Kemajuan Terapi Kortikosteroid untuk Peradangan pada mata:Loteprednol Etabonate

Timothy L. Comstock dan Heleen H. DeCoryGlobal Kedokteran Negeri, Farmasi, Bausch & Lomb Inc, 1400 Goodman Utara Street, Rochester, NY 14609, USAKorespondensi ditujukan kepada Timotius L. Comstock, tcomstock@bausch.comMenerima 21 Oktober 2011; yang diterima 22 Nopember 2011Editor Akademik: Meredith Gregory-Ksander

Kortikosteroid topikal efektif dalam mengurangi peradangan segmen anterior tetapi berhubungan dengan reaksi obat yang merugikan (ADRs) termasuk peningkatan tekanan intraokuler (TIO) dan pembentukan katarak. Desain obat Retrometabolic telah maju dari pengembangan baru kortikosteroid dengan indeks terapeutik yang ditingkatkan. Direkayasa dari prednisolon, loteprednol etabonate (LE) memiliki ester 17-klorometil, sebagai pengganti dari kelompok keton, dan sekelompok 17-etabonate. LE sangat lipofilik dan mengikat dengan tinggi afinitas pada reseptor glukokortikoid, setiap terikat LE dimetabolisme menjadi metabolit tidak aktif. LE telah dipelajari di beberapa anterior segmen kondisi inflamasi (raksasa papiler conjunctivitis, konjungtivitis alergi, uveitis anterior, dan keratoconjunctivitis sicca), dan peradangan mata pasca operasi dan nyeri. Dikombinasikan dengan tobramycin, sangat efektif dalam blepharokeratoconjunctivitis. Peningkatan TIO jarang dengan LE, dan tidak adanya keton-20 C menghalangi pembentukan Schiff dasar intermediet dengan protein lensa, langkah pertama yang terlibat dalam pembentukan katarak dengan steroid keton.

1. PendahuluanMata rentan terhadap kerusakan dari tingkat peradangan intraocular yang relatif rendah. hambatan blood aqueous dan bloodretinal biasanya membatasi penetrasi protein dan sel dari sirkulasi perifer, molekul sementara peraturan dan sel-sel pada mata secara aktif menekan kekebalan tanggapan [1]. Namun demikian, kondisi inflamasi okular dan trauma bedah menginduksi perubahan dalam hambatan air darah dan darah-retina [1-3]. Akibatnya, sel-sel kekebalan tubuh dan mediator peradangan masuk mata, sehingga klasik klinis tanda dan gejala peradangan mata termasuk kemerahan, nyeri, bengkak, dan gatal-gatal [4]. Pada mata peradangan, jika tidak ditangani, dapat menyebabkan sementara atau kerugian permanen visi [5].Kortikosteroid topikal berguna untuk manajemen peradangan segmen anterior. Kortikosteroid menimbulkan efek anti-inflamasi kuat [6]. Misalnya, menekan infiltrasi seluler, dilatasi kapiler, proliferasi fibroblast, deposisi kolagen, dan akhirnya pembentukan parut, mereka menstabilkan intraseluler dan ekstraseluler membran, dan mereka meningkatkan sintesis lipocortins yang menghambat fosfolipase A2 dan menghambat sintesis histamin dalam sel mast. Penghambatan fosfolipase A2 mencegah konversi fosfolipid untuk asam arakidonat, langkah kritis dalam kaskade inflamasi. Kortikosteroid juga meningkatkan enzim histaminase dan memodulasi transkripsi faktor yang ada dalam inti sel mast.Kortikosteroid menengahi anti-inflamasi efek terutama melalui modulasi dari glukokortikoid sitosol reseptor (GR) di tingkat genom [7, 8]. Setelah kortikosteroid mengikat GR di sitoplasma, yang diaktifkan kortikosteroid-GR complex berpindah ke inti, di mana meregulasi ekspresi anti-inflamasi protein dan merepresi ekspresi protein proinflamasi. Namun, penelitian terbaru menunjukkan bahwa dengan kortikosteroid GR kompleks juga memunculkan efek nongenomic, terutama penghambatan vasodilatasi, permeabilitas pembuluh darah, dan migrasi leukosit [, 7 9]. Selain itu, kortikosteroid memediasi aktivitas anti-inflamasi melalui ikatan membrane GR-dimediasi efek nongenomic langsung dan melalui interaksi spesifik dengan membran selular [9, 10].Karena GR terlibat dalam sejumlah besar sinyal jalur-bahkan, lebih dari 5000 gen disajikan atau ditekan paparan glukokortikoid berikut [11]-jangka panjang menggunakan atau dosis tinggi kortikosteroid dapat mengakibatkan samping obat reaksi (ADR) seperti TIO meningkat [12, 13]. Kebanyakan penelitian melibatkan keterlibatan trabekula meshwork (TM) sel dan ekspresi gen myocilin di mekanisme kortikosteroid yang disebabkan peningkatan TIO. Steroid mengurangi arus keluar aqueous humor dengan menghambat degradasi dan / atau meningkatkan pengendapan ekstraseluler matriks bahan dalam dan TM / atau silang aktin serat antara TMcells [14]. Perubahan struktural di TM, pada gilirannya, menghasilkan kortikosteroid-induced hipertensi okular, yang dapat berkembang menjadi sekunder iatrogenik sudut terbuka glaukoma [15]. Myocilin, awalnya disebut sebagai TM-diinduksi respon glukokortikoid atau produk TIGR gen, adalah 55-kDa protein setelah diinduksi paparan sel TM untuk deksametason selama 2-3 minggu, yang juga terkait erat dengan arus keluar humor menurun berair dan steroid-induced TIO meningkat [16]. Berbeda mutasi dalam myocilin gen menyebabkan berbagai fenotipe glaukoma pada kedua remaja dan onset dewasa primer sudut terbuka glaukoma, menyediakan bukti lebih lanjut karena perannya dalam steroid-induced TIO [14].ADR lain terkait dengan penggunaan kortikosteroid adalah pembentukan katarak. Namun, mekanisme steroidinduced pembentukan katarak muncul secara kimia dan tidak mungkin berhubungan dengan efek hilir aktivasi GR. Saat ini, hipotesis yang paling menonjol untuk pembentukan katarak melibatkan pembentukan nonenzimatik dari Schiff dasar intermediet antara kelompok keton-20 C steroid dan kelompok nukleofilik seperti -amino kelompok residu lisin protein lensa [17]. Pembentukan Schiff basa diikuti dengan penataan ulang Heyns dari C-21 gugus hidroksil, sehingga stabil anime tersubstitusi adduct (Gambar 1) [17]. Sementara mekanisme yang mengikat kovalen dapat menjelaskan pembentukan katarak dengan C-20 ketonebased kortikosteroid, mekanisme lain dari steroid-induced pembentukan katarak mungkin ada. Menariknya, kovalen adduct telah diamati hanya pada steroid-induced katarak, tidak dalam katarak lain.Penelitian lebih lanjut ke dalam mekanisme aksi steroid baik untuk efek anti-inflamasi dan untuk ADR-sedang berlangsung. Di sini, kami meninjau desain baru kortikosteroid melalui desain retrometabolic dan review tersedia data dari studi praklinis dan klinis loteprednol etabonate (LE), yang retrometabolically pertama yang dirancang sebagai topikal steroid untuk mencapai status pemasaran. studi mengkonfirmasikan premis desain retrometabolic dibahas.2. Desain Obat Retrometabolic

Hanya sebagian kecil obat sistemik diberikan akan didistribusikan ke mata dari sirkulasi umum, dan bahkan sebagian kecil daripadanya akan menyeberangi penghalang darah-retina untuk mencapai mata. Dengan demikian, topikal kortikosteroid adalah rute yang lebih disukai untuk kondisi segmen anterior inflamasi untuk memaksimalkan pengiriman obat ke anterior segmen dan meminimalkan paparan sistemik. Administrasi hangat juga membantu menghindari ADR sistemik seperti penindasan hipotalamus- hipofisis-adrenal-(HPA-axis). Namun demikian, kortikosteroid topikal tetes mata berhubungan dengan ADR termasuk peningkatan dalam TIO, pembentukan katarak setelah penggunaan yang berkepanjangan, penyembuhan luka tertunda, dan resistensi lebih rendah terhadap infeksi [1, 7]. Seperti dijelaskan sebelumnya, steroid ADR timbul dari tindakan lanjutan dari kompleks kortikosteroid-GR pada tingkat genomik luar tindakan yang diperlukan untuk memperoleh efek anti-inflamasi atau, dalam kasus pembentukan katarak, melalui pembentukan kovalen obligasi dengan protein lensa.Dalam upaya untuk menurunkan ADR, bodor dan rekan mengembangkan konsep design obat retrometabolic dari 30 tahun yang lalu [18]. Prinsip yang mendasari retrometabolic desain obat adalah untuk mensintesis analog senyawa timah atau referensi senyawa, mulai dari metabolit aktif yang diketahui itu senyawa timbal. Para inactivemetabolite diubah menjadi analog isosteric / isoelektronik dengan struktural modifikasi dirancang untuk metabolisme cepat, diprediksi \ kembali ke metabolit tidak aktif asli setelah memunculkan efek terapi yang diinginkan [19] (Gambar 3). Meskipun Bodor menamakan analog seperti "obat lunak," analog ini yang diperkirakan memiliki potensi terapeutik yang sama, jika tidak identik dengan yang ada pada senyawa memimpin, tetapi karena struktural modifikasi termasuk desain, setiap obat aktif yang tersisa berikut pencapaian efek terapi akan akan dinonaktifkan secara metabolik, sehingga meminimalkan setiap ADR. Namun, peningkatan dalam indeks terapeutik hanya bisa dicapai jika obat itu cukup stabil untuk mencapai reseptor untuk mendapatkan efek yang diinginkan, sementara setiap obat bebas yang tersisa setelah itu akan dimetabolisme untuk menghindari ADR. Metabolisme yang terlalu cepat akan mengakibatkan kemanjuran menurun seperti yang akan kurangnya bioavailabilitas dan / atau kurangnya afinitas ikatan GR. Dengan kata lain, harus terjadi keseimbangan antara kelarutan dan lipofilisitas dari obat, jaringan distribusi dan ikatan reseptor, dan selanjutnya laju deaktivasi metabolik.Selama bertahun-tahun, bodor dan rekan menerapkan obat retrometabolik desain untuk berbagai agen terapeutik termasuk antimikroba, -bloker, analgesik, dan acetylcholinesterase (ACE) inhibitor, dengan beberapa senyawa retrometabolically dirancang mencapai aplikasi pemasaran. Dengan menghormati terhadap kortikosteroid okular, bodor merancang nomor analog, dimulai dengan 1-cortienic asam, primer metabolit prednisolon, yang tidak memiliki aktivitas kortikosteroid[19] (Gambar 2). Untuk mendapatkan senyawa timbal baru, pharmacophore yang gugus dari substituen 17-hidroksil dan 17-karboksi, senyawa timbal harus dipulihkan dengan mencocokan isosteric / isoelektronik substitusi ester yang mengandung atau lainnya jenis fungsi yang mengembalikan itu kortikosteroid asli anti-inflamasi potensi sementara menggabungkan hidrolitik fitur untuk memastikan metabolisme. Lain struktural pertimbangan termasuk ada / tidaknya ikatan rangkap pada 1 posisi, florinasi pada karbon 6 (X2) dan / atau karbon 9 (X1), dan metilasi di 16 atau 16 karbon (R3). Lebih dari seratus obat mungkin disintesis dan diuji dalam praklinis anti-inflamasi model, dan struktur / kegiatan Studi menyimpulkan bahwa yang terbaik untuk substitusi maksimal kegiatan termasuk haloester pada posisi 17 dan karbonat yang atau eter pada posisi 17. Ester 17 juga dipertimbangkan tapi dengan cepat ditinggalkan karena potensi mereka untuk membentuk anhidrida campuran dengan haloesters, dan selanjutnya potensi untuk mengikat lensa protein. Dengan demikian, selain C- 20 keton bagian dari prednisolon diganti untuk menghindari kemungkinan pembentukan intermediet dasar Schiff, lainnya fitur kimia yang berhubungan dengan potensi cataractogenesis juga dihilangkan dengan desain.3. Loteprednol Etabonate 3.1. Studi praklinis. Kandidat yang paling menjanjikan obat antara cortienic berdasar asam turunannya disintesis oleh bodor dan rekan adalah loteprednol etabonate (LE; klorometil 17-ethoxycarbonyloxy-11-hidroksi-3-oxoandrosta-1, 4 - diena, 17-karboksilat) [20]. LE adalah 17-klorometil ester dari 1-cortienic asam dengan bagian 17-etabonate dan diperkirakan menjalani deesterification yang cepat ke metabolit yang tidak aktif setelah mengerahkan efek asam karboksilat, sehingga meminimalkan kemungkinan toksisitas. Pemilihan LE untuk pengembangan lebih lanjut didasarkan pada sejumlah kriteria. LE sangat lipofilisitas, lipofiliknya 10 kali lebih besar daripada deksametason, karakteristik yang dapat meningkatkan daya dampaknya dengan penetrasi meningkatkan melalui membran biologis [21]. Selanjutnya, studi kompetitif mengikat dengan tikus paru tipe II GRS menunjukkan bahwa afinitas pengikatan LE adalah 4,3 kali dari deksametason [22]. Sebuah tes vasokonstriksi pada manusia digunakan untuk menilai ketersediaan hayati menunjukkan bahwa LE yang diproduksi blansing mirip dengan betametason 17-valerat respon, dengan demikian membenarkan sifat penetrasi yang baik dan potensi yang kuat [12]. Tapi yang lebih penting, awal studi oleh bodor menunjukkan bahwa indeks terapeutik LE lebih dari 20 kali lipat lebih baik dibandingkan dengan kortikosteroid lainnya termasuk hidrokortison 17-butirat, betametason 17-valerat, dan clobetasone 17-proprionate berdasarkan pelet kapas granuloma tes dan potensi thymolysis [9].Studi pada hewan mengkonfirmasikan bahwa LE memang dimetabolisme oleh esterases lokal menjadi metabolit tidak aktif, 1-cortienic asam. Druzgala dkk. [23] mempelajari penyerapan okular dan distribusi 14C berlabel LE 0,5% di mata kelinci. Konsentrasi tertinggi adalah LE ditemukan di kornea, diikuti oleh badan iris / ciliary dan aqueus humor. Kornea juga menunjukkan rasio tertinggi metabolit untuk LE, yang menunjukkan bahwa kornea adalah situs utama metabolisme, sementara konsentrasi aqueous humor LE adalah sekitar 100-kali lipat lebih rendah. Temuan ini menyarankan bahwa LE dapat memberikan suatu efek TIO menurun relatif terhadap kortikosteroid lain, sebagai tingkat steroid yang tinggi dalam aqueus humor diperkirakan berkontribusi untuk mengurangi arus keluar melalui TM. LE ditemukan memiliki terminal paruh (T1 / 2) dari 2,8 jam pada anjing setelah pemberian intravena [24]. Selanjutnya, bila diserap secara sistemik, LE ditemukan yang akan dimetabolisme untuk 1-cortienic etabonate asam dan kemudian ke 1-cortienic asam (Gambar 4) dan dieliminasi dengan cepat melalui empedu dan urin [20, 25].

Lebih penting lagi, perbandingan dari TIO-elevating aktivitas LE dengan dexamethasone pada kelinci dikonfirmasi berkurangnya efek TIO dengan LE [26]. LE dan deksametason, baik pada konsentrasi 0,1%, dan placebo yang diberikan topikal 8 kali per hari selama 2 hari untuk kelinci normotensif dalam desain crossover 3-way. Pengobatan dengan deksametason menghasilkan peningkatan TIO dari 4mmHg setelah hanya 8 instillations, sementara tidak ada perbedaan yang signifikan dalam TIO di hewan yang diperlakukan dengan LE dibandingkan dengan mereka diobati dengan placebo.

Baru-baru ini, Glogowski dan Proksch [27] mempelajari okular farmakokinetik LE pada kelinci dengan peradangan kornea. Konsisten dengan hasil yang diperoleh oleh Druzgala et al., konsentrasi tinggi ditemukan di kornea dankonjungtiva, sedangkan tingkat rendah ditemukan di aqueous humor. Para Cmax dan AUC (0-24 jam) adalah masing-masing 3,62 (5,47) pg / mL dan 6,10 mg h / g dalam konjungtiva, 1,40 (1,45) pg / mL dan 3,30 mg h / g dalam kornea, dan 0,0293 (0,00805) pg / mL dan 0,0838 mg h / g dalam aqueous humor. Hasil ini mengkonfirmasi penetrasi LE baik kornea dan konjungtiva ke segmen anterior, sedangkan hidrolisis membatasi akumulasi humor signifikan. Selain itu, Samudre dkk. mempelajari kemanjuran LE dibandingkan dengan kortikosteroid pada model okular peradangan lipopolisakarida- uveitis diinduksi pada kelinci [28]. Ditemukan bahwa LE 0,5% yang disebabkan migrasi GR lebih besar ke inti sebagai dibandingkan dengan prednisolon asetat 1% dan fluorometholone 0,1%. Efek ini berkorelasi dengan hilangnya inflamasi sel dari stroma kornea dan pemulihan kornea endotelium. Sejumlah studi praklinis tambahan telah dilakukan to date pada LE di samping ini disajikan di sini. Secara keseluruhan, mereka menunjukkan bahwa LE mencapai keseimbangan antara mata kelarutan / lipofilisitas, jaringan distribusi, mengikat reseptor, dan tingkat berikutnya metabolisme penonaktifan digariskan oleh bodor ketika ia dikonseptualisasikan desain retrometabolic obat.3.2. Studi Klinis: Formulasi Suspensi LE. Sejak desain LE oleh bodor dan rekan, 3 tetes mata suspensi formulasi LE telah dikembangkan dan diuji secara klinis di berbagai kondisi peradangan mata (Tabel 1) dan peradangan pasca operasi (Tabel 2): 0,2% suspensi, suspensi 0,5%, dan suspensi kombinasi LE 0,5% ditambah tobramycin 0,3%. Klinis keamanan dan kemanjuran formulasi ini secara singkat sebagai berikut. Studi-studi klinis confirmthe anti-inflamasi potensi dari LE dan kurangnya efek TIO signifikan setelah penggunaannya. Bartlett et al. [29] mempelajari keamanan dan kemanjuran LE 0,5% dalam pengobatan papila di lensa kontak terkait GPC. Dalam studi 4-minggu, pasien yang diobati LE menunjukkan penurunan yang signifikan dalam tanda okular utama GPC (Papila, P 0,02) dan dinilai lebih baik di penilaian penyidik global (P = 0,017) dibandingkan dengan placebo treated pasien. TIO rata-rata tidak berubah selama penelitian. Kemanjuran dan keamanan LE dalam manajemen GPC terkait dengan penggunaan lensa kontak lebih jauh dievaluasi oleh Asbell dan Howes [30] dan Friedlaender dan Howes [31] dalam dua studi yang identik. Dalam kedua studi, pasien menerima LE 0,5% atau plasebo 4 kali sehari selama 6 minggu. Proporsi pasien dengan peningkatan keparahan papila dan tingkat keparahan gatal lebih besar pada LE kelompok perlakuan dibandingkan kelompok plasebo (P 0,001). Sebuah peningkatan yang signifikan dalam toleransi lensa kontak dalam kelompok perlakuan LE diamati pada studi 1 (P = 0,002). Transient TIO elevasi ( 10mmHg dari awal) terjadi lebih sering pada kelompok perlakuan LE tetapi dikaitkan dengan efek reservoir dari lensa kontak yang pasien terus memakai selama masa studi.Dell et al. mempelajari efikasi dan keamanan dikelola LE 0,5% profilaksis selama 6 minggu sebelum awal musim alergi pada pasien dengan SAC [32]. Selamapuncak jumlah serbuk sari, hasil keparahan komposit gatal dan injeksi konjungtiva bulbar dan penyidik penilaian global perlakuan LE disukai secara signifikan (P 0,001), dibandingkan dengan plasebo. TIO meningkat lebih besar dari 10 mmHg tercatat pada 2 pasien yang menerima plasebo dan tidak ada pasien yang diobati dengan LE. Efektivitas LE 0,2% untuk pengobatan SAC selanjutnya dievaluasi oleh Dell et al. [33] dan Shulman et al. [34] dalam 2 studi serupa. Dalam kedua penelitian, pengobatan LE mengurangi injeksi konjungtiva bulbar dan gatal untuk tingkat yang lebih besar dibandingkan plasebo (P 0,008). Tidak ada pasien yang mengalami peningkatan TIO 10mmHg lebih dasar dalam sebuah penelitian, sedangkan 1 pasien dalam setiap kelompok perlakuan mengalami peningkatan TIO dalam studi kedua.Baru-baru ini Elion-Mboussa dkk. [35] membandingkan kemanjuran klinis dan keselamatan LE 0,2% dengan yang dari antihistamin, olopatadine 0,1%, pada pasien dengan SAC akut. Ditemukan bahwa LE 0,2% lebih unggul olopatadine dalam mengurangi baik injeksi bulbar dan mata gatal (P 0,0006) berikut 2 minggupengobatan. Tidak ada pasien mengalami peningkatan yang signifikan secara klinis di TIO ( 10mmHg) lebih awal, menunjukkan bahwa risiko TIO meningkat dengan LE 0,2% tidak berbeda dari antihistamin.Dua studi klinis dilakukan untuk membandingkan efikasi dan keamanan LE 0,5% menjadi prednisolon asetat 1,0% dalam pengobatan uveitis anterior akut [36]. Pada bagian pertama penelitian, perawatan studi awalnya diberikan 8 kali sehari-hari dan terus QID hingga 6 minggu . Pada penelitian kedua, perawatan studi awalnya diberikan 16 kali sehari dan QID terus sampai 4 minggu. Kedua perawatan secara signifikan mengurangi sel ruang anterior dan flare sebagai rasa sakit dan fotofobia, dibandingkan dengan baseline. Namun, analisis terakhir-observasi-reeospektif di kedua penelitian menunjukkan penurunan lebih besar pada sel dan suar dengan prednisolon dibandingkan dengan LE (P 0,017), meskipun tidak ada perbedaan ditemukan pada setiap pengobatan. Pada studi lain, hanya 1 pasien yang diobati LE versus 7 pasien diobati prednisolon mengalami peningkatan TIO dari> 10mmHg lebih awal (P = 0,05) [37].LE juga telah diteliti dalam pengobatan mata kering atau keratoconjunctivitis sicca. Pflugfelder dkk. Melakukan percontohan penelitian yang mengkaji efektivitas LE 0,5% dibandingkan dengan plasebo untuk pengobatan pasien dengan mata kering sekunder untuk pembersihan air mata yg tertunda [38]. Meskipun ada yang signifikan dalam perawatan, perbaikan dalam subjektif primer variabel (keparahan analog visual untuk dasar symptomat jadi buruk) pada kedua kelompok, tidak ada yang signifikan dalam perbaikan perawatan di variabel utama (komposit pewarnaan kornea) dalam kelompok perlakuan. Lebih lanjut analisis subset dari pasien dengan inflamasi moderat sampai berat menunjukkan perbedaan yang signifikan antara kelompok perlakuan dan kelompok kontrol di pusat pewarnaan kornea, hidung, konjungtiva bulbar hiperemi, dan injeksi marjin tertutup (P