trunkal dan acral kulit keterlibatan

Kehadiran menggosok gesekan tendon

Awal dan signifikan insiden penyakit paru interstisial, gagal ginjal oliguri, penyakit

pencernaan difus, dan keterlibatan miokard

Kehadiran anti-DNA topoisomerase I (anti-SCL-70) antibodi

Tidak adanya antibodi anticentromere

Nailfold kapiler dilatasi dan kehancuran

Terdeteksi oleh widefield nailfold capillaroscopy

Lebih dari 50% dari pasien SSC milik SSC terbatas. Mereka memiliki onset yang

berkembang penyakit, sejarah panjang dari fenomena Raynaud dan pembengkakan digit,

kursus yang lebih jinak, dan insiden lebih rendah keterlibatan ginjal dan penyakit paru

restriktif dengan prognosis yang jauh lebih baik. [ 21 ] Beberapa kasus yang

berhubungan dengan antibodi anticentromere (ACA).

Pasien dengan SSC kulit menyebar memiliki sejarah singkat.Pasien-pasien ini

sering memiliki sclerosis acral, arthritis, fenomena Raynaud, dan perkembangan yang

cepat dari keterlibatan kulit termasuk senjata dan bagasi. Selain itu, mereka memiliki

insiden yang lebih tinggi dari ginjal, [ 21 , 22 ] jantung, [ 23 ] penyakit paru, [ 24 ] dan

tendon menggosok gesekan. [ 21 ] antibodi antitopoisomerase (ATA) atau antibodi

antifibrillarin (melawan U3 protein terkait RNA) mungkin hadir.Bila dikaitkan dengan

anti-RNA polimerase, pasien dengan SSC difus memiliki waktu kelangsungan hidup

terpendek dan prognosis terburuk. [25 ]

Tiga fase keterlibatan dermal dapat dibedakan [ 26 ]:

1. edematous fase (kaku, jari bengkak)

2. indurative fase (keras, ketat, picik)

3. atrofi fase (kulit lunak, terbakar).

Epidemiologi

Dibandingkan dengan penyakit jaringan ikat lainnya SSC relatif jarang. Sebuah

latar belakang genetik tertentu dalam kombinasi dengan reaktivitas imun yang khas

menentukan kerentanan terhadap mengungkapkan SSC. Kejadian yang sebenarnya jelas

diremehkan karena fitur dini sering diabaikan. Prevalensi SSC dilaporkan menjadi antara

13 sampai 105 dan 13-140 per juta di Amerika Utara, Australia dan Eropa, masing-

masing, [ 27 , 28 , 29 ] dan setinggi 290 di South Carolina [. 30 ]

Insiden SSC adalah antara 2,6 dan 20 sampai 28 per juta per

tahun. [ 29 , 301 , 32 , 33 , 34 ] Rasio perempuan / laki-laki secara keseluruhan

dilaporkan sebagai 3:1 .. [ 29 , 34 ] Namun, rasio ini lebih besar di Inggris (6:1) dan di

Amerika Serikat (8 : 1) ... [ 34 , 35 .] Dominasi perempuan paling ditandai awal

kehidupan orang dewasa (7:1), penyempitan menuju dekade kelima 2 - 3:1 [ 36 ] The

onset rata-rata SSC terjadi antara 40 dan 50 tahun, [ 36 ] tetapi pada wanita itu di tahun

melahirkan anak terlambat antara 30 dan 39 [. 36 ] Kurang dari 10% dari pasien

mengembangkan SSC sebelum usia 20. [ 6 ]

Kelangsungan hidup

Penelitian kelangsungan hidup beberapa telah menunjukkan ketergantungan yang

berbeda pada keterlibatan organ internal. Secara umum, tingkat kelangsungan hidup

terletak antara 34 dan 73% [. 37 ] Namun demikian, lebih pendek dengan prognosis yang

lebih buruk pada pria dan pasien yang lebih tua dibandingkan pada wanita dan pasien

yang lebih muda. Perbedaan hidup juga penting dalam putih dibandingkan dengan orang

kulit hitam. [ 36 ]

Angka kematian tahunan rata-rata dilaporkan menjadi antara 0,9 dan 3,8 per juta

penduduk per tahun, [ 37 .] di Australia itu adalah 4,1 [28 ] Tingkat tahun secara

keseluruhan 5 dan 10 hidup adalah 86% dan 69%, masing-masing di Swedia [. 38 ] Ada

resiko 4,6 kali lipat dari kematian dibandingkan dengan populasi umum, bahkan lebih

buruk di antara pasien laki-laki dengan bagian difus. [ 38 ] Kebanyakan pasien

meninggal karena penyakit jantung atau ginjal [. 38 ] Ada juga kematian kanker

meningkat , terutama paru-paru [. 29 ]

Sebuah model regresi logistik mengidentifikasi 3 faktor: proteinuria, ESR tinggi

dan karbon monoksida kapasitas rendah menyebarkan, yang dalam kombinasi, memiliki

akurasi 80% dalam memprediksi kematian.Ketiadaan ini 3 faktor dikaitkan dengan

kelangsungan hidup 93%. [ 39 ]

Luasnya sclerosis kulit (skin skor) diturunkan menjadi penanda yang berguna baik

keparahan dan prognosis. [ 40 ] Sklerodaktili saja dikaitkan dengan 79% pada 84

kelangsungan hidup 5 tahun dan 47% sampai 75% hidup pada 10 tahun, sementara

trunkal SSC saat onset penyakit mengurangi kelangsungan hidup sampai 48 to 50% pada

5 tahun dan 22% sampai 26% pada 10 tahun [. 41 ] Lima tahun tindak lanjut

mengakibatkan faktor prediktif berikut kelangsungan hidup pada 264 pasien: usia yang

lebih tua (64 tahun) , fungsi ginjal berkurang (nitrogen urea darah 16 mg / dl), anemia

(hemoglobin 11 gm / dl), mengurangi kapasitas difusi paru untuk karbon monoksida

(50%), total protein serum (6 gm / dl), dan mengurangi cadangan paru (kapasitas vital

paksa 80%) [. 31 , 32 ] Dari 646 pasien yang diteliti sebelum pengobatan angiotensin

converting enzyme inhibitor yang tersedia, tidak ada 24 pasien dengan penyakit ginjal

saat onset bertahan selama 6 tahun dan kelangsungan hidup 1 tahun hanya 25 %. [ 37 ]

Gejala klinis

SSC secara umum mempengaruhi jaringan ikat, terutama pada kulit dan dinding

kapal dan, pada tingkat lebih rendah, dari, hati saluran pencernaan, paru-paru dan ginjal.

Cutaneous gejala

Gejala kulit, sering dikaitkan atau didahului oleh fenomena Raynaud dan arthralgia

jari-jari, biasanya tanda-tanda awal perjalanan dari SSC dan karena itu membantu untuk

menegakkan diagnosis dan memulai terapi.

Fenomena Raynaud adalah iskemia digital episodik dipicu oleh dingin atau

emosi. Hal ini ditandai dengan tiga fase: (1) palor karena vasospasme (2) sianosis akibat

iskemia (kandungan oksigen berkurang) dan (3) rubor karena hiperemi

reaktif. Fenomena Raynaud dapat diamati pada 3-4% dari populasi umum [ 42 ] dan

sebagai kondisi transien jinak pada 20-30% dari wanita muda [. 43 ] Namun, hal ini

terkait terutama dengan penyakit jaringan ikat dan terlihat pada 98 % dari pasien SSC,

terjadi sebagai gejala pertama pada sampai dengan 70% dari SSC. [ 44 ] Fenomena

Raynaud dikaitkan dengan berikut di SSC:

1. Sangat awal atau akhir usia onset dan ulserasi bubur

2. Abnormal nailfold pola, dilatasi kapiler misalnya dari semua tiga bagian dari loop

kapiler: arteri, apikal dan venular, dan hilangnya kapiler (keluar drop) baik difus atau di

area lokal

3. Terjadinya ANAs yang terdeteksi pada sampai dengan 95% dari SSC

4. Tanda-tanda cedera sel endotel oleh peningkatan plasma b-thromboglobulin dan faktor

VIII (v Willebrand factor antigen) tingkat [ 44 ]

Gambar 2 Gambar 3

Gambar 2: Keterlibatan wajah dengan kulit bengkak

sklerotik seperti topeng termasuk teleangiectasias

Gambar 3: wajah picik sklerotik dengan radial berkerut

sekitar mulut, hidung shrinken, teleangiectasias dan

microcheily

Gambar 4 Gambar 5

Gambar 4. Sklerodaktili dengan ulcerations trofik acral

di kedua jempol

Gambar 5. Bisul di ujung jari (tikus nekrosis gigitan)

Gambar 6 Gambar 7

Gambar 6. Karena kekakuan kulit picik Dermatogenic

kontraktur

Gambar 7. Sclerosis dari frenulum

Sclerosis kulit adalah fitur terkemuka SSC. Ini dimulai di daerah akral, terutama di

jari-jari dan tangan, kemudian di wajah termasuk bibir dan frenulum lidah (Gambar 2-

7). Pada beberapa pasien manifestasi kulit tetap terbatas pada daerah akral selama

bertahun-tahun. Di lain, bagaimanapun, sclerosis progresif naik dari ekstremitas ke

bagasi dan akhirnya, mempengaruhi seluruh integumen. Sebaliknya, dalam beberapa

kasus perubahan kulit muncul di bagasi dan kemudian menyebar di atas permukaan

seluruh tubuh dalam waktu singkat.Sebagai aturan pasien menderita keterlibatan organ

yang parah internal dan memiliki prognosis buruk.

Dalam perjalanan dari sclerosis penyakit berkembang secara bertahap. Dimulai

dengan edema, berubah menjadi sclerosis dan berakhir dalam tahap atrofik. Dengan

demikian, pada awalnya jari bengkak dengan nonpitting edema, dan kemudian

mengeras. Selain daerah hipo-dan hiperpigmentasi, teleangiectasias dan ulcerations

trofik yang menyakitkan, khususnya di lokasi-lokasi acral seperti ujung jari dan buku-

buku (tikus menggigit nekrosis), dan atrofi ditemukan. Rambut rontok dan anhidrosis

mencerminkan degenerasi pelengkap karena sekitarnya fibrosis. Dalam beberapa kasus

calcinosis, dengan infeksi sekunder perlahan ulcerations penyembuhan menyebabkan

gangren dan acroosteolysis, dapat menyebabkan cacat artikular dan pembubaran falang

terminal. Fitur khas dari keterlibatan wajah yang menyusut hidung, microcheily, aperture

mulut berkurang dan microglossy. Selain itu, radial berkerut di sekitar bibir,

teleangiectasias dan perubahan pigmentasi (berbintik-bintik atau hiperpigmentasi difus

menyerupai penyakit Addison atau fokal hipopigmentasi sebagai inkontinensia pigmen

postinflammatory) yang khas. Sclerosis batas ekspresi, yang mengarah ke kekakuan

seperti topeng wajah.

Sebuah subkelompok pasien ditandai dengan calcinosis yang luas, fenomena

Raynaud, dismotilitas esofagus, sclerodactyly dan teleangiectasias luas digambarkan

sebagai CREST-sindrom [ 16 ] yang telah dilaporkan sebelumnya sebagai Thibičrge-

Weissenbach sindrom. [45 ] entitas ini sekarang diklasifikasikan dalam subset yang

terbatas SSC.

Hal ini berlaku umum bahwa kelangsungan hidup pasien menurun SSC sebagai

sclerosis kulit meluas proksimal dan progresif, khususnya ketika dievaluasi dalam 2

sampai 3 tahun pertama dari onset penyakit [.31 , 32 , 37 , 40 , 41 ] Oleh karena itu

langkah-langkah semikuantitatif dari skor kulit disarankan dan dilakukan oleh palpasi

klinis dan evaluasi pada skala 0 sampai 3 dalam 10 sampai 15 area tubuh, [ 46 ] atau

lebih obyektif dengan pengukuran ultrasonografi ketebalan kulit [ 47 , 48 ] atau dengan

menggunakan kedua basah dan lengan kulit kering biopsi berat badan, yang berkorelasi

baik dengan skor kulit lengan (lihat terapi). [ 49 ]

Sekali lagi, kegunaan skor ketebalan kulit baru-baru ini telah dikonfirmasi sebagai

prediktor dan berkorelasi dari hasil di SSC [. 50 ] Selain itu, tingkat keterlibatan kulit

dapat dinilai oleh terapis dan pasien sendiri dengan menggunakan kuesioner tentang

kemampuan fungsional dan kecacatan, masing-masing [. 51 ] Tanda leher terdiri dari

ridging dan pengencangan kulit leher pada ekstensi kepala. Hal ini positif lebih dari 90%

dari pasien SSC [. 52 ]

Histopatologi kulit

Temuan histopatologi tidak sangat khas di SSC dan mirip dengan morfea. Pada

tahap awal seseorang mengamati infiltrat inflamasi ringan yang terdiri dari limfosit (sel

T helper sebagian besar), monosit, histiosit, dan sel plasma di sekitar pembuluh darah

dan saluran dari kelenjar keringat eccrine, dan sebagian juga di jaringan interstitial dan

jaringan lemak subkutan. Serat kolagen yang edematous.

Pada tahap selanjutnya ini infiltrat berkurang atau hilang sama sekali. Para dinding

pembuluh yang menebal dan hyalinized, lumen mereka menyempit menyebabkan

devascularization. Bundel kolagen yang menebal dan padat dengan pewarnaan

eosinofilik. Hanya fibroblast sangat sedikit terlihat (sclerosis acellular). Hal ini berlaku

untuk dermis retikuler dan septae mereka sangat memperluas ke subcutis

tersebut.Kelenjar keringat eccrine yang atrofi karena sekitarnya fibrosis dan mereka

berada di bagian atas dari dermis. [ 5 , 23 ]

Akumulasi berlimpah jaringan ikat dan protein matriks pertama kali terlihat di

sekitar pembuluh darah dalam dermis retikuler dan di perbatasan jaringan

subkutan. Dengan mikroskop elektron, tidak teratur, tipis, fibril kolagen yang baru

disintesis dengan diameter 10-30 nm terlihat. Kemudian, selain serat kecil, serat

berdiameter besar terjadi sebagai tanda penuaan, dalam distribusi bimodal.

[ 53 , 54 , 55 ] penelitian ultrastruktur kapal mengungkapkan vacuola dan kerusakan sel

endotel, reduplikasi dari membran basal dan aktivasi retikulum endoplasma kasar

pericytes dan fibroblas [. 56 ]

Keterlibatan organ internal

Prognosis dari SSC sangat tergantung pada keterlibatan organ internal, terutama

paru-paru, jantung dan ginjal. Saluran pencernaan, meskipun paling sering terkena,

kurang mengancam kehidupan. Telah dibuktikan bahwa keterlibatan organ yang parah

sering terjadi di awal perjalanan dari SSC difus. [ 57 ] Sebagai kelangsungan hidup

mereka nyata mengurangi, pasien harus dipantau sangat erat selama tiga tahun pertama

dan terapi penyakit potensial memodifikasi harus dimulai lebih awal.

Gambar 8

Gambar 8. Kaca kerongkongan tabung kaku seperti ditunjukkan oleh menelan barium

Oesophagus dan saluran gastrointestinal

Saluran pencernaan sering terlibat dalam SSC. Esofagus pada terlibat dalam lebih

dari 85% dari kasus dengan disfagia resultan dan phagodynia karena hypomotility,,

esofagitis refluks lambung, metaplasia Barrett dan striktur fibrotik [. 58 ] Keterlibatan

Terserang didiagnosis oleh radiografi konvensional (menelan barium) yang

menunjukkan kaku kaca tabung penampilan (gambar 8), dengan pengukuran

manometric, [ 59] dan dengan prosedur scintigraphic sensitif yang kuantitatif dan non-

invasif [. 60 ] Terjadinya keganasan di kerongkongan rendah seperti yang ditunjukkan

dalam studi tindak lanjut yang panjang -berdiri esofagitis refluks dan esofagus Barrett

[. 61 ]

Kelainan peristaltik dapat menunda lambung empting (perut semangka) dan dapat

mempengaruhi motilitas dari intestinum kecil dan besar yang mengarah ke

pseudoobstruction atau malabsorpsi akibat pertumbuhan bakteri yang berlebihan. Selain

itu, ulcerations divertikular, stenosis, sembelit kronis, megacolon dan prolaps rektum

telah dijelaskan. [ 62 , 63 , 64 , 65 , 66 ] The histopatologi dari saluran pencernaan

menunjukkan infiltrat inflamasi ringan dari lamina propria dan dalam segmen tertentu,

atrofi dan fragmentasi dari otot-otot halus diikuti dengan deposisi kolagen dan

perubahan pembuluh darah. [ 58 ,66 ] Hati jarang terlibat terutama dalam SSC. Ini

mungkin akan terpengaruh sekunder, sekuele dari penyakit jantung ventrikel kanan. [67 ]

Namun, asosiasi SSC dengan primary biliary cirrhosis lebih sering

dijelaskan. Gangguan ini terlihat di 17% dari 189 pasien, terutama di varian CREST

dengan antibodi anticentromere dan Antimitochondrial [ 68 , 69 ] Pankreas fungsi

eksokrin sering dikurangi, tetapi biasanya dari dampak klinis kecil di SSC [. 70 ]

Manifestasi gastrointestinal diringkas dalam Tabel 3.

Paru-paru

Frekuensi keterlibatan paru di SSC peringkat kedua manifestasi gastrointestinal, itu

bervariasi dari 40 sampai 90%. Risiko untuk manifestasi paru yang parah adalah sebagai

berikut: seks pria, SSC difus, kehadiran ATA dan tanda-tanda inflamasi, dan kapasitas

difusi secara signifikan mengurangi [. 71 ] hipertensi paru dan fibrosis paru-paru harus

dibedakan. Hipertensi paru merupakan penyebab kematian yang signifikan, sehingga

mengurangi kelangsungan hidup 5 tahun dari 90% menjadi 50-70% [. 72 , 73 ]

Gambaran klinis awal mungkin sering dilewatkan dan menyebabkan morbiditas dan

mortalitas yang lebih besar.

Hipertensi pulmonal terjadi lebih sering di SSC terbatas, sementara membatasi

perubahan paru-paru fibrosis yang lebih sering diamati pada pasien dengan SSC difus

[. 74 ] Dalam sindrom CREST-, hipertensi pulmonal ireversibel dapat berkembang

meskipun tidak adanya fibrosis. [ 75 ] Pada hipertensi pulmonal arteriol menunjukkan

konsentris intima proliferasi, media hipertrofi dan, sebagian, degenerasi myxomatoid,

akhirnya mengarah ke penyempitan lumen dan peningkatan tekanan dalam sirkulasi

paru-paru. [ 71 ] Tekanan darah paru yang terbaik didiagnosis dengan Doppler

echocardiography (Tabel 4). Hipertensi pulmonal dengan dyspnea dan sisi kanan gagal

terjadi pada 5 sampai 10% dari pasien.

Tabel 4, algoritma Diagnostik manifestasi paru

Penyaringan

sejarah, status

bodyplethysmography

difusi kapasitas

analisa gas darah

alveolitis / fibrosis? 

pulmonary hypertension?

dasar diagnostik

rontgen dada (dua tingkat)

echocardiography

oxyergometry

diperbesar diagnostik

HR-CT

perfusi szintigraphy

kepatuhan pengukuran

diagnostik kepastian

bronkoskopi dengan UUPA

hati yang benar katheter

Tentu saja kontrol

bodyplethysmography

echocardiography vblood gas analisis

difusi kapasitas

oxyergometry

Fibrosis paru-paruberkembang setelah alveolitis dengan

proliferasi jaringan ikat oleh fibroblast bawah pengaruh

faktor-faktor pertumbuhan dan kemokin seperti faktor

pertumbuhan platelet yang diturunkan (PDGF), faktor

pertumbuhan insulin (IGF-1), [ 76 ] MCP-1, dan MIP- 1a ..

[ 76 , 77 ] The gangguan fungsi paru-paru ditandai dengan

perubahan membatasi dengan volume pernapasan berkurang

dan oleh kapasitas difusi gangguan. Selain itu, perubahan

obstruktif melibatkan baik saluran udara kecil dan besar dapat

hadir [. 78 , 79 ] temuan radiografi yang ditandai dengan baik-

retikuler, fibrosis sebagian nodular, daerah paru-paru. Ada

juga septae menebal dan garis-garis netlike dekat pembuluh

darah. Kemudian, dengan fibrosis meningkat, transformasi

Gambar 9

Gambar 9. Madu sisir

paru sebagai tanda

fibrosis paru-paru

dalam tomografi

komputer resolusi

tinggi

kistik terjadi, mewakili apa yang disebut Lend-tahap-paru ˛ atau łhoneycomb paru ˛ (Gambar

9).Pengenalan tomografi komputer resolusi tinggi secara signifikan telah meningkatkan

sensitivitas diagnosis radiografi, terutama dalam hal deteksi dini alveolitis. Bronchoalveolar

lavage (BAL) mampu mengevaluasi aktivitas alveolitis kemerahan seperti yang ditunjukkan

oleh peningkatan jumlah makrofag alveolar, granulosit neutrophilic dan / atau eosinofilik,

dan kompleks imun. Jumlah limfosit adalah normal [. 80] Dalam studi prospektif, UUPA

telah terbukti menjadi prediktor yang berguna dari perjalanan penyakit paru SSC: kehadiran

alveolitis dikaitkan dengan memburuknya dyspnea, memburuknya temuan radiografi dada,

dan signifikan penurunan baik kapasitas vital paksa dan karbon monoksida faktor transfer.

[ 80 ]

Jantung

Keterlibatan jantung sering hadir, tapi jarang signifikan secara klinis. Bahkan

dyspnea dan nyeri retrosternal yang terutama disebabkan oleh organ-organ lain seperti

paru-paru atau kerongkongan. Selain itu, sinkop dan angina pektoris dapat disebabkan

oleh salah satu kerusakan endotel arteri koroner kecil atau fibrosis miokard akibat

penyakit dasar lainnya. Sulit untuk membuktikan kekhususan ini keterlibatan karena

SSC itu sendiri. Prevalensi dilaporkan dalam literatur tergantung pada metode diagnostik

yang dipilih. Perfusi miokard skintigrafi, ventriculography dan ekokardiografi adalah

teknik yang paling sensitif.Bentuk klinis diwujudkan telah dijelaskan dalam 20-25%

dengan angka kematian 70% setelah 5 tahun. Namun, otopsi mengungkapkan perubahan

seperti fibrosis miokard dan efusi perikardial dalam 30-80% dari pasien. [ 81 , 82 ]

fibrosis miokard terjadi bentuk-bentuk yang merata atau difus. Episode berulang dari

iskemia dan reperfusi memimpin kepada kehancuran miokardium dan penggantian oleh

jaringan ikat [. 83 ] Dalam studi elektrokardiografi 80 pasien SSC, perubahan

hypokinetic dari ventrikel kiri ditemukan. [ 84 ] kelainan elektrokardiografi seperti

gangguan sistem konduksi ( 27%), tanda-tanda infark (13,8%), dan non-spesifik ST dan

T-gelombang perubahan (13,8%) yang diamati sesuai dengan temuan echocardiographic

[. 85 ] Aritmia yang umum dan mempengaruhi kelangsungan hidup. Takikardi ventrikel

dapat terjadi pada sampai dengan 19% dari pasien [. 86 ] Echocardiography sangat

sensitif dalam mendeteksi efusi perikardial bahkan perubahan kecil dan katup jantung.

[ 87 ] Sangat berguna juga adalah skintigrafi thallium. Keterlibatan arteri koroner dapat

menyebabkan infark miokard. Selain perubahan morfologi arteri koroner, juga kejang

dingin-induced koroner (Fenomena cardial Raynaud) dibahas. [ 88 ] perikarditis Clinical

hadir hanya dalam 10 sampai 15% dari pasien dengan SSC dan lebih sering terjadi pada

pasien dengan terbatas Penyakit [. 82 , 89 ]

Ginjal

Kasih sayang ginjal memiliki prognosis terburuk dan kematian tertinggi dari semua

organ internal yang terlibat. Klinis 10 40% dipengaruhi, tetapi dengan otopsi, sosok itu

adalah 80% [. 90 ] Pasien dengan keterlibatan kulit menyebar membawa risiko tinggi

krisis ginjal akut ditandai dengan hipertensi arteri ganas dengan hipertrofi sakit kepala,

gangguan penglihatan, kram, ventrikel kiri dan retinopati. Hal ini biasanya

memanifestasikan dirinya dalam 4 tahun pertama. Namun, bentuk kronis berkembang

secara perlahan selama bertahun-tahun dan memimpin, di 50% dari pasien yang terkena

dampak, pengurangan moderat fungsi ginjal, seringkali tanpa gejala klinis. Kriteria

diagnostik adalah proteinuria (<1 g/24 jam), azotemia (blood urea nitrogen (BUN)> 25

mg/100 ml), hipertensi arteri (> 140/90 mmHg) dan penurunan laju filtrasi

glomerulus. Faktor prediksi krisis ginjal yang tercantum dalam Tabel 5. [ 91 ]

Tabel 5. Prediksi krisis ginjal Faktor

difus kulit Keterlibatan

cepat perkembangan penebalan kulit

Penyakit saja <4 tahun

anti-RNA-polimerase III-antibodi

baru terwujud anemia

baru terwujud jantung keterlibatan

o perikardial efusi

o insufisiensi hati

didahului terapi dosis tinggi kortikoid

Peristiwa pathogenetic tidak sepenuhnya dipahami. Acara utama tampaknya

menjadi kerusakan sel endotel dengan penebalan dan proliferasi intima dengan deposito

dari glikoprotein dan mucopolysaccharides di arteri arcuade interlobular dan kecil [. 92 ]

Perubahan ini menyebabkan penyempitan atau bahkan pemusnahan kapal lumina dan

akhirnya infark dari glomeruli dan tubuli. Hal ini diikuti oleh agregasi platelet, adhesi

dan pembebasan faktor pertumbuhan.

Perubahan morfologi dalam kombinasi dengan vasospasme fungsional karena

dingin (fenomena Raynaud ginjal) mengurangi sirkulasi darah kortikal mengakibatkan

pembebasan renin, peningkatan kadar rennin plasma, dan hiperplasia dari aparat juxta-

glomerulus. Enzim angiotensin converting (ACE) inhibitor yang terbukti secara

signifikan meningkatkan kelangsungan hidup 5 tahun penderita SSC. Sementara di

bawah pengobatan hanya 16% dengan keterlibatan ginjal selamat setelah 1 tahun,.

Kelangsungan hidup 5 tahun pada kelompok perlakuan adalah 45% [ 93 ] Dengan

demikian, inhibitor ACE dapat membatasi gagal ginjal dan memperpanjang

kelangsungan hidup.

Otot, sendi dan tulang

Kelemahan otot adalah umum (60-80%) menemukan di SSC dan berhubungan

dengan elevasi minimal kreatinin kinase dan Aldolase dan potensi satuan polyphasic

motor pada electromyography [. 94 ] Namun, dalam 6 sampai 12% suatu miositis

inflamasi dibedakan dari polymyositis , terkait dengan PM-SCL antibodi, dapat

mengembangkan, kadang-kadang disertai dengan miokarditis [. 94 , 95, 96 ] The

kelainan elektromiografi paling konsisten adalah penurunan amplitudo dan durasi

potensi tunggal dengan seiring bertambahnya potensi polyphasic. [ 97 ]

Arthritis adalah gejala awal pada 2/3 pasien SSC, sering mendahului perubahan

kulit yang khas. Ini mungkin menyerupai rheumatoid arthritis pada awal penyakit. Hal

ini kurang merusak, namun [. 98 ] Kontraktur umumnya dermatogenic karena perubahan

sklerotik dari kulit di atasnya atau di sekitarnya jaringan ikat. Perubahan

daritulang terjadi pada 6% dari pasien dan terdiri dari resorpsi dari jumbai falang

terminal, juxta-artikular osteoporosis, erosi kepala dorsal tulang metakarpal phalangeal

dan proksimal. Ruang penyempitan Bersama dengan erosi marjinal dapat hadir pada

sampai dengan 9% dari 15 pasien. [ 99 ]

Periarticular subkutan kalsifikasi dapat rumit oleh ulcerations menyakitkan yang

mungkin juga berada di sekitar krista iliaka, tonjolan tulang belakang, siku, dan

lutut. Tendon artikular juxta dari jari-jari, lengan, kaki, dan leher dapat diubah oleh

fibrosis menyebabkan menggosok gesekan terdengar sebagai tanda klinis yang khas dari

SSC.

Sjögren Syndrome

Sindrom Sjögren didefinisikan sebagai gangguan inflamasi kelenjar ludah sering

ditandai oleh sirkulasi antibodi terhadap Ro (SSA) dan La (SSB) antigen. Tergantung

pada kriteria diagnostik yang digunakan itu terjadi dalam 5 sampai 90% dari pasien SSC,

khususnya mereka dengan penyakit yang terbatas [. 100 , 101 ]

Urat

Manifestasi neurologis termasuk neuropati perifer dengan penurunan kecepatan

konduksi dan pasien sering menunjukkan respon yang terlalu lama untuk anestesi lokal

[. 102 ] neuralgia Trigeminal yang ditemukan pada sekitar 4% pasien;. carpal tunnel

syndrome terjadi pada 3% pasien [ 103 , 104 ]

Hematologi kelainan

Kelainan hematologi sebagian besar terkait dengan penyakit ginjal, anemia

hemolitik mikroangiopati atau dari perdarahan gastrointestinal teleangiectasias [. 105 ]

Kehamilan

Meskipun kehamilan kurang sering di SSC, wanita dapat dengan aman memiliki

pengiriman yang sehat. Steen telah prospektif mengamati 91 kehamilan selama periode

10-tahun. [ 106 ] Tidak ada peningkatan frekuensi keguguran ditemukan kecuali pada

mereka dengan lama skleroderma difus. Pada 29% dari kehamilan, kelahiran prematur

terjadi dan semua kecuali satu dari bayi selamat. Sementara fenomena Raynaud

meningkat selama kehamilan, esophageal reflux menjadi lebih buruk.Setelah melahirkan

beberapa wanita dengan SSC difus meningkat penebalan kulit. Pada awal menyebar tiga

pasien SSC menderita dari krisis ginjal [. 106 ] Oleh karena itu pasien dengan SSC difus

dini harus menunggu sampai penyakit mereka stabil sebelum hamil. Manajemen risiko

kehamilan tinggi diperlukan. Risiko lebih tinggi dari kelahiran prematur dijelaskan oleh

vasculopathy desidua, yang mirip dengan yang terlihat pada hipertensi dan dikaitkan

dengan hasil perinatal yang buruk [. 107 ] Sebuah tren menuju rasio terbalik dari desidua

CD4 sel CD8 T positif terlihat dalam SSC yang tidak terlihat pada kehamilan normal

atau hipertensi. PDGF dan TGFb tidak muncul untuk terlibat dalam patogenesis

vasculopathy desidua di SSC. [ 107 ]

Patofisiologi SSC

Kursus dan bahkan peristiwa awal dalam patogenesis SSC masih kurang

dipahami. Microvasculature (sel endotel, trombosit, kapiler) merupakan salah satu sistem

yang terkena dampak pertama, kadang-kadang sebelum wabah penyakit bahkan oleh

tahun (fenomena Raynaud). Ada bukti bahwa penyakit ini dapat dipicu kekebalannya,

lagi sebagai acara awal [. 108 ] T-limfosit bekerja sama dengan monosit, sel endotel,

trombosit dan sel mast bertindak sebagai mediator dan target dalam jaringan

patofisiologi. Mereka mengekspresikan dan melepaskan molekul adhesi, interleukin, dan

faktor pertumbuhan yang bertindak atas fibroblas. Namun demikian, jaringan fibrosis

yang berlebihan adalah karena perluasan klon fibrogenic fibroblas jaringan, yang

berperilaku relatif otonom [ 109 ] gen overexpress dan encoding komponen matriks

ekstraseluler. [ 109 , 110 ] Hal ini menyebabkan deposisi berlebihan kolagen dan protein

matriks jaringan ikat di kulit dan organ internal maupun dalam dinding pembuluh darah.

Seperti dalam berbagai macam penyakit autoimun, patogenesis sebagian didasarkan

pada latar belakang genetik dan dimodulasi oleh faktor lingkungan [. 111 ] Dalam bab-

bab berikut tiga jalur utama pathogenetic akan dibahas. Ini termasuk kelainan

microvasculature, respon imun abnormal, dan disregulasi aktivitas fibroblast. Penting

untuk diingat bahwa abnormatities terjadi dalam konteks latar belakang genetik dan

lingkungan yang

diperlukan. (Gambar 10)

Genetika

Faktor genetik yang paling menonjol adalah jenis kelamin (perempuan: laki-laki = 3

sampai 6:1). Faktor lain adalah kompleks histokompatibilitas manusia utama

(MHC). Sebuah peningkatan frekuensi kelas I dan MHC II alel ditemukan. Namun, sifat

dan asosiasi yang kontroversial (yaitu HLA Bw35, DR1, DR5 atau HLA1-B8-DR3).

[ 112 ] Di sisi lain, keterkaitan DR5 dan DR3 untuk DRw52 disarankan menjadi MHC

utama kelas II alel terkait dengan SSC.Selain itu, ada hubungan antara perkembangan

paru-paru fibrosis dan B8-DR3-DRw52-DQB2. Penyakit paru dapat diprediksi jika

DR52a dan ATA hadir (risiko relatif 16,7). Selain itu, HLA DRw11 dan urutan DQ

dikaitkan dengan SSC parah dan positif ATA. [ 113 ]

Gambar 10

Gambar 10. Patofisiologi SSC

Asal ras dan etnis juga memainkan peran dalam kerentanan penyakit, penyakit

diffuse secara signifikan lebih mungkin hitam daripada wanita kulit putih [. 114 ]

Takeuchi et al. menemukan perbedaan ekstrim latar belakang genetik SCL-70-positif

SSC berkaitan dengan HLA-DR Jepang betweeen dan kelompok etnis lainnya [. 115 ]

Secara khusus, asosiasi TAP1 dan TAP2 dengan DRB1 * 1502 meningkat pada pasien

Jepang dengan SSC bentuk diffuse dan dengan ATA [.115 ] Pada pasien Meksiko DR5

(DRB1 * 1104) memainkan peran dalam kerentanan genetik untuk penyakit ini. [ 116 ]

Sekelompok produk gen struktural terkait seperti komponen pelengkap (C2, faktor

B, C4A dan C4B), heat shock protein (HSP70), 21 hydroxylase (CYP), dan tumor

necrosis factor (TNF) menunjukkan tingkat tinggi polimorfisme. [ 117 ] Dalam studi

HLA C4A nol alel memberikan korelasi yang paling kuat dari MHC dengan SSC, dan

HLA-DQA2 merupakan penanda kerentanan tambahan primer.

Akhirnya, aktivitas clastogenic telah dijelaskan dalam serum dan ekstrak sel dari

pasien SSC. [ 118 ] kerusakan kromosom, penghapusan, dan fragmen acentric meningkat

pada limfosit dan fibroblas (15,5% dibandingkan 1,7% pada istirahat kontrol yang

sehat).Menariknya, bleomycin diberikannya aktivitas clastogenic dan mampu

menginduksi penyakit scleroderma-seperti [. 111 ] The spontan dan clastogen-diinduksi

peningkatan tingkat kerusakan kromosom menunjukkan bahwa SSC limfosit mungkin

memiliki kerentanan umum untuk kerusakan DNA yang disebabkan oleh radikal bebas.

[ 119 ]

Microchimerism

Fitur klinik berbagai SSC mirip dengan graft versus host kronis-Penyakit

(gvh). Beberapa tahun yang lalu hipotesis dibahas, bahwa microchimerism seluler

persisten mungkin memainkan peran dalam patogenesis SSC [. 120 ] hasil

microchimerism dari pergerakan sel-sel janin (mungkin juga sel induk) melalui plasenta

selama kehamilan ke dalam sirkulasi maternal [ 121 ] dan kelangsungan hidup mereka

bahkan terus-menerus selama beberapa dekade karena HLA kompatibilitas II kelas atau

perbedaan kecil. [ 122 , 123 , 124 ]

Di antara 86 pasien SSC perempuan, 16 aborsi spontan yang berpengalaman

dibandingkan dengan 9% pada wanita yang sehat [. 125] Pada 17% wanita SSC dimulai

selama kehamilan mereka. [ 126 ] Pada pasien SSC perempuan kehadiran janin CD3 sel

T positif di sirkulasi ibu [ 121 , 127 ], dan sel-sel janin dalam jaringan yang terkena

[ 128 ] telah diidentifikasi melalui urutan DNA kromosom y tertentu dengan cara

kuantitatif PCR dalam jumlah statistik meningkat dibandingkan dengan kontrol yang

sehat [ 123 ]. The microchimerism terus-menerus dapat menyebabkan SSC pada pasien

tertentu dengan memulai gvh anti-ibu janin seperti respon [. 123 ] Sekali lagi, faktor

pemicu lainnya yang diperlukan untuk mencegah toleransi dan untuk mengubah jenis

gvh dari laten ke dalam bentuk terwujud. Pada pasien laki-laki SSC, sel-sel alogenik dari

ibu atau sel darah kembar, atau putih setelah transfusi darah dapat bertahan hidup dan

bertindak dengan cara yang sama [. 129 ]

Microvasculature

Fenomena Raynaud, peningkatan ketebalan dinding

pembuluh darah, sumbatan pembuluh darah,

devascularization, dan penebalan membran basal adalah fitur

yang digambarkan bertahun-tahun yang lalu. Perubahan dalam

kapiler nailfold adalah salah satu tanda-tanda pertama di SSC.

[ 130 , 131 ] Selanjutnya, cedera pembuluh darah merupakan

Gambar 11

Gambar

11. Sublobular

arteriole ginjal

dengan penyempitan

lumen dan dinding

fibrosis (HE, x 120)

dasar bagi manifestasi klinis utama dari SSC termasuk hipertensi paru, disfungsi miokard dan

keterlibatan ginjal.

Pada organ-organ internal, di ginjal khususnya, arteriols dicirikan oleh proliferasi

intimal, penipisan media, dan fibrosis dari adventitia, dan akumulasi pameran dari

proteoglikan dan kolagen [ 132 ], mungkin dihasilkan oleh myofibroblasts (Gambar 11).

Selain itu, patologi vaskular dikaitkan dengan fungsi vaskular diubah, dengan

vasospasme meningkat, kapasitas vasodilatory berkurang, dan kelengketan peningkatan

pembuluh darah untuk trombosit dan limfosit.

Peran sel endotel (EC) masih kurang dipahami. Di satu sisi, EC adalah target

aktivitas kekebalan tubuh. Di sisi lain, mereka dapat bertindak sebagai costimulators

kekebalan [. 133 ] Salah satu hipotesis yang berlaku menunjukkan asal di dalam siksaan

berulang pada endotel vaskular, khususnya setelah paparan dingin. Kelainan vaskular

dapat disebabkan oleh episode berulang dari vasokonstriksi menyebabkan hipoksia,

iskemia, dan oklusi intravaskuler

Nail lipat kapiler

Tokoh SSC vaskular kelainan yang dicatat dalam kapiler

dan pembuluh darah kecil. Kapiler yang terkena ditandai

dengan loop terdistorsi dan tidak teratur.Perubahan meliputi

angka dikurangi dari kapiler dan adanya daerah avaskular

seperti yang ditunjukkan oleh capillaroscopy kuku kali lipat,

bahkan dalam tahap praklinis (gambar 12) [. 134 ] Pada

tingkat ultra perubahan awal terdiri dari kesenjangan yang

besar antara sel-sel endotel, vacuolisation dari sitoplasma

Gambar 12

Gambar 12. Irregular

kuku lipat kapiler

seperti yang

ditunjukkan oleh

capillaroscopy

endotel, peningkatan jumlah basal lamina-seperti lapisan, dan gangguan membran sitoplasma

sel endotel [. 135 , 136 ]

Fenomena Raynaud

Disfungsi vaskular paling menonjol klinis di SSC berhubungan dengan disregulasi

nada vaskular menyebabkan kejang pembuluh darah dan pengurangan aliran darah, yang

terbaik diilustrasikan oleh Raynaud's'phenomenon. Ini hasil dari penutupan arteri digital

setelah paparan dingin [. 137 ] Dalam SSC, ketidakseimbangan dalam sinyal endotel

(release endotelin meningkat vasoconstrictory), mekanisme vasodilatory gangguan

(oksida nitrat - NO, - faktor relaksasi endotel tergantung - EDRF), agregasi platelet

ditingkatkan dan tingkat neuropeptida kekurangan menyebabkan kecenderungan

vasospastic yang diakui dalam penyakit. Pengaruh merusak lainnya, seperti faktor

beracun, protease (granzim 1), lipoperoxides, dan anti-endotel IgG autoantibodi (lihat

autoantibodi) dapat berkontribusi pada proses ini [.138 , 139 ]

Tingkat peningkatan kemih F2-isoprostanes mendukung hipotesis bahwa radikal

bebas-katalis peroksidasi dari asam arakidonat terjadi di SSC. [ 140 , 141 ] Rilis

peningkatan endotelin, tromboksan, faktor VIII antigen, dan thrombomodulin tanda-

tanda cedera tersebut EC , sebagian juga dimediasi oleh anti-EC-antibodi. [ 139 , 142 ]

Endotelin

Kadar plasma meningkat endotelin telah dikaitkan dengan fenomena Raynaud dan

SSC, SSC sangat menyebar. [ 143 ] endotelin memberikan sebuah vasokonstriksi

berkepanjangan dan profibrogenic juga, meningkatkan proliferasi fibroblast dan sintesis

kolagen. [ 143 ] Dengan demikian, hal itu juga bisa merupakan link utama antara

vaskular patologi dan pengendapan berlimpah bahan matriks jaringan ikat di

SSC. Peningkatan endotelin ekspresi dalam sel endotel mikrovaskuler dari dermis atas

dalam kaitannya dengan peningkatan jumlah endotelin-mengikat situs juga dilaporkan

dalam SSC. [ 144 ] Selain itu, kejadian ini berkaitan dengan fibrosis paru-paru.

Endotel faktor relaksasi bergantung (EDRF), nitroxide (NO)

Relaksasi bergantung kekurangan endotel di SSC disarankan oleh respon maksimal

gangguan terhadap vasodilator tergantung endotel seperti P bradikinin dan substansi

dalam hubungannya dengan cacat produksi endotel dari vasodilator NO [. 145 ]

Agaknya, ekspresi gen NO synthase endotel dihambat, khususnya dengan TGFβ [. 146 ]

Dengan demikian produksi NO terganggu dapat menyebabkan aktivasi platelet dan

cedera oksidatif sel endotel, serta mempromosikan peradangan dan meningkatkan

proliferasi internal yang arteriol di SSC. [147 ]

Endotel sel apoptosis

Apoptosis sel endotel juga dapat menjadi acara utama dalam skleroderma. [ 148 ]

Hal ini mungkin berhubungan dengan infeksi virus, termasuk cytomegalovirus (CMV),

dalam pandangan dari meningkatnya kadar anti-CMV antibodi diukur dalam SSC dan

kesamaan luar biasa antara vasculopathies CMV dan SSC vaskular penyakit. Di sisi lain,

apoptosis endotel mungkin berhubungan dengan reaksi kebal terhadap faktor

lingkungan, cedera reperfusi, atau antibodi antiendothelial. [ 147 ]

Angiotensin converting enzyme (ACE)

Angiotensin converting enzyme (ACE) terletak pada permukaan luminal

endothelium. Penurunan plasma ACE kegiatan dilaporkan pada pasien SSC. [ 149 ] ACE

tingkat berbanding terbalik dengan tingkat vWF telah diusulkan sebagai penanda cedera

EC. Hal ini belum jelas apakah ACE aktivitas plasma adalah refleksi dari sintesis

menurun atau penghambatan aktivitas enzim [. 147 ] indikator lebih lanjut dari cedera

pembuluh darah meliputi peningkatan serotonin-induced agregasi platelet. Selain itu,

trombosit rilis thromboglobulin, faktor trombosit 4150, sitokin, dan faktor pertumbuhan

[platelet diturunkan faktor pertumbuhan (PDGF) dan mengubah faktor pertumbuhan

(TGF)], yang dapat mengaktifkan sendiri EC. Hal ini menunjukkan ketidakseimbangan

antara fungsi endotel dan trombosit.

Di SSC, EC mengungkapkan peningkatan jumlah ligan dari 1-integrin serta

MadCAM1, CD34, Elam-1, dan ICAM-1 memfasilitasiinteraksi dengan limfosit, yang

mengungkapkan 1 -. Dan 2-integrin [151 ] Dengan cara ini migrasi transcapillary sel-sel

inflamasi yang dimediasi, menyebabkan menonjol T-sel infiltrat di sekitar pembuluh

darah pada lesi kulit dini. [ 152 ] The autoantibodies antiendothelial juga menyebabkan

adhesi leukosit EC. [ 139 ] tingkat Beredar dari endotelin-1, P-selectin, E-selectin,

VCAM-1 dan ICAM-1 adalah penanda yang berguna dari perubahan vaskular dan

fibrosis di SSC. [153 ] Mereka berhubungan baik dengan mereka dalam kegiatan situ.

Kelainan pada fibrinolisis sering melihat [. 154 ] Bukti untuk omset fibrinogen

dipercepat, deposisi fibrin, dan regulasi yang berubah fibrinolisis plasma telah diperoleh.

[ 154 ] Akhirnya, kekurangan dalammolekul melengkapi peraturan dengan fungsi

melindungi, seperti protein membran kofaktor dan kerusakan-mempercepat factor, dapat

menyebabkan kerusakan pembuluh darah [. 155 ]

Mast sel

Peningkatan jumlah sel mast telah dijelaskan pada pasien dengan SSC difus. [ 156 ]

Sel-sel mast diaktifkan dan butiran mereka dapat mengatur aktivitas fibroblast biologis

[. 157 , 158 ]. Heparin sel mast adalah stimulus ampuh untuk bFGF dan TGFβ,

menunjukkan kontribusi sel mast terhadap komponen inflamasi dan fibrosis dari SSC

[. 159 ,160 ]

Sistem kekebalan

T-limfosit

Lokasi infiltrat inflamasi, terutama CD4-T-sel, di sekitar pembuluh darah dan di

lokasi pembentukan jaringan ikat aktif menunjukkan peran pathogenetic mereka.

[ 152 , 161 ]. Mayoritas T-sel HLA DR-positif.Penghitungan limfosit absolut dan jumlah

relatif subset limfosit di sera kontroversial dijelaskan (CD4 + atau CD8 + T-sel, memori

dan sel-sel pembunuh alami). [ 162 ] Namun, rasio peningkatan CD4 helper + limfosit T

untuk penekan / sitotoksik limfosit T telah dilaporkan pada pasien dengan SSC.

[ 163 , 164 ] Fungsi T-sel tidak seragam sejauh respon terhadap berbagai mitogens atau

hasil dari reaksi limfosit autologous campuran. Kulit ekstrak kolagen dan bertindak

sebagai rangsangan antigen untuk sel T pada pasien skleroderma. Vδ1 + γ / δ T-sel yang

meningkat dalam darah dan paru-paru dan menunjukkan bukti antigen-driven seleksi

[. 165 ] Peningkatan ekspresi c-myc, c-MYB dan c-ras protooncogenes, sebagaimana

ditentukan oleh hibridisasi RNA Teknik ini ditemukan pada limfosit T perifer, tetapi

tidak dalam sel B pada pasien SSC, menunjukkan aktivasi awal dan akhir dari sel T

[. 166 ] Produksi antibodi untuk imunisasi primer dan antigen recall normal. [ 161 ]

Limfosit serta sitokin yang berasal monosit, seperti interleukin (IL) -1, IL-2, IL-4,

IL-6, dan reseptor, seperti CD4 larut dan IL-2R, yang meningkat dalam sirkulasi. [ 161 ]

Kebanyakan IL-2 disekresikan oleh limfosit T, sedangkan monosit / makrofag

mengekspresikan afinitas tinggi IL-2 reseptor dan merespon exogeneous IL-2. [ 167 ]

IL-2 dapat menginduksi hingga 40 kali lipat peningkatan dalam sekresi TGFβ aktif

monosit [. 168 ] Data ini menunjukkan bahwa diaktifkan sel T menghasilkan IL-2 yang

meregulasi TGFβ dalam monosit, yang pada gilirannya mengaktifkan fibroblast untuk

mengeluarkan dan mengatur elemen-elemen dari matriks ekstraseluler. Dengan

demikian, skenario untuk fibrosis selesai. Selain itu, telah ditunjukkan, bahwa tipe 2

sitokin sel T memproduksi, tidak hanya sel CD4 + T, tetapi juga CD8 + sel T,

memainkan peran penting dalam patogenesis SSC, terutama pada fase awal [. 169 ]

darah perifer T-limfosit menunjukkan aktivasi TH1 dan TH2 baik. [ 170 ]

Ligan limfosit dan monosit, L-selectin, glikoprotein sialated, LFA-1 (CD11a,

CD18), dan Mac1 (CD11b, CD18) mengikat ke reseptor EC dan memodulasi migrasi

sel-sel ini. Selain itu, limfosit menanggapi rangsangan chemotactic, menghasilkan

aktivasi fibroblas melalui ICAM-1, dan mengikat untuk non-seluler integrin

diekspresikan pada kolagen dan fibronektin melalui permukaan VLA-1 (CD49a, CD29)

dan VLA-4 (CD49d, CD29). Proses ini menjelaskan aktivasi timbal balik dari kedua sel

imun dan fibroblast melalui kontak sel langsung maupun tidak langsung oleh efek dari

sitokin larut [. 161 , 162 ] Akhirnya, tahap akhir dari penyakit graft versus host (GVHD)

menyerupai kekebalan-sel -dimediasi reaksi dengan scleroderma-fitur seperti (lihat juga

microchimerism). [ 171 ]

Kekebalan non-spesifik humoral menyebabkan kelainan seperti hypergamma-

globulinemia, stimulasi poliklonal B-sel, produksi autoantibody dan pembentukan

kompleks imun.

Autoantibodi

Autoantibodies berbagai SSC tidak terkait erat dengan patogenesis. Meskipun

mayoritas autoantibodi yang epiphenomena, beberapa orang lain yang cukup spesifik

untuk SSC dan subset nya (Tabel 6).

Tabel 6. SSC-terkait autoantibodi

Total

SSClim. SSC dif. SSC

Sentromer28% (21-

37%)

48% (40-

57%)

10% (1-

26%)

Topo-I23% (16-

34%)

13% (5-

18%)

30% (21-

40%)

RNA polym.21% (12-

31%)

9% (6-

15%)

41% (35-

46%)

U3RNP 

(Fibrillarin)

6% (4-

8%)

3,5% (3-

4%)

8% (2-

13%)

Dalam sebagian besar SSC sera, autoantibodi terhadap antigen intraseluler

diakui. Namun, sera pasien individu hanya berisi sejumlah antigen diri, seringkali

dengan cara penyakit tertentu. Kehadiran autoantibody tertentu sering menunjukkan

ekspresi klinis, perjalanan penyakit dan tingkat keparahan keseluruhan. Di SSC dengan

fitur klinis sangat bervariasi informasi tersebut adalah bantuan berharga untuk diagnosis

dan prognosis dari pasien individu.

Antibodi Anti nuklir (ANA) telah terdeteksi di sekitar 85% dari pasien

SSC. Dengan penyelidikan berulang selama perjalanan penyakit, mereka telah

ditemukan pada sekitar 98%. [ 172 ]

Tiga sub kelompok serologis utama di SSC digambarkan, masing-masing ditandai

dengan pola khas gambaran klinis: sera yang mengandung anti-DNA-topoisomerase I

(anti-topo I) antibodi, sera yang mengandung antibodi mengenali satu atau lebih protein

sentromer (CENPs-A, - B, C-dan-D), dan serum yang mengandung antibodi untuk RNA

polimerase III-(RNAP III) (Tabel 6). Masing-masing ANAs dapat dideteksi pada sekitar

20-25% pasien, dan mereka umumnya dianggap saling eksklusif.

[ 173 , 174 , 175 , 176 , 177 ]

Antitopoisomerase antibodi (ATA)

ATA dideteksi dalam pola pewarnaan berbintik-bintik di HEP2 sel oleh

imunofluoresensi tidak langsung dalam total pasien SSC 23%. [178 ] Sebuah protein 70

kD ditemukan dalam elektroforesis gel poliakrilamida SDS adalah fragmen,

antigenetically aktif proteolitik dari molekul 100 kD asli. Ini menengahi relaksasi DNA

superkoil. ATA terjadi lebih sering pada pasien Thailand dan Jepang daripada di

Amerika Afrika. ATA berhubungan dengan spesifik sekuens asam amino dari domain

pertama dari residu tirosinase DQB1 HLA pada posisi 30 dan HLA DR11. Mereka

diarahkan terhadap setidaknya tujuh epitop yang berbeda, beberapa yang homolog

dengan protein tertentu mamalia retroviral n35gag [. 179 ] Asosiasi ATA dengan DR3

dan DRW52a berarti risiko lebih tinggi fibrosis interstisial paru. ATA berkorelasi

dengan SSC kulit difus (DSSC). Sementara anti-topo I pasien positif berhubungan

dengan frekuensi tertinggi fibrosis interstisial paru, risiko adalah sedang sehubungan

dengan waktu kelangsungan hidup kumulatif dan frekuensi DSSC dan keterlibatan

ginjal.

Anticentromer antibodi (ACA)

ACA telah dijelaskan oleh Moroi et al. pada tahun 1980 [. 180 ] Dalam

imunofluoresensi tidak langsung mereka muncul sebagai bintik-bintik belang-belang

tersebar di inti interfase, terlokalisasi pada penyempitan (centromer, kinetochor) pada

kromosom metafase. Dalam Western blot mereka mencerminkan 4 protein yang berbeda

(CENP A, B, C, D). CENP B (80 kD) hampir universal ditemukan, sementara A (19 kD)

dan C (140 kD) adalah yang paling umum berikutnya. Mereka berkorelasi dengan

adanya asam amino polar pada posisi 26 dari domain DQB1 HLA pertama. Secara

umum, ACA berhubungan dengan HLA DR1,, DR4 DR8, DR11, DQ7 (DQB1 *

0301). Dalam kombinasi dengan fenomena Raynaud mereka memprediksi evolusi

SSC. ACA terjadi hampir saling eksklusif dengan ATA. ACA berinteraksi dengan

pembelahan sel (mitosis) dan terkait erat dengan sindrom CREST-. Mereka terjadi di

total 28% dari pasien SSC.Kelompok ACA memiliki prognosis terbaik dari tiga dengan

waktu terpanjang hidup kumulatif dan frekuensi terendah dari DSSC, keterlibatan paru

dan penyakit ginjal [. 177 ]

Anti antibodi polimerase RNA (RNA A PA)

Sebuah PA RNA yang lagi makna yang sangat penting, mencerminkan prognosis

terburuk. RNA polimerase subunit merupakan beberapa dari tiga enzim (Pol I, II, III),

yang bertanggung jawab untuk biosintesis protein oleh ribosom. Sebuah PA RNA

ditunjukkan dalam pola belang-belang nucleolar baik berbintik-bintik. Pasien dengan

anti-antibodi RNAP III menunjukkan risiko terbesar dari DSSC, rata-rata kulit sickness

skor tertinggi maksimum, waktu terpendek kelangsungan hidup kumulatif, dan

kemungkinan terbesar keterlibatan ginjal dibandingkan dengan pasien di salah satu dari

dua kelompok lainnya.Sub-kelompok serologis saling eksklusif SSC dapat berhubungan

dengan proses penyakit penyebabnya berbeda atau alternatif, pola antibodi yang berbeda

mungkin mencerminkan perbedaan dalam kerentanan pasien. [ 181 , 182 ]

Antibodi terhadap fibrillarin (U3RNP) (AFA)

Fibrillarin merupakan protein 34 kD dasar terkait dengan U3RNP dan bertanggung

jawab untuk pengolahan RNA periribosomal [. 183 ] AFA terjadi pada 7 - 9% dari

pasien SSC, lebih sering di Afrika Amerika (56%). Mereka adalah signifikansi

kecil. AFA dapat dideteksi di wilayah fibrillar dari inti oleh immunoelectronmicroscopy,

dalam pola clumpy pewarnaan nucleolar oleh imunofluoresensi tidak langsung, atau

paling andal, dengan immunoprecipitation dari ekstrak sel radiolabelled.AFA

berhubungan dengan kulit difus dan keterlibatan organ multiple, hipertensi arteri paru,

keterlibatan otot rangka, teleangiectasias dan onset penyakit dini. [ 183 ]

Selain itu, subkelompok serologis kecil antibodi antinucleolar lainnya juga terjadi

di SSC. Misalnya, antibodi anti-PM/Scl (4% sampai 11% di SSC) biasanya

berhubungan dengan terbatas atau SSC SSC / tumpang tindih polymyositis,

sclerodermatomyositis (70% dari SSC / PM tumpang tindih kasus) [. 184 ] PM-SCL

antigen terdiri dari 11 sampai 16 polipeptida yang dua protein dari 75 dan 100 kD telah

diidentifikasi sebagai komponen antigenik utama. Anti PM-SCL antibodi muncul dalam

pola nucleolar homogen dengan imunofluoresensi tidak langsung. Autoantibodies untuk

PM-SCL mengikat daerah dengan homologi dengan sinyal lokalisasi nuklir ditemukan

dalam protein tat HIV dan SV40 antigen T besar. Hal ini menunjukkan bahwa antigen

virus, yang berbagi epitop dari tuan rumah, mungkin memulai suatu respon autoimun

melalui mimikri molekul [. 179 ] Antibodi terhadap HIV protein dalam pasien HIV-

negatif SSC dapat dijelaskan dengan cara ini [. 185 ] Mereka berhubungan dengan HLA

DR3, A1, B8. Anti PM / SCL positif memiliki hasil yang menguntungkan dalam hal

respon terhadap kortikosteroid atau terapi immunsuppressive serta kecacatan menurun

karena kelemahan otot. Pasien tersebut memiliki prognosis yang baik. Anti PM / SCL

antibodi memprediksi tidak ada keterlibatan visceral yang serius.

Di sisi lain, antibodi anti-To/ThRNP (4%) diakui secara terbatas SSC,

hipotiroidisme, dan keterlibatan usus kecil [. 186 ] Untuk / Th mewakili RNA

mitokondria bertanggung jawab atas pembelahan endoribonucleolytic RNA primer

mitokondria yang terlibat dalam replikasi DNA mitokondria. Hal ini didistribusikan

dalam komponen seluler yang berbeda seperti inti, nucleolus, sitoplasma, dan

mitokondria dan protein yang berbeda juga. Ini menunjukkan pola nucleolar homogen.

Anti-U1-RNP antibodi yang ditemukan di sekitar 6% dari pasien, sering dikaitkan

dengan SSC / systemic lupus erythematosus (SLE) tumpang tindih sindrom atau

penyakit campuran jaringan ikat (MCTD), arthritis, hipertensi arteri paru terisolasi, dan

onset penyakit dini. [ 187 ]

Anti Ro-antibodi (9%) adalah indikasi dari kursus penyakit yang sangat parah dan

cepat progresif, termasuk gagal ginjal dan hipertensi paru. [ 188 ]

Akhirnya, antibodi anti-Ku, anti-Jo1 (anti-histidyl tRNA sintetase-) dan anti-

PL7 (anti-treonyl-tRNA sintetase-) terjadi di sebagian kecil (5%) dari pasien SSC,

terutama mereka dengan SSC / polymyositis tumpang tindih sindrom. [ 188 ] Anti-Jo1,

bila dikaitkan dengan dermatomyositis / polymyositis, fibrosis paru interstisial, arthritis

dan fenomena Raynaud, yang disebut anti-sintetase sindrom. Jo1 merupakan keluarga

dari 20 enzim, yang benar harus mengenali tRNA dan asam amino untuk

mempertahankan kesetiaan terjemahan.

Anti-agalactosyl IG antibodi terdeteksi di 52 dari 70 pasien SSC

(74%). Peningkatan kadar dikaitkan dengan kehadiran contracture dari falang, fibrosis

paru dan dengan SSC lebih parah (menyebar ATA bentuk positif). [ 189 ]

Spencer Green et al. menyelidiki kinerja uji ATA dan ACA di SSC dalam

metaanalisis dari 479 artikel. [ 190 ] Tiga puluh dari mereka memenuhi kriteria

inklusi. Mereka mengevaluasi sensitivitas ACA di 32% (57% di terbatas SSC) dan ATA

di 34% (40% di DSSC). Tes baik itu positif 58%. Dalam hanya 3 pasien kedua antibodi

yang hadir.Dalam penyakit jaringan ikat lainnya ACA terjadi pada 5% dan ATA dalam

2% dibandingkan dengan kontrol (<1%). Mereka menyimpulkan bahwa kedua antibodi

yang sangat spesifik. Sebagai 40% dari pasien SSC cenderung memiliki antibodi tidak

(ACA, ATA) ini, hasil negatif tidak mengecualikan diagnosis. Ketika

mempertimbangkan anti-RNA polimerase antibodi persentase pasien antibodi SSC

negatif adalah hanya sekitar 20.

Peran pathogenetic autoantibodies sebagian besar tidak diketahui. Meskipun

beberapa autoantibodi SSC spesifik mampu menghambat fungsi selular dari autoantigens

mereka mengakui in vitro, mereka tidak mungkin untuk memiliki akses ke lokasi

intraseluler dari antigen in vivo. Di sisi lain, beberapa autoantibodies dapat mengenali

antigen ekstraseluler atau mereka yang terpapar pada permukaan sel.Autoantibodies

dapat terlibat dalam patogenesis penyakit.

Telah menunjukkan bahwa anti-endotel sel-antibodi, setelah mengikat sel-sel

endotel vaskular, dapat menyebabkan aktivasi endotel, upregulation molekul adhesi sel,

dan adhesi monosit konsekuen, mungkin melalui IL-1 autokrin efek dimediasi. Selain

itu, EC-antibodi yang mampu meningkatkan sintesis dan pelepasan faktor koagulasi

seperti faktor VIII dan thrombomodulin serta menginduksi apoptosis EC. [ 191 ] Secara

keseluruhan anti-EC-antibodi dapat mempengaruhi microvessels lebih jelas daripada

macrovessels. Prevalensi mereka di SSC adalah antara 28 dan 85%, sekitar 44% di SSC

terbatas (lSSc) dan 84% di DSSC. Afinitas rendah anti-EC-antibodi mungkin

menunjukkan epiphenomenon cedera vaskular, sedangkan antibodi afinitas tinggi agak

patogen. Misalnya anti-EC-antibodi telah dikaitkan dengan keterlibatan vaskular, borok

iskemik digital, dan alveolo-kapiler penurunan [. 192 , 193 ] Selain itu, mereka dapat

memediasi sitotoksisitas EC oleh aktivasi komplemen langsung.

Dalam antigen limfosit SSC tertentu manusia (HLA) alel terjadi pada peningkatan

frekuensi, dengan perbedaan utama dalam berbagai kelompok etnis (lihat juga

genetika). HLA-DR asosiasi sangat kuat ketika subset klinis dan / atau autoantibody

didefinisikan subkelompok SSC dianggap, sehingga menjelaskan peningkatan

kerentanan untuk mengekspresikan gambaran klinis dari SSC dalam subkelompok

tertentu (Tabel 7). [ 176 , 194 , 195 ] Selanjutnya, beberapa tanggapan autoimun

mungkin disebabkan karena ketidakseimbangan linkage tertentu-alel DR dengan khusus-

alel DQ. [ 196 ]

Akhirnya, hubungan antara anti-topo I positif silika terkait SSC (SI-SSC) dan

HLA-A-DR3 alel telah ditunjukkan [. 197 ] Anti-topo I positif idiopatik SSC kasus

dikaitkan dengan DR2 dan DR5 [ 198 ].Jelas mekanisme pathogenetic berbeda

menyebabkan produksi antibodi anti-topo I dalam dua kelompok dan topo berbeda saya

berasal peptida disajikan oleh MHC II molekul kelas SI-SSC. Sel jenis mungkin berbeda

dari antigen-presenting (APC) yang mengandung protease yang berbeda yang terlibat

atau sebagai alternatif, diubah antigen-processing disebabkan oleh sitokin yang berasal

makrofag setelah terekspos silika.

Sebagai kesimpulan, di sini dijelaskan autoantibodies relatif penyakit tertentu

untuk SSC. Meskipun mereka mungkin tidak secara langsung terlibat dalam patogenesis

penyakit, mereka sangat dipercaya berhubungan dengan fenomena patologis penyakit

tertentu dan karena itu prediktor berharga dari subtipe yang berbeda dari SSC. Tiga

utama antibodi sangat penyakit tertentu. Namun demikian, sekitar 20% dari pasien SSC

cenderung memiliki tidak hadir antibodi yang berarti bahwa hasil negatif tidak

mengecualikan diagnosis SSC. Akibatnya, sekarang mungkin untuk mengidentifikasi

lebih dari 80% dari pasien SSC oleh ketiga autoantibodi utama. Kedua hipotesis mimikri

antigen-driven dan molekuler telah diusulkan untuk induksi ANA di SSC. Beberapa

autoantibodi yang homolog dengan protein tertentu p30 gag mammalien retroviral

[. 179 , 185 ] Autoantibodi penting untuk diagnosa awal jenis tertentu SSC dan inisiasi

terapi yang tepat. Di masa depan, autoantibody pengujian may - setidaknya sebagian -

digunakan untuk menentukan aktivitas klinis dari penyakit dan memantau respons pasien

terhadap terapi imunologi. Studi klinis yang diperlukan untuk menunjukkan apakah

jalannya titer atau kelas immunglobulin dari autoantibodies berkorelasi dengan aktivitas

penyakit.

Fibroblast

Secara fisiologis, fibroblast kulit mensintesis matriks ekstraseluler kecil (ECM)

karena pengaruh hambat berbagai dan negatif umpan balik melalui non-selular

komponen matriks. Dengan sinyal aktivasi dari limfosit dan monosit, sel endotel dan

sifat fibroblast trombosit yang diubah baik secara langsung, melalui kontak sel, atau

tidak langsung, melalui sitokin tertentu, seperti, IL-1 IL-2, IL-4 (proliferasi, sintesis

kolagen) dan IL-6 (matrix Metallo-proteinase) [. 199 ] Interferons berpotensi menekan

sintesis kolagen. Faktor mengaktifkan, PDGF dan TGFβ, juga dibebaskan dari

trombosit. Pada akhirnya, fibroblas diaktifkan melepaskan sitokin dan faktor

pertumbuhan, seperti IL-1, E prostaglandin, TGF & beta, jaringan faktor pertumbuhan

ikat (CTGF), PDGF, dan IL-6, yang dapat melaksanakan self-aktivasi melalui loop

autokrin. [ 200 , 201 ] Dengan cara ini ICAM-1 diekspresikan pada fibroblast, yang

menambah adhesi dan retensi sel kekebalan dalam jaringan. [ 202 , 203 ] Sampai

sekarang, tidak ada data yang menunjukkan apoptosis fibroblast pada lesi SSC atau

dalam budaya. Ini sesuai dengan hasil pelaporan angka berubah dari fibroblas di SSC

lesi dibandingkan dengan kulit yang sehat. [ 204 ] Oleh karena itu, peristiwa fibrosis di

SSC akan karena aktivitas synthesic berubah dari protein matriks daripada jumlah sel

berubah hadir di kulit .

Sitokin dan faktor pertumbuhan

Beberapa sitokin dan faktor pertumbuhan, seperti IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-

10, IL-13, TGFβ, PDGF, TNFa, interferon (IFN)-γ dan khususnya tinggi afinitas reseptor

IL-2, juga dapat ditemukan meningkat dalam serum pasien SSC [. 205 , 206 , 207 ]

Untuk batas tertentu mereka berkorelasi dengan tingkat keterlibatan organ dan aktivitas

penyakit.

IL-2 diproduksi oleh T-sel diaktifkan. IL-2 reseptor adalah gudang dari mereka,

terutama pada tahap awal aktif SSC. Kolagen mempromosikan IL-2 produksi dan

laminin menginduksi ekspresi IL-2 reseptor pada limfosit. Membran sel endotel

peningkatan c-Fos ekspresi di T-sel, yang sendiri menginduksi IL-2 ekspresi. Hal ini

mungkin menjelaskan keberadaan diaktifkan T-sel dalam perivaskular menyusup kulit

SSC.

IL-4 mempromosikan T-sel adhesi EC, mempromosikan diferensiasi limfosit, dan

merangsang proliferasi fibroblast dan sintesis matriks (ECM) ekstraseluler. Di SSC sera,

IL-4 ini berkorelasi dengan tingkat fibrosis kulit. IL-4 menginduksi sel TH2,

mengakibatkan rendahnya tingkat IFN-γ inhibitor, ampuh sintesis kolagen. Kurangnya

dapat meningkatkan reaksi fibrosis.

IL-6 diproduksi oleh berbagai sel di kulit dan meningkat pada serum pada

persentase yang tinggi. IL-6 disintesis oleh fibroblast dan menginduksi produksi ECM,

juga dalam loop autokrin. Akhirnya, ia mengatur afinitas tinggi IL-2R dalam budaya

limfosit, kemungkinan besar mengatur efek IL-2 pada aktivasi kekebalan pada SSC

[. 201 ,208 ]

TGFβ jelas mengaktifkan fibroblast untuk menghasilkan peningkatan jumlah

komponen ECM seperti kolagen I, III, V dan VII, dan fibronektin. [ 200 ] Dalam budaya

fibroblast manusia, TGFβ 1menginduksi ekspresi sendiri. Pada kulit yang terlibat dan

tidak terlibat, TGFβ 1, terdeteksi oleh beberapa penulis dengan hibridisasi in situ dan

pewarnaan imunohistokimia. Kehadiran TGFβ 1 sebelum terjadinya fibrosis

menunjukkan keterlibatan awal faktor ini dalam patogenesis SSC. [ 209 ] Hal ini

menunjukkan bahwa TFGβ1 meningkatkan aktivitas promotor dan kolagen tipe I mRNA

dan sintesis protein dalam fibroblas. [ 210 , 211 ] Selain itu, TNFa, IL-1 dan IFN-γ

memodulasi ekspresi gen kolagen I, sebagian oleh pengaruh mereka pada faktor-faktor

transkripsi yang bekerja pada kolagen elemen gen I regulasi.TGFβ 2 ditunjukkan co-

melokalisasi dengan kolagen tipe I ditingkatkan ekspresi gen dalam perivaskular

menyusup kulit SSC. TGFβ adalah inducer hanya dikenal dari pertumbuhan jaringan ikat

faktor (CTGF).CTGF ekspresi gen dan sclerosis kulit berkorelasi di SSC [. 212 ]

Bertentangan dengan hasil dengan fibroblast normal, TGFβ 1 tidak upregulate inhibitor

jaringan metaloproteinase 1 (TIMP-1) di fibroblas SSC dengan sekresi spontan sudah

tinggi dari TIMP-1; disarankan menjadi faktor pertumbuhan autokrin di SSC [. 213 ]

CTGF adalah mediator potensial dalam hal pemeliharaan fenotip fibrosis dari

fibroblas. Selain mempromosikan stimulasi mitogenik, CTGF bertindak chemotactically

pada fibroblast dan menginduksi sintesis protein matriks ekstraseluler. Selain itu, ia

mampu menginduksi fibrosis pada tikus setelah injeksi subkutan. [ 214 ] CTGF pameran

permanen overekspresi mRNA pada lesi fibrosis kulit SSC dan fibroblast terisolasi,

menunjukkan keterlibatannya dalam patogenesis SSC. [ 215 ] CTGF mempertahankan

fibrosis, sebagai ekspresi peningkatan basal yang tidak dapat dihambat secara in vitro

[. 216 ] Pengaruhnya pada elemen responsif dalam promotor kolagen

ditunjukkan. Bertentangan dengan TGFβ ekspresi mRNA CTGF lebih tinggi dalam

tahap fibrosis daripada di satu inflamasi. [ 212 , 217 ]

PDGF bertindak sebagai mitogen yang kuat untuk fibroblas.Seperti SSC fibroblast

yang sebelumnya terkena PDGF tinggi in vivo, mereka kurang menanggapi untuk PDGF

in vitro bila dibandingkan dengan fibroblas normal. Sekali lagi, PDGF dan β-reseptor

subunit yang imunohistokimia terletak di infiltrat inflamasi perivaskular kulit SSC, tapi

tidak dalam kulit yang sehat. Dalam TGFβ vitro selektif meningkatkan ekspresi subunit

β-reseptor pada fibroblast SSC dan inkubasi berikutnya dengan PDGF AA jelas

meningkatkan proliferasi jenis ini "klonal dipilih" fibroblast di SSC. Selain itu, c-myc

dan c-MYB ekspresi mRNA protoonkogen meningkat pada fibroblast intralesi,

sebagaimana telah ditunjukkan dalam diaktifkan T-sel dari SSC. [ 218 ]

Matrix protein metabolisme

Di SSC, deposito berlimpah kolagen tipe I ditemukan di daerah perivaskular dari

dermis dan di perbatasan antara dermis dan subcutis, seperti yang ditunjukkan oleh

imunohistokimia dan hibridisasi in situ (menggunakan 1 chain-spesifik cDNA). Selain

itu, kolagen tipe III, V, VI, VII, fibronektin dan tenascin juga diekspresikan dalam kulit.

[ 219 ,220 , 221 ] tenascin dapat menghambat perlekatan dan penyebaran

fibroblas. Glukosaminoglikan dan decorin, yang juga telah ditemukan di kulit, dapat

berfungsi sebagai reseptor sitokin dan modulator diameter serat kolagen. Dengan

demikian, diubah dermatan proteoglikan sulfat dapat mempengaruhi organisasi serat

matriks di SSC [. 222 ekspresi kolagenase] Selain itu, penurunan adalah karakteristik

dari fibroblas SSC kebanyakan. Kedua ekspresi kolagenase meningkatkan sintesis

kolagen dan penurunan dapat mengakibatkan akumulasi yang berlebihan dari kolagen,

yang menunjukkan bahwa keseimbangan antara proses-proses sintesis dan merendahkan

sangat penting dan mungkin dimodulasi oleh TIMP-1 ekspresi. [ 223 ]

Baru-baru ini, hal itu menunjukkan bahwa TIMP-1 peningkatan kadar pada pasien

SSC mendukung hipotesis bahwa akumulasi matriks terjadi di SSC setidaknya sebagian

karena degradasi menurun. Selain itu, peningkatan TIMP-level pada tahap awal SSC

menjelaskan kursus progresif awal fibrosis dermal. [ 224 ] Secara keseluruhan jaringan

akumulasi matriks mungkin karena inhibitor meningkat daripada metaloproteinase

menurun.

Fibrogenic fenotipe

Salah satu fenomena yang paling menarik dalam patofisiologi SSC adalah masih

adanya fenotipe fibrogenic. Di situ serta fibroblas vitro dengan kapasitas yang berbeda

untuk sintesis protein matriks ekstraselular dapat ditemukan, menunjukkan

heterogenicity dari fibroblas di SSC. Heterogenitas dalam ekspresi gen di SSC tidak

terbatas pada kolagen. Baru-baru ini telah menunjukkan bahwa protease nexin1 (PN-1)

yang diekspresikan dalam SSC. Hal ini mungkin memainkan peran dalam transkripsi gen

kolagen meningkat. [225 ] Le Roy ditandai kolagen disebut tinggi-produsen fibroblas

terisolasi dari dermis retikuler mendalam pasien pada tahap awal SSC [.226 ] ini ekspresi

gen diubah mungkin disebabkan menyalakan sinyal autokrin dalam fibroblas, yang,

sekali diaktifkan, merangsang umpan balik terus menerus. Atau, subpopulasi tertentu

fibroblas dapat dipilih dengan properti preferensial proliferasi dan sintesis matriks

protein in vivo. [ 227 ] Di sisi lain, fibroblas dari kulit tidak terpengaruh tidak

menunjukkan produksi matriks berlebihan, yang menunjukkan bahwa cacat fibroblast

dasar tidak tidak ada [. 228 ]

Menariknya, sifat-sifat yang berbeda dipelihara ex vivo selama beberapa generasi di

bawah kondisi laboratorium kultur. Fenomena ini ditemukan secara in vitro dapat

dijelaskan baik oleh seleksi klonal fibroblast in vivo, dengan seleksi klonal selama

perkembangan dari biopsi atau oleh pengaruh kondisi budaya buatan. Baru terisolasi

SSC fibroblast secara signifikan dan selektif sensitif terhadap paparan PDGF dan

kekurangan faktor turunan serum [. 229 ] Oleh karena itu diusulkan agar SSC fibroblast

dapat menghasilkan faktor pertumbuhan autokrin mereka sendiri. [ 230 ]

Ketika fibroblast yang dibudidayakan dalam 3-dimensi gel kolagen, mereka

mengubah morfologi mereka ke dalam bentuk bipolar memanjang dengan filopodia

karena interaksi dengan ECM, dan mereka mengontrak gel ke dalam matriks jaringan

ikat padat. Akibatnya, fungsi fibroblast yang diubah (sintesis protein dan, khususnya,

sintesis kolagen pada tingkat protein dan mRNA). Kontraksi Gel dimediasi melalui

subunit α2 α1 dan integrin. Di SSC baris fibroblast beberapa tidak menunjukkan

downregulation sintesis kolagen, terutama ketika mereka mempertahankan stabilitas

mRNA meningkat [. 231 , 232 ] Akhirnya, (2 subunit integrin kurang diekspresikan

dalam fibroblas SSC, menunjukkan gangguan umpan balik antara ECM dan fibroblast ,

yang tidak dapat menyesuaikan sintesis kolagen mereka dengan jumlah molekul ECM

sekitarnya [. 233 ] Di sisi lain, integrin α2 produksi oleh stimulasi TGFβ tidak terganggu

pada fibroblas SSC. [ 234 ] Tidak ada perubahan signifikan dalam α1 ekspresi integrin

bisa diamati Selain itu, fibroblast kerentanan diubah untuk apoptosis mungkin

memainkan peran dalam patogenesis kelainan fibroblast.. demikian, SSC fibroblas lebih

resisten terhadap Fas-mediated apoptosis dibandingkan fibroblast normal. [ 235 ]

Sementara TGFβ 1 dapat menginduksi resistensi tersebut dalam fibroblas yang normal ,

ada peningkatan TGFβ 1reseptor pada fibroblast SSC. [ 236 ] Dengan demikian, TGFβ

dapat mengubah sensitivitas fibroblast untuk apoptosis dan memiliki efek jangka

panjang pada sintesis kolagen. Selain itu, endotelin-1, diekspresikan dalam fibroblas

SSC melindungi dari c-myc apoptosis bergantung [ 237 , 238 ] Akhirnya, hipoksia juga

dapat memilih untuk sel resisten apoptosis dengan menginduksi apoptosis di c-myc sel

overexpressing. [. 235 ]

Sekarang jelas bahwa kelebihan persisten kolagen bertanggung jawab atas sifat

progresif fibrosis jaringan di SSC. Upregulation ekspresi gen kolagen pada fibroblast

SSC tampaknya menjadi acara penting dalam proses ini, mencerminkan perubahan

mendasar dalam kontrol regulasi ekspresi gen pada fibroblast SSC [. 239 ] Trans-acting

nuklir faktor yang mengikat cis-elemen akting di enhancer (intronic) dan promotor

daerah gen memodulasi basal dan merangkaikannya aktivitas transkripsi gen kolagen

[. 239 ]

Mengenai regulasi sintesis kolagen, ada beberapa kandidat untuk menghambat

proses fibrosis, seperti antibodi terhadap TGFβ [ 240 ] atau inhibitor lysylhydroxylase,

yang berinteraksi dengan cross-link antara pembentukan rantai kolagen. Pendekatan

yang paling menarik mungkin inhibisi langsung dari faktor transkripsi oleh

oligonukleotida antisense, yang berinteraksi dengan unsur-unsur DNA tertentu yang

mengontrol aktivitas gen tersebut dalam fibroblas.

Fibroblast mengalami regangan mekanik berkembang biak, memanjang, dan

menjadi bipolar dan berorientasi sepanjang bidang gaya. [ 241 ] serat aksi Tokoh stres

berkembang di dalam sel seperti pada myofibroblasts. Ini fibroblast khusus telah

ditemukan lebih di kulit SSC dan diperlukan untuk generasi berlaku di kisi mekanis

menekankan [. 242 ] Mereka dicirikan sebagai "sintetik" fenotipe:. sintesis kolagen

diinduksi, sedangkan dari metaloproteinase yang ditekan [ 241 ] stres mekanik juga

mengatur ekspresi sitokin seperti TGFβ 1,-β3 dan CTGF yang sebelumnya telah

ditunjukkan untuk memainkan peran penting dalam pengembangan fibrosis.

Model SSC

Beberapa model binatang dapat membantu untuk lebih memahami patogenesis

SSC, meskipun ada perbedaan yang jelas dalam gambaran klinis. Salah satu model yang

paling penting dalam hidup manusia adalah bentuk lingkungan diinduksi SSC, seperti

silika-induced SSC, yang tidak dapat dibedakan dari idiopatik SSC oleh klinis atau

laboratorium fitur. [ 111 ]

Model hewan Induced termasuk GVHD, bleomycin-diinduksi fibrosis, suntikan

glukosaminoglikan dari urin SSC pasien, dan fibrosis akibat paparan pelarut

organik. Model keturunan adalah SSC burung dari ayam UCD200 dan mouse kulit

kencang 1 dan 2. Antara model-model, mouse kulit-2 ketat tampaknya menjadi model

yang paling menjanjikan karena menunjukkan, pada saat yang sama, kolagen sintesis

ditingkatkan dan deposisi serta infiltrasi sel darah mononuklear dalam dermis. [ 243 ]

Faktor-faktor lingkungan

Faktor lingkungan menginduksi SSC-seperti penyakit [. 197 ] Beberapa laporan

menggambarkan senyawa kimia dalam lingkungan kita dan kemampuan mereka untuk

menginduksi SSC-seperti penyakit setelah terpapar [ 244 , 245 , 246 ] (Tabel 8). Zat ini

dapat menyebabkan SSC-seperti penyakit yang dapat dibedakan dari SSC dengan fitur

berikut: [ 244 , 245 ]

Jenis manifestasi kulit, acrosclerosis khususnya, morfea dibatasi dan umum, nodul

fibrosis, kontraktur sendi.

Akibat kerusakan beracun dari, ginjal sistem hati, saraf dan otot, angiosarcoma dari hati

visceral keterlibatan.

Laboratorium temuan trombositopenia parsial, dan tidak adanya autoantibodi.

Penghentian atau reversibilitas dari proses penyakit setelah penghentian awal paparan.

Tabel 8. Lingkungan zat merangsang skleroderma seperti

penyakit dan eksposur mereka

Zat Pencahayaan

Senyawa kimia

Plastik (monomer) 

(Vinil klorida 

epoxy resin)

Pembersih reaktor vinil

klorida 

Pekerja konstruksi

Pelarut

(Chlorinated) alifatik dan

hidrokarbon aromatik

Pekerja di industri kimia

pembersih kering, petugas

pompa

Pestisida

Pekerja di bidang pertanian,

kebun, industri kimia, pasien

(iatrogen, pelecehan)

Obat-obatan

Bleomycin 

pentazocine 

ethoxisuximide 

penicillamine

Pasien

Lain

Parafin (silikon *)Pasien (payudara *

pembesaran)

anilin minyak rapeseed

terkontaminasi, minyak

konsumen

salad (minyak sindrom

beracun), L-tryptophan

Bahan galian

Silika

Penambang, pengecoran

pekerja / mandor, penambang

batu, sandblaster, pemahat

batu pasir, penggiling kaca,

cor polishe rs, mekanik gigi

Hidrokarbon diklorinasi dapat menyebabkan penyakit sistemik, namun hidrokarbon

aromatik yang terkait dengan fibrosis lokal terbatas pada bidang kontak langsung [. 247 ]

lain zat-zat seperti bis (4-amino-3-methylcyclo-heksil)-methan, bleomycin, pentazocin,

dan 5-hidroksi-triptofan dan carbidopa, tidak dibahas di sini. Tryptophan, digunakan

untuk insomnia dan depresi, dapat memicu fasciitis eosinofilik mirip dengan Shulman

syndrome atau sindrom eosinofilia myalgia, karena kontaminan sintetis. [ 248 , 249 ]

Pada awal 1980-an sindrom minyak beracun yang disebabkan oleh minyak biji

perkosaan terkontaminasi dengan anilin derivatif, menarik banyak perhatian ketika lebih

dari 300 dari 20.000 orang yang terkena meninggal dunia. [ 250 ]

Berbeda dengan zat lingkungan lainnya, silika mampu menginduksi bentuk SSC-

seperti penyakit dibedakan dari idiopatik SSC [. 251 ,252 , 253 ]

Data klinis dan laboratorium menunjukkan bahwa penanda umum idiopatik SSC

juga hadir dalam silika diinduksi SSC. Karena hal ini, dan bersama-sama dengan

patofisiologi yang sama, silika harus diterima sebagai penginduksi dari SSC. Ini sesuai

dengan Rodnan et al, Rustin et al.., Dan Gabay dan Kahn [. 251 , 254 , 255 ]

Data eksperimental kami mengenai paparan dari berbagai kultur sel seperti

makrofag / monosit, sel endotel, dan fibroblast untuk mendukung silika hipotesis bahwa

silika aktivasi sel dimediasi dapat memainkan peran dalam patogenesis SSC. [ 197 ]

Namun, waktu pemaparan yang lama diperlukan untuk timbulnya silika diinduksi

SSC dan fakta bahwa tidak semua orang yang terkena mengembangkan kedua silicosis

dan SSC menunjukkan bahwa silika saja tidak menyebabkan SSC. Perkembangan SSC

pada seorang individu terpapar silika akan tergantung tidak hanya pada panjang paparan

tetapi juga pada latar belakang genetik individu host (lihat juga genetika, autoantibodi).

Selain itu, eksaserbasi SSC atau bahkan onset baru kasus SSC telah diamati setelah

X-ray pengobatan dalam bentuk umum. [ 256 ]

Trauma

Pada tahun 1996, lima kasus SSC yang terjadi tak lama setelah episode trauma fisik

yang dijelaskan [. 257 ] Selain itu, aktivitas fisik dilaporkan sebagai faktor pengendapan

yang mungkin di kedua fasciitis eosinofilik dewasa dan anak. [ 258 , 259 ] Pada tahun

1996, Vancheeswaran et al. melihat hubungan yang signifikan antara trauma dan anak

SSC. [ 260 ] Trauma telah dikaitkan dengan skleroderma linier, yang sering terjadi di

tempat yang sama dengan trauma dalam waktu 6 bulan [. 261 , 262 ]

Pertanyaan apakah trauma benar-benar menyebabkan penyakit atau hanya

kebetulan memiliki implikasi hukum utama. Hipotesis yang paling mungkin adalah

bahwa trauma fisik dan / atau stres emosional dapat mengaktifkan subklinis atau

memperburuk penyakit yang sudah ada sebelumnya. Pengamatan ANA, antibodi

anticentromere, dan pola tertentu HLA nikmat hipotesis ini. [ 263 ]

Pengobatan SSC

SSC ditandai dengan berbagai fitur klinis dan kehidupan jangka panjang

mengancam saja. Terapi harus direncanakan secara individual karena pengetahuan

memadai titik di mana tindakan terapi yang tepat dan kesulitan memperoleh pengukuran

objektif dari hasil pengobatan.Selain rekomendasi dasar, kegiatan physiotherapeutic dan

bimbingan psikologis yang kompeten adalah penting. Terapi ini diarahkan pada 3

kompartemen patogen.

vaskular sistem

sistem kekebalan tubuh (radang, immunmodulation, autoimunitas)

fibros

Sebuah sikap kritis terhadap terapi dan banyak kesabaran serta empati psikologis

penting untuk bimbingan sukses pasien, karena sangat sering hasil pengobatan hanya

dapat terlihat setelah beberapa bulan.

Dalam SSC adalah penyakit langka dengan kronis, dan kadang-kadang juga

membatasi diri saja, dengan berbagai kemungkinan patologi organ internal dan berbagai

tahap penyakit. Untuk menambah kebingungan untuk evaluasi hasil pengobatan,

sebagian besar percobaan diterbitkan memiliki beberapa pasien terdaftar. Kurangnya

multicenter besar dirancang dengan baik, (multinasional), double-blind, plasebo

terkontrol dan uji coba meninggalkan celah besar dalam upaya kita untuk mengevaluasi

terapi yang disarankan saat ini, lebih-lebih sebagai perbaikan alam dan mengacaukan

regresi spontan gambar. Langkah-langkah tujuan, seperti nilai kulit yang mengevaluasi

ketebalan kulit di berbagai lokasi, harus distandarisasi untuk memungkinkan

perbandingan yang akurat. Pengukuran lain yang berkaitan dengan tanda-tanda

peradangan dan autoimunitas atau fungsi organ juga diperlukan untuk mengevaluasi

perawatan memadai. Oleh karena itu uji klinis di SSC harus (semi) kuantitatif

mendefinisikan aktivitas penyakit, tahap tertentu dari penyakit, motilitas sendi dan

tingkat keterlibatan organ internal yang diterbitkan baru-baru ini oleh Medsger et al

[. 264 ] Mereka mengembangkan skala penilaian keparahan dari 0 (tidak ada keterlibatan

didokumentasikan ) sampai 4 (penyakit endstage) untuk 9 sistem organ yang berpotensi

terkena dampak dan diuji pada pasien 579 SSC [. 265 ] Selain itu, mereka divalidasi

skala ini dengan menggunakan sebuah kelompok independen dari 680 pasien SSC dan

mencapai kesepakatan internasional. Skala keparahan akan membantu dalam desain dan

pelaksanaan uji klinis dan berfungsi sebagai kerangka kerja untuk mengembangkan

indeks penyakit SSC [. 265 ]

Pada tahun 1995, Kelompok Studi Eropa Scleroderma memulai satu multicenter

studi tahun prospektif untuk alasan ini. 290 pasien berturut-turut direkrut oleh 19 pusat

penelitian yang berbeda di negara yang berbeda: 173 dengan terbatas dan 117 dengan

SSC difus. Gelar tinggi variabilitas dalam fitur epidemiologis dan klinis muncul,

menunjukkan kebutuhan untuk menyusun prosedur standar untuk pengelolaan pasien

dengan SSC [. 266 ] Untuk alasan ini, tiga terpisah 10-point indeks aktivitas penyakit

dibangun: satu untuk pasien dengan SSC difus, yang kedua untuk pasien dengan terbatas

SSC dan ketiga untuk semua pasien dengan SSC. Parameter tersebut diturunkan menjadi

layak, indeks awal dapat diandalkan dan valid untuk menentukan aktivitas penyakit di

SSC. [ 266 ]

Dasar rekomendasi

Pendidikan menyeluruh dan Konseling diperlukan untuk mencapai kepatuhan yang

baik.

Makanan dengan mudah kunyah dan swallowable protein tinggi dan kandungan vitamin

yang dianjurkan. Nikotin harus dihilangkan karena efek vasoconstrictory nya.

"Jaga tubuh hangat" dengan pakaian pelindung seperti celana hangat, sarung tangan,

kaus kaki dan sepatu, khususnya sebelum paparan dingin selama musim dingin

dingin. Tangan dan jari-jari tetap hangat dengan cara refleks tulang belakang karena

vasodilatasi dan keringat. Pemanasan dari tangan selama lima menit setiap empat jam

dalam bak air hangat menyebabkan perbaikan klinis yang signifikan dari fenomena

Raynaud. [ 267 ]

Fisioterapi merupakan bagian yang sangat penting dari manajemen yang

mendukung. Penerapan kehangatan seperti kompres hangat, mandi, parafin panas atau

inframerah Sebuah iradiasi seluruh tubuh (800-1400 nm selama 30 menit.), Tampaknya

sangat membantu. [ 268 ] Hal yang sama berlaku untuk drainase getah bening, di bawah

air pijat dan pijat jaringan ikat, tetapi juga untuk latihan aktif, setidaknya untuk

menghentikan perkembangan kekakuan.

Sklerotik kering dan kulit atrofi dapat dilumasi oleh krim dan salep.

Dalam beberapa kasus paparan zat berbahaya lingkungan seperti silika, ethylens

terklorinasi, pelarut, monomer dari plastik atau obat-obatan tertentu yang harus

dihilangkan untuk menghentikan efeknya patogenesis progresif [. 247 ]

Psikologis bimbingan

Mengatur konsultasi pasien dengan psikoterapis terampil sangat penting. Hal ini

menciptakan kepercayaan diri, meningkatkan kepatuhan, dan membantu pasien dalam

kemampuan mereka untuk mempertahankan kualitas kehidupan yang nyaman. Selain itu,

pengaruh positif dari pelatihan autogenik dapat ditunjukkan oleh kriteria berikut dalam

fenomena Raynaud:. Pengurangan jumlah serangan dan peningkatan suhu kulit,

meskipun tingkat darah yang meningkat dari neuropeptida tidak dapat diubah [ 269 ]

Relaksasi hipnosis dapat direkomendasikan sebagai terapi pelengkap tambahan

SSC. Pertukaran pengalaman dan Konseling sangat membantu dalam kelompok

swadaya. Karya mereka harus secara aktif didukung oleh dermatologists. [ 270 ]

SSC adalah non dapat disembuhkan, namun dapat diobati, meskipun terapi

umumnya bergerak perlahan.

Vascular pengobatan

Zat vasoaktif digunakan untuk menginduksi vasodilatasi, menormalkan fungsi

trombosit, dan akhirnya, untuk meningkatkan fibrinolisis. Upregulation mendalam 2-

adenergic reseptor bertanggung jawab atas otot normal halus dan episode berulang dari

iskemia-reperfusi dan hipoksia jaringan dengan disfungsi sel endotel telah diusulkan

sebagai target terapi. [ 271 ]

Prostasiklin-analog zat

Prostasiklin (PgI2) dan analog nya (Iloprost) menengahi vasodilatasi, menghambat

agregasi platelet, produksi α dan adhesi granulosit ke sel endotel. Selain itu, mereka

meningkatkan fibrinolisis dan mengerahkan efek sitoprotektif pada sel

endotel. Akhirnya, mereka memediasi pembentukan molekul vasodilatory, seperti faktor

relaksasi sel endotel tergantung (EDRF), dan menghambat produksi radikal bebas

oksigen. Selain efek vaskular, prostacyclins diperkirakan mengatur respons kekebalan

tubuh, pembentukan pengaruh jaringan fibrosa dan memodulasi deformitas sel darah

merah.

Setelah infus intravena selama 5 sampai 10 hari fungsi pembuluh darah meningkat

selama beberapa minggu. Semua bersama-sama ada lima uji coba IV Iloprost

dibandingkan dengan plasebo dalam fenomena SSC terkait Raynaud. [ 272 , 273 ] Terapi

ini dapat dilanjutkan dengan interval selama musim dingin. Dosis intravena awal

meningkat dari 0,5 ng / kg / min. sampai 2 ng / kg / min. Terapi ini dipromosikan

penyembuhan ulserasi ujung jari iskemik [. 274 , 275 ]

Dalam pengalaman kita sendiri tingkat serum s ICAM-1, VCAM-1 s dan larut E-

selectin awalnya tinggi dan secara signifikan berkurang setelah 5 hari dari infus Iloprost.

[ 276 ] Pengukuran konsentrasi serum VEGF dan endotelin-1 mengungkapkan

penurunan tingkat setelah terapi, juga. Hasil ini menunjukkan bahwa manfaat terkenal

klinis infus Iloprost pada fenomena Raynaud adalah serologis terdeteksi oleh

pengurangan kadar serum endotelin-terkait molekul adhesi, sitokin dan faktor

pertumbuhan mencerminkan peningkatan fungsi endotel.

Sakit kepala, flushing, muntah, sakit perut, kelelahan, dan air retensi harus

dipertimbangkan karena ini adalah efek samping yang umum. Aplikasi intravena atau

penghirupan terus menerus Iloprost atau epoprostenol efektif dalam hipertensi terkait

SSC paru [. 277 , 278 ] Iloprost Aerosolic mungkin berpotensi berguna sebagai

pengobatan untuk sindrom CREST terkait hipertensi paru. Namun, pasien harus hati-hati

dipilih [. 279 ] 100 mg / d aerosolic Iloprost meningkatkan kualitas hidup di semua 5

pasien, penurunan kelas NYHA fungsional, dan meningkatkan jarak berjalan dalam

waktu 6 menit.

Aplikasi Oral Iloprost (50 mg dua kali sehari) mengecewakan [.280 ] natrium

Beraprost, lain analog prostasiklin lisan menunjukkan kecenderungan penurunan borok

digital dalam percobaan double-blind multicenter plasebo terkontrol selama 6-12 bulan.

[ 281 ]

Laporan anekdotal menunjukkan bahwa fibrosis kulit Iloprost meningkat dengan

memblokir TGFβ-diinduksi sintesis kolagen oleh fibroblas [. 282 , 283 ]

Calcium channel blocker

Calcium channel blockers menghambat penyerapan kalsium intraseluler dan

akibatnya kontraksi sel otot polos di dinding pembuluh, dimediasi oleh protein kinase

tergantung kalsium. Tiga dosis 10 mg nifedipin atau nicardipin, yang diberikannya efek

samping kurang dari nifedipin, dapat mengurangi frekuensi dan keparahan serangan

Raynaud, untuk meningkatkan aliran darah digital, dan untuk menghambat pembentukan

ulcerations jari baru seperti yang ditunjukkan pada double-blind penelitian setelah 6

minggu [ 284 , 285 ]. Selain itu, ada juga telah menunjukkan efek agregasi platelet. The

perfusi miokard berkurang karena keterlibatan jantung primer atau sekunder dapat

diperbaiki dengan nifedipin. Khas efek samping harus dipertimbangkan: hipotensi, sakit

kepala, siram, takikardia, dan muntah.

Inhibitor enzim angiotensin converting (ACE)

ACE-inhibitor, captopril, (75-150 mg per hari secara oral) diberikannya efek

protektif pada ginjal dan menurunkan tekanan darah.Pada pasien yang menderita

hipertensi nephrogenic dan keterlibatan ginjal itu efektif dan membantu untuk

memperpanjang interval sampai transplantasi ginjal menjadi perlu, dan bahkan dapat

mencegah gagal ginjal atau memfasilitasi penarikan pasien 'dari dialisis kronis. [ 286 ]

The drastis mengurangi sintasan 16% dalam tahun pertama secara signifikan meningkat

kaptopril menjadi sekitar 55% pada pasien SSC menderita penyakit ginjal. [ 286 ]

Tingkat plasma meningkat renin dikurangi dengan kaptopril dan tidak langsung tingkat

bradikinin dan prostaglandin meningkat, menyebabkan peningkatan perfusi ginjal .

Selain itu, penyembuhan ulcerations jari dipercepat dan frekuensi dan keparahan

serangan Raynaud secara positif dipengaruhi. [ 287 ] Sebagai efek samping, keluhan

gastrointestinal, depresi sumsum tulang (leukopenia), dan disregulasi hipotensi harus

dipertimbangkan.

α-receptor blockers

Obat ini termasuk reserpin, prazosin, phenoxybenzamin dan metildopa bertindak

dengan memblokir vasokonstriksi sympathic.Mereka dapat meningkatkan fenomena

Raynaud hanya dalam dosis yang lebih tinggi, sehingga ortostatik efek samping yang

sering diamati, membatasi penerapan obat-obatan. [ 288 ]

Pentoxyphyllin

Pentoxyphyllin mampu mengurangi jumlah nekrosis gigitan tikus dan

meningkatkan sirkulasi darah perifer. [ 289 ] Di sisi lain, frekuensi dan keparahan dari

fenomena Raynaud tetap tidak berubah oleh pentoxyphyllin. Sifat lain dari

pentoxyphyllin, bagaimanapun, sangat menarik:

tertentu imunomodulator efek (penghambatan TFN-α produksi)

penghambatan sintesis kolagen, fibronektin dan glikosaminoglikan [ 290 ]

peningkatan sintesis dan aktivitas kolagenase

Molekul rendah dekstran

Senyawa ini digunakan sebagai infus menghambat agregasi platelet dan

meningkatkan aktivitas fibrinolitik dalam plasma. [ 291 ] Sebagai efek samping yang

serius, reaksi anafilaksis akibat pembentukan antibodi Immunoglobulin G harus

dipertimbangkan.

Stanozolol

Di SSC pasien dengan aktivitas fibrinolitik berkurang dalam aplikasi serum

stanozolol, urokinase, atau aktivator plasminogen jaringan rekombinan bisa

dicoba. Efikasi menduduki peringkat yang relatif rendah. [ 292 , 293 , 294 , 295 ]

Kalsitonin

Hormon ini memberikan efek vasoaktif sebesar peluncuran produk degradasi

prostasiklin yang stabil (6 ketoprostaglandin F1 alpha) [. 296] Setelah 10 hari dari infus

dari 100 IU per hari, 89% dari pasien SSC melaporkan peningkatan jangka panjang

sirkulasi darah dan acral Raynaud serangan. Demikian pula efek positif terlihat setelah

aplikasi kalsitonin gen-terkait-peptida.

Endotelin-1 (ET-1) antagonis reseptor

Penggunaan antagonis ET-1 di SSC adalah ide yang menarik, karena dapat

bertindak tidak hanya sebagai vasodilator, tetapi juga dapat mengurangi aksi pro-fibrosis

dari ET-1 [. 297 ] bosentan (Roche Holding AG) sedang diuji sebagai antagonis reseptor

ET-1 dalam pengobatan bentuk primer dan sekunder dari hipertensi pulmonal. [ 298]

Nitrat oksida (NO)

Meskipun bukti peningkatan produksi NO di SSC juga ada bukti cedera pada

endotel, downregulation dari NOS endotel, dan cacat produksi NO [. 299 ] Upaya untuk

meningkatkan aliran darah dengan pemberian substrat untuk NO, L-arginin, secara

signifikan penurunan fenomena laboratorium dimasukan Raynaud di SSC pasien tetapi

tidak mengubah tanggapan pembuluh darah terhadap nitroprusside asetilkolin atau

natrium [. 300 ] Selain itu, gel NO-menghasilkan dioleskan meningkatkan aliran darah di

kulit yang diukur dengan photoplethysmography. [ 301 ] Terhisap NO memungkinkan

selektif vasodilatasi paru dan pengurangan tekanan arteri paru [. 301 ] Studi terapi

inhalasi dengan NO dan prostacyclins (Iloprost) sedang berlangsung.

Penghambat angiotensin II

Angiotensin II adalah hormon profibrotic. Ini menginduksi angiotensin II reseptor

tipe I (AT1) pada fibroblast dan juga menginduksi sintesis TGFβ 1 dan jaringan ikat

ekstraseluler. [ 302 , 303] Studi dengan inhibitor angiotensin II untuk mengurangi

fibrosis di SSC belum dilakukan belum. Selain itu, reseptor AT1 antagonis, losartan,

mengurangi tingkat plasma TGFβ 1 di nefropati allograft kronis dan mengurangi fibrosis

jantung dan radiasi fibrosis paru-paru pada hewan model. [ 304 ] Ketika

membandingkan losartan dengan nifedipin, losartan menyebabkan penurunan lebih besar

pada keparahan fenomena Raynaud dan pro-kolagen tipe I N-terminal propeptide [. 305 ]

Akhirnya, hasil dari negara renin tinggi Krisis ginjal SSC telah membaik.

Antioksidan

Fenomena Raynaud juga terjadi pada organ-organ internal yang terlibat dalam SSC

menyebabkan hipoperfusi dan iskemia dengan produksi oksigen radikal bebas dan

lainnya reaktif spesies [. 306 ] SSC autoantigens rentan terhadap fragmentasi oleh stres

oksidatif, sehingga berpotensi mempromosikan proses autoimun di SSC. [ 307 ] Tingkat

abnormal stres oksidatif dan kekurangan antioksidan diet dilaporkan di SSC

[. 308 , 309 ] administrasi intravena superoksida dismutase menghambat fibrosis pada

hewan model. [ 310 ] The Probucol antioksidan diberikan efek yang menguntungkan

dalam pengobatan fenomena Raynaud dalam SSC [. 311 ] The antioksidan tiol yang

mengandung kuat, N-Acetylcysteine, diberikan kepada 22 pasien dengan SSC dalam 1

tahun, paralel, studi double-blind, placebo-controlled calon [. 312 ] Kebanyakan

parameter tetap tidak berubah, namun , kebanyakan pasien milik tahap akhir dari

SSC. Selain itu, N-acetylcysteine diterapkan dalam percobaan, klinis multicenter terbuka

selama 11 minggu sebagai infus intravena selama 5 hari dimulai dengan dosis 2

pemuatan h dari 150 mg / kg, kemudian disesuaikan menjadi 15 mg / kg / jam. Dua

puluh dua pasien menyelesaikan infus 5 hari dan 20 dari mereka posttreatment tindak

lanjut. Frekuensi dan tingkat keparahan serangan Raynaud secara signifikan berkurang,

yang sama juga berlaku untuk ulserasi. Tes Tantangan dingin berarti waktu pemulihan

menurun sekitar 70% antara awal pengobatan dan hari 12 dan 61. [ 313 ] Ini data awal

mendukung hipotesis bahwa N-acetylcysteine dapat memperbaiki kerusakan yang

disebabkan oleh spesies oksigen reaktif.

Immune modulasi

Pada tahap awal infiltrasi sel-sel inflamasi SSC dan kekebalan, seperti neutrofil dan

/ atau eosinofil, dalam ruang alveolar paru-paru, monosit, T-limfosit, dan sel mast pada

kulit lesi dan keterlibatan sendi dan otot gambaran klinis yang menonjol

penyakit. Tradisional anti-inflamasi seperti non-steroid anti-inflammatory drugs atau

kortikosteroid hanya memberikan sedikit manfaat.

Kortikosteroid

Prednisolone (awalnya: 40-100 mg / d, dosis pemeliharaan: 10-15 mg / d) atau

metilprednison pada umumnya menghambat peradangan sementara mereka

mengerahkan efek katabolik pada sintesis kolagen (atrofi) dan menstabilkan silang dari

fibril kolagen. Selain itu, sintesis protein matriks ekstraselular lainnya

terhambat. (Methyl) prednisolon diindikasikan dalam pengobatan episode inflamasi dari

SSC, sclerodermatomyositis dan tumpang tindih-sindrom, khususnya dalam arthritis,

alveolitis myositis, dan vasculitis. Namun, ada bukti bahwa kortikosteroid (> 15 mg / d

prednisolon) meningkatkan risiko memicu krisis SSC ginjal [. 314 ] Selain itu, berbagai

efek samping yang karena pengobatan jangka panjang perawatan seperti hipertensi

hiperglikemia,, osteoporosis , ulserasi peptik, atrofi otot, dan penindasan dari korteks

kelenjar adrenal harus dipertimbangkan. Sama sekali pengalaman klinis mengecewakan

untuk efek dramatis kortikosteroid.

Non-steroid anti-inflamasi obat (NSAID)

NSAID berguna untuk memperbaiki sakit sendi, otot dan tendon gejala. Mayor efek

samping adalah ulserasi lambung, terutama bila dikombinasikan dengan kortikosteroid.

Minocycline

Ada satu studi yang tidak terkontrol dalam kelompok kecil dari 11 pasien SSC

bahwa minocycline (50 mg BID) memiliki efek menguntungkan [. 315 ] Satu pasien

meninggal, dua pasien putus karena ketidakpatuhan, dua pasien menderita krisis ginjal

akut. Minocycline disarankan untuk mengerahkan anti-inflamasi efek dan untuk

menghambat pembentukan radikal bebas oksigen. Di laboratorium kami, kami tidak

dapat menunjukkan in-vitro efek pada fungsi fibroblast. [ 316 ] Selain itu, ada

kekhawatiran tentang tetrasiklin-induced gangguan autoimun termasuk lupus-penyakit

seperti.

Cyclophosphamide

Cyclophosphamide dikombinasikan dengan prednisolon mampu menghambat

perkembangan fibrosis paru-paru dalam kelompok kecil pasien dengan SSC dan fibrosis

paru idiopatik lebih jelas daripada setelah monoterapi prednisolon [. 317 , 318 ] Pasien

dengan perubahan inflamasi awal, seperti alveolitis paru-paru, menunjukkan yang paling

menguntungkan efek. Namun, efek samping seperti infeksi, leukopenia, dan sistitis

hemoragik seringkali memaksa pengurangan dosis. Terapi pulsa Intravena tampaknya

lebih baik ditoleransi daripada oral harian. [319 ]

Methotrexate

Dalam metotreksat acak 24 minggu double-blind, uji coba dalam dosis mingguan

antara 15 dan 25 mg, peningkatan mencapai skor kulit, kreatinin-clearance dan

kesejahteraan umum di 68%. [ 320 ]

Azathioprine

Azathioprine dalam dosis 2-3 mg / kg / d ditandai dengan spektrum yang lebih baik

dari efek samping bila dibandingkan dengan imunosupresan lainnya. Dalam double-

blind, acak dan studi plasebo-terkontrol Ragun prospektif et al. menunjukkan

peningkatan parameter fungsi paru-paru dan manfaat kelangsungan hidup sedikit

signifikan karena terapi prednisolon / azathioprine dibandingkan dengan monoterapi

prednisolon dalam fibrosis paru idiopatik, yang mirip dengan fibrosis paru SSC. [ 321 ]

Cyclosporin A

Cyclosporin A menghambat efek karena sel T helper dan IL-2 sekresi. Ini menurun

prokolagen level III, lesi kulit membaik dan ulcerations acrosclerotic sembuh. Namun,

fungsi paru-paru tidak membaik. Di atas 3 mg / kg berat badan nefrotoksik efek samping

harus dipertimbangkan. Dengan demikian, selain kadar kreatinin hipertensi dan

peningkatan, hasil fatal karena komplikasi ginjal telah dijelaskan [. 322 ,323 ]

Plasmapheresis

Plasmapheresis diharapkan untuk menghilangkan kompleks imun, mediator dan

autoantibodi dari sirkulasi darah dan untuk menghentikan perkembangan penyakit atau

bahkan untuk meningkatkan gangguan [.324 , 325 ] jangka panjang tindak lanjut

penelitian yang agak mengecewakan. [ 326 ]

Lainnya imunosupresif prinsip

Globulin Antilymphocyte, antibodi CD4, dan IL-2 reseptor (CD25) antibodi, telah

digunakan dalam kasus-kasus anekdotal [. 327 ,328 ] Mengenai antibodi CD4, laporan

telah diterbitkan dalam psoriasis dan rheumatoid arthritis, khususnya [. 329 , 330 ]

Extracorporal fotokemoterapi

Fotokemoterapi Extracorporal telah diperkenalkan dalam pengobatan ganas T-sel

limfoma dan penyakit autoimun. Dalam sebuah studi yang menarik dua perlakuan pada

dua hari berturut-turut per bulan selama 6-10 bulan dilakukan dan dibandingkan dengan

750 mg / d penicillamine [. 331 ] Peningkatan skor kulit relatif kecil. Sebuah studi baru-

baru ini dirancang Eropa berakhir mengecewakan setelah awal antusias, ketika perbaikan

organ internal yang terlibat, tidak dapat dicapai. Selain itu, uji coba terkontrol baru

menunjukkan ada perbedaan yang signifikan dalam skor kulit. [ 332 ]

Autologous transplantasi sel induk

Kasus laporan sumsum tulang alogenik transplantasi (BMT) dilakukan untuk

keganasan telah menunjukkan bahwa penyakit autoimun dibasmi secara

bersamaan. Karena morbiditas dan mortalitas yang signifikan, alogenik BMT tidak lagi

digunakan untuk pengobatan penyakit autoimun manusia. Alih-alih BMT, autologous

transplantasi sel induk (ASCT) dilakukan setelah pretreatment immunoablative di 64

pusat dari 20 negara di 70 pasien SSC dengan rata-rata tindak lanjut sekitar 2 tahun

[. 333 ] Kriteria inklusi untuk percobaan ini adalah SSC difus, durasi penyakit <3 tahun,

tentu progresif, kulit skor> 20 dan keterlibatan dari satu atau lebih organ internal seperti

paru-paru, jantung dan ginjal, namun dengan kelainan ringan dalam fungsi

mereka. Tingkat kematian adalah 17%, sebagian disebabkan oleh pneumonitis

interstitial, mungkin karena respon berlebihan terhadap iradiasi total tubuh. 70% dari

pasien memiliki peningkatan> 25% dalam skor kulit mereka dan stabilisasi fungsi paru-

paru. Ini masih merupakan terapi eksperimental, dan saat ini terbatas pada pasien dengan

berat, penyakit progresif yang mengancam jiwa. [ 334 ] Selain itu, ada juga risiko infus

tidak diobati auto-reaktif klon limfosit meskipun rejimen pretreatment immunoablative

atau sel induk yang rusak reaktif kronis auto-antigen stimulasi. Dengan demikian, ATA

tidak dihilangkan menunjukkan bahwa tidak ada "baru atau sehat" sistem kekebalan

tubuh dapat dilarutkan. Bahkan cyclophosphamide dosis tinggi (4 g / m_) saja tidak

diikuti oleh ASCT mengakibatkan peningkatan beberapa pasien SSC. [ 333 ]

Oral toleransi terhadap kolagen

Sebuah fase I percobaan menggunakan konsumsi jenis sapi I kolagen di SSC pasien

menunjukkan penurunan yang signifikan pada tingkat IFN dan IL-10 di dalam

menanggapi vitro monosit darah perifer, menunjukkan bahwa oral kolagen bisa

menginduksi toleransi oral yang diukur oleh sel T reaktivitas [. 335 ] Namun, target

terapi ini hanya mungkin merupakan mekanisme sekunder.

Thalidomide

Thalidomide dikenal sebagai modulator imun yang mengubah produksi

sitokin. Thalidomide diberikan kepada 44 pasien dengan penyakit kulit kronis GVHD

dan respon lengkap terjadi pada 14 pasien, respon parsial pada 12 dan tidak ada respon

dalam 18 pasien [. 336 ] Sepuluh SSC pasien dirawat di label terbuka dosis-eskalasi

sidang dengan peningkatan fibrosis kulit [. 337 ] Namun, neuropati perifer berat dan

dermatitis kronis harus dipertimbangkan.

Inhibitor fibrosis

Penghambatan geranylgeranyltransferase I menyebabkan penghambatan ekspresi

gen penyandi tipe I dan kolagen tipe III tanpa mempengaruhi kelangsungan hidup sel

[. 338 ] Ini mungkin menjadi target menarik terapi. Dengan demikian, rotterlin, inhibitor

protein kinase diberikan penghambatan tergantung dosis yang kuat dari sintesis kolagen

tipe I dan pengurangan mRNA kolagen A1 kondisi mapan tingkat di normal dan

fibroblas SSC [. 339 ] polipeptida termasuk relaxin dan interferon juga dapat membatasi

fibrogenesis. Inhibitor pasca-translasi modifikasi kolagen seperti inhibitor dari prolyl 4

hidroksilase dan oksidase lysyl juga dapat mencegah pengendapan kolagen [. 340 ]

Namun, manipulasi umum metabolisme kolagen dapat menyebabkan efek samping

melarang uji klinis dengan zat.

Penicillamine

Penisilamin telah digunakan selama bertahun-tahun sebagai obat pilihan

pertama. Ini labilizes link salib lisin / hydroxylysin-aldehida kelompok kolagen dan

mempertahankan kolagen dalam bentuk larut, sensitif terhadap degradasi [. 341 ] Selain

itu, efek imunomodulasi dan zytostatic tertentu telah dibahas. [ 342 ] Dalam perlahan-

lahan meningkatkan dosis dari 150 menjadi 750 mg / d selama bertahun-tahun banyak

efek samping seperti proteinuria, leukopenia, trombositopenia, ulserasi dari mukosa,

masalah pencernaan, dysgeusia, kolestasis, myasthenia, myositis, pemfigus dan lupus

eritematosus ditemukan pada sampai dengan 47% dari pasien. Dengan demikian, terapi

harus berhenti di 29% dari pasien [. 343 ] Efek terapi yang moderat:. pelunakan kulit dan

penghentian pengembangan fibrosis paru-paru [ 344 , 345 ] Sebuah studi double-blind

baru-baru ini dilakukan terkontrol acak telah menunjukkan bahwa dosis tinggi D-

penicillamin terapi (750-1000 mg / d) tidak unggul dalam hal pelunakan kulit, frekuensi

krisis ginjal dan tingkat kematian dibandingkan dengan terapi dosis rendah (125 mg /

hari alternatif) [. 346 ] Di sisi lain, tidak ada perbedaan klinis yang signifikan antara

penicillamine dan plasebo, baik.

Furst dan Clements akan menggunakan D-penisilamin hanya pada pasien yang telah

pada obat ini untuk jangka waktu lama (tanpa efek samping yang signifikan) dan yang

menolak untuk menghentikan obat. [347 ] Namun, baru-baru ini, Medsger

menyimpulkan dari pengalamannya bahwa D-penisilamin positif mengubah sejarah alam

dari keterlibatan kulit di SSC difus bahkan ketika digunakan dalam dosis rendah [. 348 ]

Selanjutnya, kambuhnya perubahan kulit menyebar setelah penghentian dan peningkatan

penebalan kulit setelah re-inisiasi obat mendukung efektivitasnya. Namun, karena

tingkat tinggi efek samping dan efek terapi dipertanyakan, penisilamin harus, menurut

pendapat kami, tidak lagi digunakan dalam pengobatan SSC. A: Penisilin G

Penisilin G milik prolylhydroxylase-inhibitor dan telah digunakan untuk

pengobatan oleh kelompok kami selama bertahun-tahun dalam dosis dari 10 mega IU /

hari sebagai infus intravena jangka pendek lebih dari 30 menit selama 10-15

hari. Meskipun studi klinis tidak ada, kita menggunakan rejimen ini pada tahap

edematous awal SSC dan telah menemukan peningkatan skor kulit (pelunakan sclerosis)

dan penurunan frekuensi dan tingkat keparahan serangan Raynaud [. 319 ] Namun, kami

tidak dapat mempengaruhi metabolisme kolagen dalam budaya fibroblast in vitro. [ 349 ]

Inhibitor prolylhydroxylase lain seperti hydralazin, diphenylhydantoin dan

chlorpromazin serta L-Dopa dan glutamin tidak mencapai relevansi terapi. [ 344 ]

Bucillamine

Bucillamine merupakan turunan dari D-penisilamin. Ini menghambat proliferasi sel

TH1 dan migrasi sel T transendothelial.Enam SSC pasien diobati dengan 200-300 mg / d

bucillamine selama 12-36 bulan dengan beberapa peningkatan penebalan kulit dan

fungsi paru-paru. [ 350 ]

Fotokemoterapi (PUVA)

Oral psoralen-sinar UVA (PUVA) dapat memberikan pengobatan yang berhasil

untuk lesi kulit di SSC terbatas. [ 351 ] Kercher et al.digunakan bath-PUVA dan

mencapai peningkatan umum morfea maupun di SSC [. 352 ] UVA meningkatkan

sintesis kolagenase pada fibroblast kulit dan menghasilkan oksigen singulet. Selain itu,

itu diberikannya efek anti-inflamasi.

Inhibitor sitokin dan faktor pertumbuhan

Agen yang mengurangi jumlah TGFβ atau mengganggu aksinya mungkin

bermanfaat dalam SSC. Sebagai contoh, antibodi terhadap TGFβ mampu mengurangi

bleomycin-diinduksi fibrosis, mencegah GVHD kronis pada tikus, atau menghambat

aktivasi fibroblas jaringan. [353 , 354 , 355 ]. Namun, CTGF mungkin menjadi sasaran

lebih masuk akal dalam pengobatan SSC. Di sisi lain, sidang label terbuka entanercept,

inhibitor TNF, pada 10 pasien menunjukkan SSC skor kulit membaik dalam 4 dari 9

pasien dievaluasi [. 356 ] Sebuah antagonis reseptor IL-1 mencegah pengembangan

fibrosis paru pada tikus. [ 357 ] Akhirnya, terapi ini memerlukan antisitokin pasien pada

tahap awal penyakit inflamasi sebelum fibrosis tahap akhir telah dikembangkan.

Interferon (IFN)

IFNγ dan α menghambat sintesis kolagen I, II dan III, mengurangi ekspresi mRNA

kolagen dan meningkatkan produksi kolagenase oleh fibroblast in vitro [. 358 ]

percobaan terkontrol Beberapa IFNγ menunjukkan peningkatan dalam skor kulit dan

parameter obyektif lainnya. [ 359 , 360 , 361 ] Namun, tidak ada manfaat ditunjukkan

untuk skor kulit atau perubahan dalam kolagen tipe I mRNA tingkat dalam jaringan kulit

dari 32 pasien SSC dalam percobaan lain yang terbuka-label yang tidak terkontrol

[. 362 ] Dalam sebuah uji coba, multicenter acak terkontrol, 44 SSC pasien menunjukkan

perbaikan dalam skor kulit mereka, tetapi kualitas pengukuran hidup yang unggul dalam

kelompok plasebo. [ 363 ] IFN juga dapat mengaktifkan sel endotel dan upregulate

molekul adhesi, sehingga memperparah peradangan, fenomena Raynaud dan iskemia

digital. Efek samping adalah sakit kepala, kelelahan, nyeri otot, berkeringat pada malam

hari, muntah demam, dan arthralgia (sindrom seperti flu).

Studi dengan IFNα tidak menunjukkan perbaikan kulit dan mungkin memperburuk

penyakit paru-paru yang terkait. [ 364 ] Akhirnya, IFNβ mungkin menjadi kandidat

untuk uji klinis, tetapi belum diteliti belum.

Relaxin

Relaxin adalah anggota dari keluarga faktor pertumbuhan insulin-dengan berat

molekul 5000-6000. Jelas itu berperan dalam remodeling jaringan ikat selama

kehamilan. Relaxin menghambat sintesis kolagen dan meningkatkan produksi

procollagenase [. 365 ] Selain itu, ia bertindak sebagai vasodilator ginjal meningkatkan

filtrasi glomerulus. [366 ] SSC pasien dengan bentuk diffuse stabil selama kurang dari 5

tahun menerima 25 atau 100 mg / kg berat badan rekombinan relaxin melalui infus sc

terus menerus. Sedangkan dosis yang lebih tinggi tidak mencapai manfaat, dosis yang

lebih rendah pada minggu ke 4, 12 dan 24 memang menunjukkan beberapa manfaat

dibandingkan dengan plasebo. [ 367 , 368 ] The nasional besar plasebo-terkontrol

menindaklanjuti studi dengan 25 mg / kg berat badan menunjukkan ada perbedaan

dibandingkan dengan plasebo dalam hasil skor kulit dan tes fungsi paru. Dosis yang

diberikan adalah 50 kali lipat lebih tinggi daripada yang dicapai selama

kehamilan. Selain itu, perlu dicatat bahwa pelunakan jaringan ikat pada kehamilan

terbatas pada lingkungan jalan lahir dan tidak terjadi seluruh tubuh.

Halofuginone

Halofuginone adalah alkaloid, yang mengurangi sintesis kolagen dan kolagen I (I)

ekspresi gen pada manusia [. 369 ] Pengaruhnya pada model binatang fibrosis kulit (kulit

GVHD dan ketat murine (TSK) mouse) menunjukkan isi kolagen menurun dan

mengurangi tanda-tanda klinis sclerosis [. 370 ] Selain itu, halofuginone menyebabkan

penghambatan tergantung dosis kolagen I (I) ekspresi gen dan sintesis kolagen dalam

budaya fibroblast kulit dari pasien dengan GVHD dan SSC. [ 371 ] Penerapan formulasi

topikal mencapai perbaikan klinis dalam pasien GVHD [. 372 ]

Aromatik Retinoid

(Neo) tigason dan cis-retinoid acid menunjukkan perbaikan moderat atau bahkan

penyembuhan ulserasi iskemik pada pasien SSC setelah beberapa minggu pengobatan.

[ 373 ] Efek pada sistem mikrotubulus dan metabolisme kolagen (penghambatan

proliferasi fibroblast dan sintesis kolagen) yang dibahas. Berikut efek samping harus

dipertimbangkan: teratogenisitas, gangguan fungsi hati dan peningkatan lipid serum.

Zat lain

Cyclophenyl (antagonis estrogen), colchizin (inhibitor polimerisasi tubulin dan

sintesis kolagen microtubulus bergantung) dan griseofulvin (inhibitor proliferasi

fibroblast in vitro) tidak bisa mencapai relevansi terapi. Hal yang sama berlaku untuk

faktor XIII sebagai inhibitor sintesis kolagen. [ 374 ] Kalium para-aminobenzoate telah

digunakan selama bertahun-tahun dalam dosis 4 g TID. Namun, efek awal muncul untuk

menjadi non-signifikan setelah koreksi untuk kelompok pasien. [ 375 ]

Tambahan gejala pengobatan

Metoclopramide, 5-10 mg (Paspertin) sebelum makan dan sebelum tidur,

diindikasikan untuk pengobatan dysmotility kerongkongan. Dalam esophagitis refluks

obat berikut ini dianjurkan: antagonis H2 seperti cimetidin (400 mg TID), ranitidin (150

mg BID) serta inhibitor pompa proton seperti omeprazol (20-60 mg / d).Antibiotik

diberikan dalam gastroenteritis (pertumbuhan bakteri yang berlebihan) dan infeksi paru-

paru dan ginjal sesuai dengan standar terapi umum [. 376 ]

Keterlibatan Cardial diobati dengan digitalis dan diuretik, sementara krisis ginjal

dan hipertensi ganas memerlukan inhibitor ACE seperti kaptopril atau enalapril, dan

dalam kasus yang parah, dialisis [.377 ] Pada hipertensi paru administrasi antikoagulan,

calcium channel blockers dan analog prostasiklin ditunjukkan , yang terakhir yang

sebagai terapi inhalasi. [ 279 ]

Dressing hidrokoloid membantu dalam penyembuhan ulserasi. [378 ] deposito

Kalsium dapat dipotong atau perforasi mereka dapat difasilitasi oleh pita

perekat. Colchicine (0,5 mg BID) mampu mengurangi peradangan lokal sekitar lesi

kalsifikasi. [ 379 ]

Tabel 9. Terapi rekomendasi

vasoaktif zat

calcium channel

blockersNifedipin 3 x 10 mg / d

ACE-inhibitor Kaptopril12,5 - 100

mg / d

Enalapril 5 - 15 mg / d

prostasiklin analog Iloprost

0,5 - 2 ng /

kg / menit

selama 6 jam

iv; 5-10 hari

antiinflamasi dan zat immunesuppressive

GlukokortikoidMethylprednisolon

e

awalnya 60-

80 mg / d,

pengurangan

dosis

pemeliharaan

Azathioprine 1,5 - 3 mg / d

Cyclophosphamid

e

2,0 - 2,5 mg /

kg / d po

atau 0,5 - 1 g

/ M_ / bulan

iv

antifibrotic zat

D-Penicillamin

150 - 300 -

(750) mg / d

peningkatan

dosis lambat

Penisilin G

10 mega IE

iv (30 menit)

selama 10 -

14 hari

PUVA

gastroenterologics

proton pump

inhibitorOmeprazol

20 - 40 mg /

d

H2-receptor

blockerRanitidin

150 - 300 mg

/ d

gastroprocinetics Metoclopramid3 x 10 mg / d

po

Kesimpulan

Tidak ada obat yang ideal yang tersedia untuk pengobatan SSC.Pengobatan simtomatik

membantu untuk meningkatkan kualitas hidup.Agen berbagai penyakit memodifikasi

alamat jalur yang berbeda dari patogenesis penyakit seperti penyakit pembuluh darah,

autoimunitas dan fibrosis jaringan. Selain rekomendasi saat ini (lihat Tabel 9) berbagai

strategi baru telah ditinjau. Tapi yang lebih dirancang dengan baik uji coba terkontrol

plasebo yang diperlukan untuk mengevaluasi manfaat dari setiap obat baru, terutama

karena SSC adalah penyakit menantang dengan fenotipe klinis heterogen. Selain itu,

kurangnya kriteria objektif membuat evaluasi peningkatan atau penurunan lebih

sulit. Fisioterapi untuk memaksimalkan jangkauan gerak dari semua sendi besar dan

konseling psikologis adalah komponen penting dari keberhasilan pengelolaan SSC.