pengantar farmakokinetika

1

PENGANTAR PENGANTAR FARMAKOKINETIKAFARMAKOKINETIKA

oleholehI M. A. GELGEL WIRASUTAI M. A. GELGEL WIRASUTA

Review Review PrinsipPrinsip--prinsipprinsip DasarDasar

MatematikMatematik yang yang mendasarimendasariFarmakokinetikaFarmakokinetika

Review Review PrinsipPrinsip--prinsipprinsip DasarDasarMatematikMatematik yang yang mendasarimendasari FarmakokinetikaFarmakokinetika

ExponensialExponensial•• aaxx . a. ayy = a = a ((x+yx+y))

•• ((aaxx))yy = = aaxyxy

•• aaxx/a/ayy = = aa(x(x--yy))

•• 1/a1/ax x = a= a--xx

LogaritmaLogaritma•• log log abab = log a + log b= log a + log b•• log a/b = log a log a/b = log a –– log blog b•• log alog axx = x log a= x log a•• --log a/b = + log b/alog a/b = + log b/a

contohcontohlnln ee--xx = = --xxlog 10log 10--xx = = --xx

DiferensialDiferensial -- IntegralIntegral

dx/dtdx/dt = = f(tf(t) ) PernyataanPernyataan lajulaju

∫∫f(t)dtf(t)dtMengitungMengitung area area dibawahdibawah kurvakurva

Curve FittingCurve Fitting

StatisitkaStatisitkaPenetepanPenetepanhubunganhubunganlinieritaslinieritasReduksiReduksiparameter parameter farmakokinetikfarmakokinetik

1

10

100

1000

10000

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5Waktu (jam)

Kon

sent

rasi

(mg/

L)

Series1Series2Series3

LajuLaju dandan ordeorde reaksireaksi

reaksi orde nolreaksi orde nol

reaksi orde kesatu reaksi orde kesatu

kdtdC

−= oCktC +−=

kCdtdC

−=kt

oeCC −=

kCt o5,0

2/1 =

kt 693,02/1 =

2

Pengantar menuju farmakokinetik

Kontak / Penggunaan

Bentuk farmaseutik hancurZat aktif melarut

Fase eksposisi

zat aktif tersedia untuk di absorpsi(ketersidaan farmeseutika)

Fase toksokinetik

Absorpsi

Distribusi

Biotransformasi

Eskresi

Deposisi

zat aktif tersedia untuk memberikan efek (ketersidaan biologik)

Efek Farmakologis

Efek Klinis Efek Toksik

Fase toksodinamikterjadi interaksi tokson - reseptor dalam organ efektor

Farmakokinetika

mempelajari kinetika absorpsi suatu xenobiotika, distribusi, dan eliminasi (ekskresi dan biotransformasi).

IntensitasEfek Obat

jumlah obat aktif yangmencapai

sistem sistemik

laju absorpsi dan faktor formulasi

Obat =Zat Aktif + Pembawa

Dispersipadatan zat

aktif

Dispersimolekularzat aktif

Darah

pelepasan(liberasi)

pelarutan(disolusi)

penyerapan(absorpsi)

ASPEK TELAAH BIOFARMASETIKA

Biofarmasetika

ilmu yang mempelajari hubungan antarasifat fisikokimia formulasi obat terhadapbioavailabilitas obatbioavailabilitas menyatakan kecepatandan jumlah obat aktif yang mencapaisirkulasi sistemikIlmu yang mempelajari masuknya zataktif obat ke dalam tubuh „Science of input“ (BANNET)

3

Farmakokinetik Klinik

Aplikasi metode dasar farmakokinetik dalampengobatanFarmakokinetik klinik melibatkan pendekatanmultidisiplin untuk mengotimalkan strategipengobatan berbasis individu (dosisindividual) yang didasarkan pada tingkatpenyakit pasien dan pertimbangan spesifikdari pasien.

Farmakokinetik Klinik

Therapeutic drug monitoring “TDM”– Diperlukan pada pengobatan menggunakan obat dengan

indeks terapi sempit– Dalam hal ini diperlukan kontrol konsentrasi obat dalam

plasma pada periode waktu tertentu– TDM di rumah sakit dilakukan oleh clinical pharmacokinetic

service yang bertujuan untuk mendapatkan pengobatanyang aman.

– TDM biasanya dilakukan seperti pada: Aminoglikosida, antikonvulsan, dan obat chemotheraphy

Kontak / Penggunaan

Bentuk farmaseutik hancurZat aktif melarut

Fase eksposisi

zat aktif tersedia untuk di absorpsi(ketersidaan farmeseutika)

Fase toksokinetik

Absorpsi

Distribusi

Biotransformasi

Eskresi

Deposisi

zat aktif tersedia untuk memberikan efek (ketersidaan biologik)

Efek Farmakologis

Efek Klinis Efek Toksik

Fase toksodinamik

terjadi interaksi tokson - reseptor dalam organ efektor

Interaksi tokson-reseptor dalam organ efektor

Umumnya Interaksi reversibel → mengakibatkan perubahanfungsional, efek akan hilang apabila tokson tereliminasi daritempat kerjanya

Interaksi ireversibel → contoh luka kimia

Toksikokinetik – toksikologi klinik

Toksikokinetik adalah aplikasi prinsip dasar farmakokinetikuntuk melakukan disain, mengontrol, dan menginterpretasikanhasil-hasil studi evaluasi keamanan obat, serta digunakandalam validasi/ekstrapolasi dosis aman dari percobaan padabinatangToksikologi klinik melakukan telaah efek samping obat dantoksikan bagi tubuh.

– Pada kasus keracunan umumnya dosis jauh diatas konsentrasiaman,

– hal ini dapat menggangu sistem metabolise tubuh yang berakibatpada penyimpangan data/parameter farmakokinetik jikadibandingkan pada kasus normal

Toksokinetik – Tosikologi Forensik

Pemanfaatan prinsip dasar farmakokinetikdalam bidang toksikologi forensik,– Merekonstruksi profil konsentrsi toksikan guna

menjawab pertanyaan;Efek toksikan yang muncul pada saat kejadianPerhitungan time intake dapat digunakan oleh penyidikdalam penentuan Tempat Kejadian Perkara

– Diperlukan pemahamanBiotrasformasi toksikanMetabolit kinetik

Penetapan konsentrasi obat

Sampling spesimen biologikKonsentrasi obat dalam– darah, plasma atau serum

profil konsentrasi plasma vs waktu

– Jaringan– Urin atau Feses– Cairan Saliva– Jaringan untuk keperluan forensik

4

Dasar-dasar Farmakokinetikvs

Pemodelan Farmakokinetik

Farmakokinetik melakukan studi kuantitatifterhadap semua proses kinetik (absorpsi, distribusi, metabolisme dan eliminasi“ADME” )Proses distribusi obat di dalam tubuh adalahsangat kompleks dan umumnya antaraproses ADME terjadi secara simultan

Model farmakokinetik adalah hipotesis yang menggunakan ekspresi matematik untukmenggambarkan secara singkat dan jelashubungan kuantitatif semua proses yang terjadi

Dasar-dasar Farmakokinetikvs

Pemodelan Farmakokinetik

Pemodel Farmakokinetik

05

1 01 52 02 53 03 54 04 5

0 2 0 0 4 0 0 6 0 0w a k t u ( m i n )

kons

entr

asi-p

lasm

a (µ

g/m

l) Pemodel Farmakokinetik

Konsentrasi obat dalam bak setelah pemberian suatu dosis ditentukan oleh dua parameter:

– volume cairan bak – laju eliminasi obat

persatuan waktu.

Sistem cairanpengisi kembalisecara otomatisuntuk menjagavolume yangtetap

Cairan danobat keluar

Pemodel Farmakokinetik

Perlu disadari bahwa model didasarkan atas suatu hipotesa dan penyederhanaan anggapan, yang menggambarkan sistem biologi dalam istilah matematik, maka dalam pemanfaatannya untuk keperluan tertentu diperlukan suatu pemahaman yang lebih dalam.

Berbagai pendekatan dari farmakokinetik

model kompertemen– tubuh dapat dinyatakan sebagai suatu susunan, atau sistem

dari ruang-ruang berhubungan secara timbal-balik satu dengan yang lainnya

– kompartimen bukan suatu daerah fisiologik atau anatomik yang nyata, tetapi sebagai suatu jaringan atau kelompok jaringan yang mempunyai aliran darah dan afinitas obat yang sama

– masing-masing kompartemen dianggap obat terdistribusi secara merata,tercampur secara cepat dan homogen

5


1k

MODEL 1. Model kompartemen satu-terbuka, injeksi iv

1ke

MODEL 2. Model kompartemen satu-terbuka,dengan absorpsi orde kesatu

ka

1k12

MODEL 3. Model kompartemen dua-terbuka,injeksi iv

ke

k21

2

1k12

MODEL 4. Model kompartemen dua-terbuka, dengan absorpsi orde kesatu

ke

k21

2ka


Model fisiologik ”model aliran“– merupakan model farmakokinetik yang didasarkan atas data

anatomik dan fisiologik yang diketahui– konsentrasi xenobiotika di jaringan diperkirakan melalui

ukuran jaringan organ, aliran darah melalui

– pendekan laju aliran darah melalui organ atau jaringan, – percobaan ditentukan perbandingan konsentrasi antara

jaringan dan darah.


darahVbCb

Oragan/jaringanVoCo

Qo

Unit dasar model fisiologik.

Qo = laju aliran darah melalui organ/jaringan, V = volume organ, subkrip b = darah, o = organ/jaringan


Model-indenpenden farmakokinetik– pemodelan yang tidak bergantung pada suatu

struktur pasti, sehingga model ini juga disebutdengan analisis non-kompartemen

Kompartemen-satu terbukaPemberian obat secara intravenus (iv) bolus,

kDiv

bb kA

dtdA

−=

ktobb eAA −=

d

bp V

AC =

ktopp eCC −=

Kompartemen-satu terbuka

Pemberian obat secara intravenus (iv) bolus,

slop = -k/2,3

log Co

0

10

20

30

40

50

60

0 10 20 30waktu (t)

log

C

op

d CDV =

6


Pemberian obat secara oral,

Laju perubahan xenobiotika dalam tubuh, dAb/dt, bergantung pada jalu absorpsi daneliminasi xenobiotika

kka

dtdA

dtdA

dtdA eGIb −= bGIa

b kAAkFdt

dA−=


C p m a k s

0

5

1 01 5

2 0

2 5

3 03 5

4 0

4 5

0 1 0 0 2 0 0 3 0 0 4 0 0 5 0 0 6 0 0 7 0 0w a k tu (m i n )

kons

entra

si-p

lasm

a (µ

g/m

l)

t m a k s

Kompartemen-dua terbuka

10

100

1000

0 15 30 45w aktu

kons

entr

asi-p

lasm

a


K sentralVc Cp

k12

k10

k21

K periferVj Cj

Div

btatp BeAeC −− +=


Hubungan antara konsentrasi xenobiotika dalam kompartemen perifer dan sentral ”plasma”

0 ,1

1

1 0

1 0 0

1 0 0 0

0 3 0 6 0w a k tu (m in )

kons

entra

si (µ

g/m

l)

Pla s ma

Ja r in g a n p e r if e r

model independen-farmakokinetik

Skema dasar model non-kompartemen, disadur dari Wagner, 1993

centralmeasurement

pool

sourcesEndogenousExogenous

Recirculation orExchanges

sinks EliminationsDegradation, etc

7

model independen-farmakokinetik

Skema dasar model n-kompartemen terbuka, (Wagner, 1993)

1input input

23

n

)(*)()]([ tfdtItC =

∑=

−=n

i

ti

ietfd1

λα)(∑=

−=n

i

ti

iv ieDtC1

λα)]([

Manfaat model farmakokinetik

memperkirakan kadar obat dalam plasma, jaringan, dan urin pada berbagai pengaturan dosis, menghitung pengaturan dosis optimum untuk tiap penderita secara individu, memperkirakan kemungkinan akumulasi obat dan /atau metabolit-metabolit, menghitung konsentrasi obat dengan aktivitas farmakologik atau toksikologik, menilai perbedaan laju atau tingkat ketersediaan farmasetika danhayati antar formulasi, menggambarkan perubahan faal atau penyakit yang mempengaruhi absorpsi, distribusi, atau eliminasi obat, menjelaskan interaksi obat.

pengantar farmakokinetika

Documents