Kolinesterase Inhibitor

KONSEP BERFIKIR

1. Penggunaan utama klinik kolinesterase inhibitor, disebut juga antikolinesterase adalah reverse terhadap pelumpuh otot non depolarisasi.

2. Asetilkoline adalah neurotransiter yang berada di dalam sistem saraf parasimpatis (ganglion parasimpetetik dan sel effektor) bagian dari sistem saraf simpatis (ganglion simpatetik, medulla adrenal dan kelenjar keringat), beberapa ganglion pada sistem saraf pusat dan innervasi saraf somatik otot skeletal.

3. Transmisi neuromuskular terblok ketika pelumpuh otot nondepolarisasi berkompetisi dengan asetilkolin untuk berikatan dengan reseptor kolinergik nikotinik. Kolinesterase inhibitor secara tidak langsung meningkatkan kadar asetilkolin yang tersedia untuk berkompetisi dengan obat nondepolarisasi, selanjutnya transmisi neuromuskular akan pulih.

4. Pada dosis yang berlebihan, asetilkolinesterase inhibitor dapat bekerja berlawanan, berpotensiasi terhadap pelumpuh otot nondepolarisasi . pada penambahan, obat ini memperpanjang blockade depolarisasi suksinilkoline.

Penggunaan utama klinik kolinesterase inhibitor, disebut juga antikolinesterase adalah untuk reverse pelumpuh otot nondepolarisasi. Bagaimanapun juga kolompok obat ini memiliki efek terhadap reseptor kolinergik di luar end plate neuromuscular. Bab ini membahas farmakoligi kolinergik, mengupas tentang

5. Beberapa pemanjangan mula kerja pelumpuh otot nondepolarisasi disebabkan insufisiensi ginjal dan hati yang mungkin pula menambah durasi kerja obat kolinesterase inhibitor.

6. Waktu yang dibutuhkan untuk memulihkan block nondepolarisasi secara penuh bergantung pada beberapa factor diantaranya pemilihan dan dosis pemberian kolinesterase inhibitor , antagonis pelumpuh otot dan luasnya block sebelum reverse.

7. Obat reverse sebaiknya diberikan secara rutin pada pasien yang mendapat pelumpuh otot non depolarisasi kalau ingin menunjukan reverse yang penuh atau rencana operasi yang mempertahankan intubasi dan ventilasi.

8. Dalam memonitoring pasien selama pemulihannya dari blockade neuromuscular, dianjurkan memberikan rangsangan tetanus selama 5 menit dengan stimulasi 100Hz pada pasien teranestesi atau dengan mengangkat kepala pada pasien yang sadar. Jika tidak berhasil pasien harus diintubasi ulang dan ventilasi diteruskan.

Mekanisme kolinesterase inhibisi dan jenis kolinesterase yang sering dipergunakan pada klinikal farmakologi (neostigmin, edrophonium pyridostigmin dan physostigmin).

10

▀ FARMAKOLOGI KOLINERGIK

Sebutan kolinergik bersumber dari efek neurotransmitter asetilkolin, seperti efek yang berlawanan dengan adrenergic, noradrenalin (norepineprine). Asetilkolin di sintesa pada ujung saraf oleh enzyme kolin asetiltransferase, dengan reaksi katalisa dikedua asetilkoenzym A dan kolin (gambar 10-1) setelah itu lepas, asetilkolin akan cepat terhidrolisa oleh asetilkolinesterase (kolinesterase sesungguhnya) kedalam asetat dan kolin.

Asetilkolin adalah neurotransmitter pada sistem saraf parasimpatis (ganglion parasimpatetik dan sel effektor) bagian dari system saraf simpatis ( ganglion simpatetik, medulla adrenal dan kelenjar keringat) beberapa neuron dalam sistem saraf pusat dan inervasi saraf somatic otot skeletal (gambar 10-2).

Reseptor kolinergik memiliki subdivisi kedalam dua kelompok besar yang bergantung pada reaksinya pada alkaloid muskarinik dan nikotinik (gambar 10-3). Stimulasi nikotinik pada ganglia autonomic dan reseptor otot skeletal (reseptor) nikotinik, sedangkan aktifitas muskarinik pada sel effektor ujung organ pada otot polos bronchial, kelenjar ludah dan sinoatrial node (reseptor muskarinik ). Reseptor nikotinik di block oleh pelumpuh otot nondepolarisasi (lihat bab 9) dan reseptor muskarinik diblock oleh obat antikolinergik seperti sulfas atropine (lihat bab 11). Walaupun reseptor nikotinik dan muskarinik berbeda terhadap responnya terhadap beberapa agonis (cth. Nikotin, muskarin) dan beberapa antagonis (cth, pankuronium, atropine) keduanya respon terhadap asetilkonlin (table 10-1). Tujuan utama reversal pelumpuh otot adalah memaksimalkan transmisi nikotinik sementara efek samping muskarinik minimal.

MEKANISME KERJA

Transmisi neuromuscular bergantung pada asetilkolin yang terikat pada reseptor kolinergik nikotinik pada motor end plate. Pelumpuh otot nondepolarisasi berkompetisi dengan asetilkolin untuk berikatan pada sisi ini. Selanjutnya terjadi hambatan transmisi neuromuscular. Reversal block bergantung pada diffuse gradual, redistribusi, metabolisme dan ekskresinya pelumpuh otot dari tubuh (reversal spontan) atau dengan pemberian obat-obat reversal tertentu (reversal farmakologi). Kolinesterase inhibitor secara tidak langsung meningkatkan jumlah asetilkolin yang ada untuk berkompetisi dengan pelumpuh otot nondepolarisasi, selanjutnya neurotransmitter akan pulih kembali.

Kolinesterase inhibitor di-inaktif oleh asetilkolinesterase melalui ikatan enzym reverse. Stabilitas ikatan yang berpengaruhi dan durasi kerja : daya tarik elektrostatik dan ikatan hydrogen terhadap edrophonium yang bekerja singkat, ikatan kovalen neostigmin dan pyridostigmin yang terakhir lebih panjang. Efek klinik durasi kolinesterase inhibitor, bagaimanapun kemungkinan lebih dipengaruhi oleh jumlah obat yang sampai diplasma. Perbedaan pada durasi dipengaruhi dosis pemulihan. Kolinesterase inhibitor reversible juga dipergunakan untuk mendiagnosa dan mengobati myasthenia gravis.

Organofospat, kelompok lain kolinesterase inhibitor. Bentuknya sangat stabil dan ikatannya dengan enzim bersifat irreversible. Penggunaan organofospat , seperti ekotiopat, untuk pengobatan glukoma yang menghasilkan pemanjangan blockade suksinilkolin, sebab obat ini juga menghambat pseudokolinesterase (kolinesterase plasma, lihat bab 38).

Mekanisme kerja lain dari asetilkolinesterase menghambat aktifitas kerja

dan pemulihan fungsi neuromuscular. Sebagai contoh, neostigmin yang langsung berefek selaras pada reseptor nikotinik. Selanjutnya pergerakan asetilkolin dan lepasnya oleh saraf mungkin akan meningkat (mekanisme presinaptik).

Pada dosis yang berlebihan, asetilkolinesterase inhibitor dapat bekerja berlawanan, berpotensiasi terhadap pelumpuh otot nondepolarisasi . pada penambahan, obat ini memperpanjang blockade depolarisasi suksinilkoline. Dua mekanisme yang dapat diterangkan efek terakhir, meningkatnya asetilkolin (depolarisasi motor end plate yang meningkat) dan penghambatan aktifitas kolinesterase. Neostigmin lebih kuat dari edrophonium dalam menghambat pseudokolinesterase , akhirnya menghambat esetilkolinesterase sehingga tidak dominant. Kemudian walaupun neostigmin dapat sedikit memperlambat metabolisme mivacurium, efek ini berkaitan dengan kecepatan pulihnya blockade mivacurium. Pada dosis yang besar, neostigmin sendiri menyebabkan kelemahan blockade depolarisasi neuromuscular.

FARMAKOLOGI KLINIK

Karakteristik Farmakologi UmumMeningkatnya asetilkolin menyebabkan efek kolinesterase inhibitor lebih dari reseptor nikotinik pada otot skeletal. (table 10-2). Kolinesterase inhibitar bersifat seperti reseptor kolinergik pada beberapa sistem organ, termasuk diantaranya :

Reseptor kardiovaskular – efek muskarinik yang agak dominant pada jantung adalah vagal, seperti bradikardi yang secara cepat menjadi sinus arrest. Efek ini pernah dilaporkan pada transplantsi yang baru (denervated) jantung, tapi ini lebih mirip pada transplantasi yang lebih dari 6 bulan pertama (reenirvated)

Reseptor pernafasan, stimulasi muskarinik dapat menghasilkan bronkospasme

(kontraksi otot polos) dan meningkatkan sekresi saluran nafas.

Reseptor serebral, physostigmin adalah kolinesterase inhibitor yang dapat melewati sawar darah otak dan dapat menyebabkan aktifitas difusi elektroensepalogram oleh perangsangan reseptor muskarinik dan nikotinik dalam susunan saraf pusat. Tidak aktifnya reseptor nikotinik asetilkolin pada susunan saraf pusat menyebabkan terjadinya anestesi umum (lihat bab 7).

Reseptor gastrointestinal, stimulasi pada muskarinik menyebabkan meningkatnya aktifitas peristaltic (esophagus, lambung dan usus) dan sekresi kelenjar (cth, ludah dan parietal). Bocornya anastomosis usus saat operasi , mual dan muntah serta tertahannya kotoran yang dapat disebabkan dari penggunaan kolinesterase inhibitor.

Efek samping muskarinik yang tidak diinginkan diperkecil dengan pemberian terlebih dahulu obat-obatan antikolinergik seperti sulfas atropine atau glikopirulat (lihat bab 11).

Durasi kerja kolinesterase inhibitor kedua serupa. Pembuangan keduanya melalui metabolisme di hati (25-50%) dan ekskresi di ginjal (50-75%). Kemudian ada yang memperpanjang kerja pelumpuh otot nondepolarisasi, yaitu insufisiensi ginjal dan hati, memberikan kemungkinan untuk memanjangnya durasi obat kolinesterase inhibitor.

Dosis kolinesterase inhibitor yang diperlukan bergantung pada tingkatan block neuromuscular yang harus di reverse. Biasanya bergantung pada respon terhadap rangsangan saraf perifer, sebagai ketentuan tidak ada nilai kolinesterase inhibitor yang dapat diberikan segera untuk mereverse terhadap block maka perhatian ditujukan kepada ada tidaknya respon terhadap stimulasi tetanik saraf perifer. Dosis yang besar kolinesterase inhibitor menyebabkan pemanjangan masa pemulihan. Waktu yang diperlukan untuk proses reverse terhadap pelumpuh otot nondepolarisasi ada beberapa factor, termasuk pemilihan dan dosis

kolinesterase inhibitor yang diberikan, antagonis pelumpuh otot dan luasnya blockade yang perlu dipulihkan. Sebagai contoh, edrophonium memulihkan lebih cepat dari neostigmin, dosis besar neostigmin akan lebih cepat memulihkan dari pada dosis kecil, pelumpuh otot kerja sedang akan lebih cepat dibanding pelumpuh otot yang bekerja panjang, block yang ringan akan mudah dipulihkan dari pada block yang dalam. ( misal tingginya getaran <10%). Pelumpuh otot yang singkat dan sedang diperlukan dosis yang kecil untuk reverse (untuk tingkatan blockade yang sama), dibandingkan obat yang bekerja panjang dan ekskresi yang bersamaan atau metabolisme yang proporsional kecepatan pemulihannya pada obat yang bekerja singkat dan sedang. Ini merupakan keuntungan yang dapat hilang pada keadaan yang terjadi bersama penyakit organ yang berat. (contoh, penggunaan vecuronium pada pasien dengan gangguan fungsi hati) atau defisit enzyme (contoh, mivacurium pada pasien dengan kelainan homozygous atypical pseudokolin esterase). Bergantung pada dosis pelumpuh otot yang diberikan, perbaikan yang spontan menuju kepada keadaan yang adekuat dengan pemulihan farmakologi yang memerlukan beberapa waktu pada pelumpuh otot yang bekerja lama sebab metabolismenya tidak signifikan dan ekskresi yang lambat. Factor-faktor yang mempercepat proses pemulihan berkaitan dengan berkurangnya angka kejadian residu kelumpuhan di ruang pemulihan dan rendahnya angka komplikasi respirasi post operasi.

Walau waktu pemulihan fungsi neuromuscular tidak bergantung secara signifikan ketika reverse diberikan, beberapa klinikus merekomendasikan untuk menunggu adanya pemulihan yang spontan (misal getaran yang besarnya 10%). Obat reverse sebaiknya diberikan secara rutin pada pasien yang mendapat pelumpuh otot non depolarisasi kalau ingin menunjukan reverse yang penuh atau rencana operasi yang mempertahankan intubasi

dan ventilasi. Pada akhirnya sedasi yang adekuar perlu diberikan.

Penggunaan stimulator saraf tepi untuk memonitor proses pemulihan dari blockade neuromuscular dibahas pada bab 6 dan 9. secara umum, besarnya stimulasi frekuensi yang lebih besar dengan sensitifitas tes (tetani 100Hz > 50Hz train of four > gelombang tunggal). Sejak stimulasi saraf tepi tidak nyaman, alternative tes fungsi neuromuscular harus dilakukan pada keadaan pasien bangun. Hal ini juga sangat sensitif (mengangkat kepala > kekuatan respirasi > kapasitas vital > volume tidal). Untuk itu disarankan pada akhir pemulihan diberikan rangsangan tetani selama 5 detik dengan respon stimulasi 100Hz pada pasien teranestesi atau dengan mengangkat kepala pada pasien yang bangun. Jika pada saat akhir ini tidak berhasil maka pasien harus diintubasi kembali dan ventilasi harus diteruskan.

▀ OBAT ANTIKOLINERGIK SPESIFIK

NEOSTIGMINE

Struktur fisikNeostigmin terbentuk dari karbamat dan group ammonium quarternary (gambar 10-4). Bentuk kovalennya berikatan dengan asetilkolinesterase. Yang terakhir ini membuat molekul bersifat lipid-insoluble, oleh karena itu ia tidak dapat melewati sawar darah otak.

Dosis & Kemasan

Dosis maksimal neostigmin yang direkomendasikan adalah 0.08 mg/kg (hinga 5 mg pada dewasa), tetapi jumlah yang lebih kecil sudah mencukupi (tabel 10-3). Neostigmin biasanya dikemas dengan konsentrasi larutan 1mg/ml dalam 10 ml, ada juga dengan konsentrasi larutan 0.5mg/ml atau 0.25mg/ml.

Pertimbangan Klinik

Efek neostigmin (0.04mg/kg) biasanya terlihat dalam 5 – 10 menit dan lebih dari sejam. Pada pasien pediatrik dan orang tua terlihat lebih sensitif terhadap efek ini, pengalaman onset yang lebih cepat pada pemberian dosis yang lebih kecil. Durasi obat memanjang pada pasien geriatri. Efek samping muskarinik akan minimal dangan pemberian obat antikolinergik yang bersamaan. Mula kerja glikopirolat (0.2mg glikopirolat dalam 1mg neostigmin) mirip seperti neostigmin yang menyebabkan sedikit takikardi pada pemberian bersama atropin (0.4mg atropin dalam 1 mg neostigmin). Telah dilaporkan neostigmin dapat melewati sawar plasenta pada bayi yang menyebabkan bradikardi. Selanjutnya atropin merupakan obat antikolinergik pilihan dari pada pasien gravida yang menerima neostigmin. Neostigmin juga dipergunakan untuk pengobatan miastenia gravis, atonia kandung kemih dan ileus paralitik. Neostigmin (50-100μg) telah dipergunakan sebagai tambahan pada pemberian anestesi intratekal yang memanjangkan blockade sensori dan motorik, diperkirakan dengan inhibisi sehingga pelepasan asetilkolin terhenti. Bagaimanapun juga, efek samping berupa mual, muntah, sulit buang air besar, masa pulih yang lebih lama dan bradikardi yang resisten terhadap atropin,pada neostigmin dosis besar (200μg)

PYRIDOSTIGMIN

Struktur FisikPyridostigmin tersusun seperti neostigmin hanya pada ammonium quarternary berikatan dengan cincin phenol. Pyridostigmin seperti kovalen neostigmin yang berikatan dengan kolinesterase dan merupakan lipid solubility.

Dosis dan kemasanPyridostigmin potensinya seperlima dari neostigmin dan mungkin diberikannya dalam

dosis hingga 0.4mg/kg (total 20mg pada orang dewasa). Dikemas dalam konsentrasi 5mg/ml.

Pertimbangan KlinikMula kerja pyridostigmin lebih lambat (10-15 menit) dari pada neostigmin dan durasinya sedikit lebih lama (>2 jam), dosis sama pada pengobatan antikolinergik yang diberikan untuk mencegah bradikardi. Sekali lagi, glikopirolat (0.05mg dalam 1mg pyridostigmin) lebih disukai karena onsetnya lebih lambat dari atropin (0.1mg dalam 1mg pyridostigmin).

EDROPHONIUM

Struktur FisikKarena merupakan grub karbamat yang lemah, edrophonium harus diberi bersama ikatan nonkovalen pada enzym kolinesterase. Grub ammonium quarternary merupakan larutan lemak terbatas.

Dosis dan KemasanEdrophonium kurang dari sepersepuluh potensinya dibanding dengan neostigmin. Dosis yang direkomendasikan adalah 0.5-1 mg/kg. Edrophonium yang tersedia larutan dengan 10mg/ml. sediaan ini sudah dikombinasi dengan obat atropin (Enlon-plus ; 10mg edrophonium dan 0.14mg atropin per milliliter

Pertimbangan KlinikEdreophonium memiliki mula kerja yang paling cepat (1-2 menit), dan durasi yang pendek terhadap efek kolinesterase inhibitor. Dosis kecil tidak dapat diberikan karena pelumpuh otot yang bekerja panjang tidak berefek terhadap edrophonium. Dosis yang lebih besar memperpanjang durasi yang lebih sejam. Pada pasien yang usia tua atau pada pasien yang sensitif terhadap reverse edrophonium (tidak sama dengan neostigmin). Edrophonium tidak lebih efektif dari pada neostigmin dalam mereverse blockade neuromuskular tapi mungkin lebih efektif dalam mereverse blockade mivacurium. Pada dosis yang sama,

efek muskarinik edrophonium lebih kecil dibanding neostigmin atau pyridostigmin, obat antikolinergik yang diperlukan hanya setengahnya. Edrophonium ber-onset cepat sebanding atropin (0.014mg atropin dalam 1 mg edrophonium). Walaupun glikopirolat (0.007mg dalam 1 gram edrophonium) dapat juga dipergunakan akan tetapi memerlukan waktu beberapa menit lebih dahulu dari edrophonium untuk menghindari kemungkinan bradikardi.

PHYSOSTIGMIN

Struktur FisikPhysostigmin berupa amin tertiary yang merupakan grub karbamat tetapi bukan ammonium quarternary. Selanjutnya physostigmin larutan dalam bentuk lemak dan hanya tersedia sebagai obat kolinesterasi inhibitor untuk penggunaan klinik yang dapat melewati sawar darah otak.

Dosis dan KemasanDosis physostigmin adalah 0.01-0.03mg/kg. sediaannya dalam larutan yang mengandung 1mg/ml.

Pertimbangan KlinikPhysostigmin merupakan larutan lemak dan masuk ke SSP yang berguna untuk mereverse blockade nondepolarisasi. Dengan alasan yang sama, physostigmin efektif untuk pengobatan toksisitas kolinergik sentral yang disebabkan atropin atau scopolamin ( lihat bab 11). Sebagai tambahan, physostigmin mereverse beberapa depresi SSP dan delerium yang ditimbulakan benzodiazepin dan volatile anestesi. Physostigmin (0.04mg/kg) menunjukan efektif dalam mencegah menggigil setelah operasi. Dilaporkan physostigmin merupakan antogonis morphin yang menyebabkan depresi pernafasan, sepertinya disebabkan morphin mengurangi lepasnya asetilkolin di dalam otak. Efek ini bersifat sementara, dosis ulangan mungkin diperlukan. Bradikardi jarang terjadi pada pemberian dosis yang tepat. Tetapi atropin atau

glikopirolat harus segera diberikan. Sebab glikopirolat tidak melewati sawar darah otak, ini tidak bisa mereverse efek SSP oleh physostigmin (lihat bab 11), efek samping muskarinik yang lain yang mungkin terjadi diantaranya salivasi yang banyak, muntah dan kejang. Hal lain yang jelas dari kolinesterase inhibitor , physostigmin kebanyakan dimetabolisme di dalam plasma esterase, karena itu ekskresi ginjal tidak begitu penting.

DISKUSI KASUS:GAGAL NAFAS DI RUANG PEMULIHAN

Wanita ,66 tahun dengan berat badan 85 kg dibawa ke ruang pemulihan setelah menjalani operasi cholecystectomy. Dia menerima teknik anestesi diantaranya isofluran dan pancuronium untuk pelumpuh otot. Kesimpulan prosedur yang dijalankan, anestesiologist memberikan morphin 6 mg untuk pengontrolan nyeri post opersi dan 3mg neostigmin dengan 0.6mg glikopirolat untuk mereverse sisa blockade neuromuskular. Dosis kolinesterase inhibitor sudah sesuai petunjuk dasar klinikal. Walaupun ia sudah nafas spontan secara normal saat tiba di ruang pemulihan, volume tidal pasien secara cepat menurun. Analisa gas darah arteri menunjukan PaCO2 62mmHg, PaO2 110mmHg dan pH 7.21 dengan FiO2 (fraksi oksigen inspirasi) 40%.

Obat yang mana yang dapat menjelaskan mengapa pasien ini mengalami hipoventilasi.

Isofluran, morphine sulfat dan pancuronium semua intervensi dengan pasien menjaga respon ventilasi yang normal pada peningkatan PaCO2.

Mengapa pernafasan pasien memburuk saat di ruang pemulihan.

Hal yang mungkin termasuk memperlambat onset kerja morphine sulfat,

kurangnya stimulasi sensori di sekitar pemulihan, fatiqnya otot pernafasan dan balutan yang menyebabkan nyeri perut bagian atas.

Apakah pasien tetap mempunyai resiko blockade pelumpuh otot yang tersisa.