higado en kuashiorkor

8/8/2019 Higado en Kuashiorkor

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El higado graso en el KwashiorkorDRES. HERNANUO FLORES *, AN NE SEAKINS ** y FERNANDO MONCKEBERG *.

Una de las caracteristicas mas notables de ladesnutricion proteica Infantil (Kw ashiorkor) es lahepatomegalia debido a la infil tration grasa del hi-gado. Este es un signo comunmente utilizado paradiferenciar el kwashiorkor del otro tipo de des-nutricion Infanti l , marasmo.El 50 o mas por ciento del peso humedo delhigado puede se r grasa en el kwashiorkor. Aunqu e el contenido lipidico del higado ha sido exa-minado quimicamente solo en contadas ocasiones,hay acuerdo universal en que el exceso de lipidoshepaticos esta constituido practicamente en su to-talidad pro trigliceridos. Utilizando una adaptationpara micro-cant idades de un metodo para deter-minar trigliceridos (1) pudimos establecer que,en efecto estos constituyen practicamente toda lagrasa hepatica en ninos con kwashiorkor (Ta-bla 1).Se han eleborado diversas hip6tesis para ex-plicar patogenesis del higado graso en el kwashior-kor. Es notable que las observaciones de los dis-tintos invest igadores so n bastantes similares, a pc-sar de lo cual las conclusiones sacadas de estosmismos datos son muy diferentes.Bronte-Stewar (2) sugirio que uno de losfactores principales en la infiltration grasa del hi-gado seria una deficiencia de acidos grasos esen-ciales. Schendel y Hansen (3) observaron que, enefecto, en el plasma de pacientes de kwashiorkoren recuperacion habia un patron de acidos grasosreminisccnte de la deficiencia de acidos grasosesenciales, pero interpretaron cste dato como elresultado de la gran demanda producida por elgran aumento en las nccesidades de transporte delipidos que se produce durante la recuperacion del

* Deartamento dc Nutrici6n v Tecnologia de los Alimcntos SedeSur, Univcrsidad dc Chile."* Troical M etabolism Research Unit , University' of the W estIndies, Mona, Kingston 7 , Jamaica.

kwashiorkor. Esta interpretation esta en acuerdocon un estudio posterior de Macdonald y col. (4).Una de las primeras posibilidades en ser con-siderada fue la de una deficiencia especifica defactores Iipotr6picos. W aterlow (5) introdujo co-lina, metionina o inositol como suplementos en ladicta de ninos con kwashiorkor en t ra tamien to .Los agentes lipotropicos no tuvieron efecto bene-ficioso alguno. Pos ter iormente se ha comprobadoque la concentracion de fosfolipidos en el higado,si se descuenta el efecto diluyente de l exceso detrigliceridos, es normal en pacientes con kwashior-kor (6 ) .Ademas, la concentracion de fosfolipidos plas-mat icos en estos pacientes esta solo levemente dis-minuida , y su alza con el tratam iento es de impor-t anc ia secundaria (4, 7-10).Lewis y colaboradores (8) postularon que elexceso de grasa hepatica proviene de los tejidosde deposito, basados fundamentalmente en la ob-servation de niveles muy altos dc acidos grasosTABLA 1

COMPARAC1ON ENTRE EL CONTENIDO DE U-P1DOS TOTALES Y DE TRIGLICERIDOS EN

BIOS!AS DE HIGADO DE NIfiOS CONKWASHIORKOR.

Pacientes Lipidos hepaticos, mg/gTrigliceridos

Tot ales

AC.E.G.I.B.L.T.A.Q.

505271301355419

487349268196340

Rev . C h i l en a Pcd ia t r i a , Vo l. 44, N 5, 1973. 463


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libres en el plasma dc pacientcs con kwashiorkor .La eviden cia de estos niveles elevados es, en efecto,m u y abundan te y consistente (8 , 11-15) .Sin embargo, en nuestros pacientes, seleccio-nados entrc nifios con kwashiorkor sin complica-clones, el nivcl de acidos grasos h'bres plasmaticosfue normal (9, 16). En la l i teratura es frecuenteencont rar q uc lo s pacientes con kwashiorkor t ienenvomitos y diarreas como signos acompanantes dels indrome. Creemos que el stress y ayuno fisiolo-gico que ambos producen pueden explicar la ele-vacion de acidos grasos libres observada por otrosautorcs , que no neccsita cstar necesar iamente aso-c i ada con el kwashiorkor.La observacion de Lewis y colaboradores (8)dc que el nivel de acidos grasos libres piasmat icosr e t J rna r ap idamente a valores normales al admi-nis t ra r almidoncs o sacarosa, pero no proteinas,provee mas evidencia en este sentido.Co mo ya dij imos, la principal fraccion lipidicaacumulada en el higado en el kwashiorkor cs trigli-ceridos. Puede cntonces enfocarse e l problemadesdc el pun to de vista del inctabolismo de estosesteres. Estc cnfoque es cl que hcmos uti l izad o enuna primera aproximacion.Una dc las alteraciones del mctabolismo delipidos mcjor documentadas en el kwashiorkor esla marcada hipotrigliceridemia que se observa enpacientes no t ratados (4 , 7-10), 16). Tambien hayabundante evidencia de que inmedia tamente deiniciado el t ra tamiento hay un alza dramat ica delo s niveles de trigliceridos circulantcs, a valoresmayores que los normales (4 , 7-10, 16-19). Estaalza, por su rapidez y magni tud , llevo a Schwartzy De a n (7) a postular que las deficiencias nutri-cionales que conducen al kwashiorkor producentambien un bloqueo de la salida de lipidos desdeel higado. Esta es, precisamente, la hipotesis demayor aceptacion en la actual idad puesto quepract icamente toda la evidencia obtenida con poste-r icr idad a la observacion de Schw artz y D ean tlen-de a apoyar la . A pesar de la divcrsidad de hipo-tesis ofrecidas para qxplicar el mecanismo delhigado graso, la incapacidad relativa del higadopara deshacersc de los trigliceridos es sug erid as iempre como un factor contr ibutor io (3 , 8, 1 1 ) .W ntcr lcw (5) obtuvo evidencia indirecta dcque el factor dictario rcsponsablc del desengrasa-miento hepat ico durante el t r a t amien to cs protci-na. Y Lewis y colaboradores (8) de m ostra ronque ics cambios en los niveles dc t r igl iceridos cir-culantes no ocurren hasta quc se introduce pro-tcina en la dieta .La pr inc ipa l via mctabolica de los trigliceridoscirculantcs antes de l t ra tamiento como del alza dedichcs nivdcs du ran te la recupcracion (9, 16-19) ,un hccho que ha sido confirmado empleando otrometodo dc analisis dc l ipoprotcinas plasmaticas( 1 0 ) . L:i hipotesis planteada es, entonccs, que el

alza en t r igl iceridos plasmaticos durante el trata-miento indica desengrasamiento hepatico. M edian-te la determinacion quimica de lipidos hepaticosantes y despues del alza de trigliceridos circulan-tes earactcri 'stica del tratamiento del kwashiorkorhernos podido comprobar que, efectivamente, hayuna disminucion de un 50% en el nivel de lipidoshepaticos durante este periodo (Figura 1). La im-portancia de esta observacion radica en que po-dria utilizarse esta respuesta de los trigliceridoscirculantes como indicator de la cvolucion delsin-drome duran te el t ratamiento, dada su rapidez yscnsibil idad.

- i - l-JS E O I50H5l -iooo E 5OHo O-H oOawO O

*D-J E

IO -

5-

O-l 3-5 6-8 ^8Di'as de tratamiento.

F igu ra 1. Cor r e l a c i 6 n en t rc lo s c a m b io s en la concen t raci6n d dt r igl ic^ ' - i to s en la l ipoprole ina sijrica dc muy baja d cn s i d ad yen c l h i f c f l d o d u r a n t e la r ecu p erac i o n de l kwash io rkor .A da p t a du dt R c f . 16 , cor tcs ia de l E di tor Br . J . N u t r .

En exper imentos " in vitro", con higados derata perfundidos, Heimberg y colaboradores (20)observ aron que los componentes de la lipoprotei-na de densidad menor que 1,019, que incluyeV L D L , se liberan a! liquido de perfusion guar-dando una proporcion constante. Sobre esta base,los autores propusieron que el bloqueo de la sinte-sis de cualquiera de los componentes de la lipo-proteina (proteina, fosfolipidos, colesterol, esteresdc colesterol) produce un bloqueo en la sintesisde esta misma , y por ende, higado graso.Hay pocos estudios acerca de la composicionde V L D L h u ma n a . D u r a n t e la recupcracion del46 4


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kwashiorkor hemos observado que la proporcionde trigliceridos, fosfolipidos y colesterol en la frac-tion de lipoproteinas de densidad menor que 1.063es bastante constante (16). For otro lado, Schon-feld (21) ha encontrado que duran te la inductionpor carbohidratos en pacientes co n hiperlipemiahay un alza en la razon trigliceridos-proteina enla fraction VLDL, indicando que la l ipoproteinapuede tener una sobrecarga de trigliceridos. En unestudio reciente mas extensive analizamos lacom-position de VLDL obtenida de plasma de adultosnormales bajo diferentes regimenes dietaries, denines con kwashiorkor antes , durante y despuesdel tratamiento y de ninos recuperados de desnu-tricion consumiendo dietas de diferente contenidograso, y encontramos una notable constancia en laproporcion de los componentes , iucluyendopro-teina (Figura 2) . M as aun, lo s datos de Schonfeld

0.9OQ-

CL4OO-

o.aoo

O6OO-

04OO-

0.2OO

O.OOO

QCOO

0.2OO

OSO I.OO IS O 200

Trig/icerldos, p moles /mlFigura 2 . Correlaci6n enlre la conccntraciun de los diversoscompunentcs de la l ipoprotcfna serica dc muy baja densidad.La s rnuesl ras fueron ob ten idas de ninos co n desnutrici6n pro-tcica (kw ash iork or) en diversas etapas de ^ u recuperaci6n, as lcomo de sujetos nurmalcs .

obtcnidos dc individuos normales calzan sorpren-dentemente bicn en nuestras ecuaciones de regie-sion. Parece entonces que, si exceptuamos a lospacientes co n hiper l ipemia , V L D L se comportacomo una entidad quimica definida, y la propo-sition de Heimberg y colaboradores (20) scriaaplicable tambien a humanos . Esta evidcncia va-lida la hipotesis de que en el kwashiorkor el de-fecto estji a nivel de la sintesis del apopeptidode la VLDL (16). Esta hipotesis se baso en la ideageneralmentc aceptada de que la etiologia dieta-ria del kwashiorkor en una muy baja ingesta pro-teica y en la asociacion observada entre la presen-cia de hi'gado graso y niveles muy bajos dc betaglobul ina parece contencr la apoprotema circu-lante de VLDL (22) descrita por Roheim y co-laboradores (23).N o parece factible obtener mayores evidenciasacerca del mecanismo propuesto a par t i r de ob-servaciones o cxperimentacion en humanos . Porello decidiinos intentar la obtencion de un modeloan imal adecuado para expcrimentacion. A pesarde que en general la rata es considerada un muym al sustrato para la produccion de signos similarcsal kwashiorkor , no habia en la li teratura referen-da a la utiiizacion dc otras que ratas adultas, de200 o mas gramos de peso al momento de iniciarla deplecion protcica. En estas condiciones es,efect ivamente, muy dificil obtener signos reales decarencia de protefnas, presumiblemente porque enel animal adulto la gran masa proteina mus-cular actua como reserva, impidiendo una realdeplecion a nivel de organos como el higado. Ra-zonando de esta forma, tuvimos exito en la obten-cioQ de una rata depletada de proteinas con sig-n?s dc todo similares al kwashiorkor en n i n o s , porcl scncillo expedience de util izar ra tas al m o m e n t odc] destete, o algo m as jovenes (24). En un nlazode 8 dfas Jas ratas ya tenian higado graso, hipo-proteinemia, hipotrigliceridemia, evidencias deedema y de lesiones carenciales especificas, a pe-sar de que la dieta carente de proteinas era ade-cuada en todos lo s demas nutr ientes .A los 15 dias de consumir la dieta aproteicalos signos de deplecion proteica eran mas eviden-tes, de forma que elegimos este t iempo para uti-lizar el modelo animal . Los parametros principa-le s medidos en estas ratas se muestran en la Ta-bla 2.G r a n impor tancia en el disefio de los cxperi-mentos posteriores tuvo el cxcelente trabajo pu-blicado por Roheim, M iller y Eder (23)acercade los factores que incid en en la liberation delipidos, especialmente tr igliceridos, al medio depcrfusion por higados de ra ta per fundidos . En bre-ve, estos autores proveyeron solida ev iden cia dequ e existe eri el plasma de ratas normales un apo-peptido, l ibre de lipidos, que actua como sustratoen ia sintesis especia lmente de VLDL, vale decir ,

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T A B L A 2DESNUTRIC1ON PROTEICA EN RATAS

Normales DesnutridasPeso corporal, gProteinemia, g/100 ml.Trigliceridos sericos,

m/100 ml.Trigliceridos hepaticos,m g / g

75,06,3

29,35.1

2,4 * 0,6 2,8 0,7

21,43, 4

18,017,6

1,8 0,2 1,8 2,4

* M e di a ES.Tomada de la ref . 24: Por cortesia del Editor. J . Nutr.

proporcionando la m atriz protcica de la lipopro-teina. Aim cuando este apopeptido no habia sidoaislado ta m po co lo ha sido hasta la fecha i unapreparacion rauy cruda de plasma que lo contieneservia adecuadamente para utilizarla en nuestrosestudios. Es asi como pudimos comprobar que lainyeccion de esta preparacion cruda, libre de lipi-dos, produce, en ratas con higado graso debido adeplecion proteica, un marcado aumento del ni-ve l de trigliceridos circulantes (Fig. 3) . No soloobservamos este efecto en las ratas con deplecionproteica sino que la inyeccion de esta preparacioncruda de apoprotema indujo una mayor incorpo-racion de un acido graso marcado en trigliceridossericos (Tabla 3) y explicable en su totalidad porla incorporation de la marca en trigliceridos de lafraction VLDL (Tabla 4(24).Estos resultadosfueron interpretados como un aumento de la sinte-sis de VLDL inducido por la inyeccion del apo-peptido de la lipoproteina, y se concluyo que enla s ratas depletadas de protcinas, y probablementetambien en el kwashiorkor humano, la disponibi-lidad del apopeptido es limitante para la sintesisde VLDL.

apotipoprotetfia,oalbumina.

45 9O 135t /empo despue's de inyecfada lo prote/na,m/n.

T A B L A 3INCORPORACION DE ACIDO OLEICO -/-

EN TRIGLICERIDOS PLASMATICOS131

El acido oleico marcado se inyecto por via intra-muscular a tiempo 0. A los 60 min. se inyecto una fruc-ci6n cruda de suero conteniendo la apolipoprotenia deV L D L 6 albumina. Las ratas se sacrificaron a los 150minutos .JratamientoApolipo protein aAlbiiminaP.

Normales Desnutridas18.17629.982 2.873 35.417 7.900 9.3350,10

4.665 2.0000.05

T A B L A 4INCORPORACION DE ACIDO OLE/CO / 131EN TRIGLICERIDOS D E VLDL SERICA EN RATAS

NORMALESTratam iento Trigliceridos Trigliceridos en Totaltotales cpm/rnl VLDL, cpm/ml VLDL

Apolipoproteina""

A l b u m i n a""

4.2207.9006.450

21.80010.20012.600

4.3608.1407.670

13.3007.020

10.420

1,031.03U80,610,690,83

Los efectos mencionados m as arriba, sin embargo,no se observaron en ratas normales, en las que unfactor distinto de la disponibilidad de la apopro-teina seria el l imitante para la sintesis de V L D L .Concluyente y alentador como puede se t el re-sultado de lo s experimentos descritos en ratas ,aparentemente enmascararon en esa oportunidadotros factores que inciden en el metabolismo delipidos en la desnutricion proteica y en general , enla respuesUi del animal a la deplecion proteica es-pecialmente en lo que se refiere a la infil trationgrasa del bigado. En efecto, experimentos poste-riores han demostrado que en ratas con bajo pesocorporal al momento de iniciar la adminis t rat ionde la dieta carente de proteinas, la incidencia dehigado graso al final del periodo experimental esconsiderablemente menor. En los casos extremes,la s ratas son incapaces de desarrollar hig ado gra -so . (Eig. 4). En estas ultimas ratas, que debiansu bajo peso a una infect ion pulmonar, pudimosobservar que la sintesis de trigliceridos en el hi-gado es ta ma rcadam ente disminuida, lo que ex-plicaria la ausencia de higado graso (Tabla 5).

4 6 6


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2O10-

EOoorE

.

130-

J / 0 -

90-

7O-

-? 50-

B13 15 17 1 9

Edod, meses .Figura 4 . Relaci6n entre el peso de las ratas al momento de Figura 5. Rclaci6n entre el nivel de tr igliceridos plasmaticos encmpczar la depleci6n proteica (dcstctc) y su capacidad paradesarrollar higado graso. Grupo A : ratas co n higado graso.Grupo B .: ratas si n higado graso. Ambos grupos ingirieron unadiela apoproteica durantc 15 dias.

T A B L A 5

INCORPORACION DE ACIDO OLEICO / 13 1EN TRIGLICERIDOS HEPATICOS EN RATASLas ratas normales y de bajo peso se seleccionaron

10 m i n . despues de la inyeccion intravenosa de acido olei-co I 131.

Los lipidos hepaticos se fraccionaron por cromato-grafia en acido silicico.

Ratas Normules Bajo peso Bajo peso ydeplecionproteica

Trigliceridos hepaticos,mg/g 5,1

Incorporation de marca,% de la dosis 2,4

2,10.7

1,40,49

Genera lmente se insiste en quc el kwashiorkory cl m a r a s m o son los extremes entre los cuales hayuna gradiente con una variada gama dc signos cli-nicos y bioquimicos. Es probable que los resulta-dos obtenidos en estas ratas desnutridas antes decomenzar la depleci6n proteica ayudan a dilucidarlo s factores que inciden en la ocurrencia de cua-dros mternicdios de desnutricion infantil. En estesentido podemos tambien sefialar la significativarelacion existente entre nivel de trigliceridos cir-culantes y edad de pacientes con kwashiorkor quepresentan higado graso (Fig. 5). Con estos ante-cedentes, es comprensible que se hayan encon-trado algunos cuadros de metabolismo de lipidosdistintos dc los descritos hasta ahora en pacientespon. higado graso debido al kwashiorkor. Asi,Coward y W hitehead, en Sudafrica (25) informanque algunos de sus pacientes con kwashiorkor pre-sentaron, al ingreso al hospital, niveles elevadosde V L DL plasmatica. En un estudio realizado en

ayunas y la edad de pacientes jamaicanus cun kwash iorkor .

antes del fnotcrwentoLJdespues de necuperados

300 (4)

Figura 6. Niveles de trigliceridos plasmaiicos en ay unas enpacienics jamaicanos co n kwash iorkor an tes y despues de l Ira-Lamicnto. Los 3 grupos A. B. y C. se dividicron arbi t rar iamcntcde acnerdo a si los niveles subieron. se mantuvieron o bajarondespues de l trataraiento.

Jama ica (26) se establecio que, efectivamente haytres grupos de pacientes en lo que rcspecta al ni-vel de trigliceridos plasmaticos antes del tratamie n-to, que presentan niveles bajos, como lo s ya des-critos, niveles normales y niveles altos (26 ) (Fig.6). Las causas de estos cuadros poco corrientesno estan aun dilucidadas.Otro factor que tiene tambi6n incidencia en elmetabolismo de lipidos, y por ende, sobre lo s resul-tados de observaciones y experimentos en este467


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c a n i p o , us el nivc] do l ipidos de la dicta. La rcs-puesla de! nive l de t r i g l i c c r id o s plnsmat icos a cam-bios del c e n t e n i d o de l ip idos die tar ies entrc 2 5 y60% de las c a ' o r f a s es m uy rapida y m a r c a d a ,corno hom os cs t ab lcc ido t an to en pacientcs r ecupc -rados d e desnu t r i c ion in fan t i l ( F i g u r a 7) ( 2 7 )eoino e n v o l u n t a r i e s adu l tos n o r m a l e s (Tabla 6 ) .P a r eee ev i den t e que la inges ta de l ipidos dcbet a n i b i e n per e o n s i d e r a d u c u a n d o se f i j an los nive-le s "no r m a l e s " ' de t r igl icer idos c i r c u l a n t e s .

oooE

I5O-

!OO-

5O-

drsd'j tFi;:ura 7 . F l ec l o dr c m p b i o s tn t l c c ml c n i d o de l ip idos de lad i c t a sohrc t: l n h c l dc ; r i y l i a ' i i c l - f i p]asn id t icos c:i ayunus dcn i f i o s p i ( ' - scuki rc^ . Linen c o n i i n i i : 1 . : < . : ! c:unhi(i se lii/.o de unad i c t a qin: c i t n l ' j i i i a u r : 6 ) ) r ' . ' ' a uh'ii que c on l c n i a un 2 6 " ' u d t j ca -lurias iif^ai. El c a j n h i o S L - h i /o c J dia 0. La i inca qucbrada io -dica el c i imbiu u p u cs l o .

A G R A D E C I M I E N T O S :Este i r u b a j o hu yido f inancindo por gr an t s del NIH

HDD 3 7 4 1 - 1 2 y de la C o m i s i o n de Jnves t igac ion Cie n-l i f i ca , E acu l t ad de M e d i c ina , U n i v e r s i d ad de Chi le , p ro-yccto (69-54) 2501 4262. Parte de i \ fue rea l izado en elTr op i c a l M etab o l i sm Resea r ch Un i t , U n iv e r s i ty o f t h eWes t Ind ies , J ama ica , mi e n t r a s H F , h ac i u uso de unabeca del Welcome Trust , Londres. La version present ad ni tqui inc luyc , con la gentil a u to r i ^ ic ion de Raven Press,da t os presentados en el Inte rna t iona l Symposium on Die-t a r y L ip id s an d Po s tn a tal D ev e lo p men t , M i l an, o c tub r eti c 1 9 7 2 ( 28 ) al que H. F, asistio gracias a un gr am dela Ford F o u n d a t i o n .

En diversus aspectos i ne d i to s de cste t r a ba jo toia-b o r a r o n lo s Ores. Oliver Brooke y Ann Ashworth H i l l de la Univers i ty of the W est Indies, Jamaica, G .M i t te b i , a l i imno de la m i s m a L 'n ivers idcd , M ireya Fer-n a n d e z y G u i l l c r i n i n a Szklarx de la Universid id d jC h i l e , estos ul t i mos como par te de tcsh r e qus r i da s po r ^ L I Splanes de estudio. Los Profesores J . C . Waterlow (Lon-don School of Hy g i e ne ard Tropical M edic ine) G. A. O.AU eyn e ( U n i v e r s i t y of [l ie \Vis t I n d i e s ) y los Dres. D a-vi d Piccu y D o u g l a s Kerr (Tropica l Metabolism R c-^carch U n i t . Unive r s i t y of the V/est Ind ies) han aportadovaljosas sugcrencias.

Tain hi in en aspectos ined i tos del t rabajo prestaronva l iosa coJaboracion t ecnica C a r m e n A m o s ( J a m a i c a )y L. Sal inas (U nivers idad de C hi le) .

T A B L A 6EFECI'O DIL LA INGLSTA DF UP/DOS SOBKE ELNIVEL ! ) ! < : TRIGLICER/COS SERICOS U N AYUNAS

EN 5 VOLUNTAR10S ADULTOSEnt \ - paren tcs i s se i nd i c a el cor.tenido dc l ip idos d t -

la s d i e t - , , como porcunla je dc b;, calorias totules i n gc -r idas . L is d ie t a s se p r ep a r a r o n ut i l i zar .do a l i mc n t os co-mune s , t u i da ndo de quc p r i ma r a n loy d^ al to contcn ido;.^raso. E i cl dia 0 oc indica la ingesta h a b i t u a l de l ipidosdc los

Dlas en hi dictaexperimentalH EA SMS

CAAA-M

1 8 X .3( 20 ,6 )135,0( 3 9 , 6 )1!4,0( 3 5 , 1 )100,6( 2 2 , 0 )56,6

( 4 3 .2 )

105,0( 7 0 , 6 )

93 ,1(75 ,4)7 1 , 5

( 7 0 ,1 )-44,8(65,'39,6

( 65 , 9 )

80,0( 6 7 , 9 )

7 4 , 1( 7 1 , 5 )49,5

( 7 3 , 0 )40,9( 6 9 ,6 )4 1 , 6

( 6 9 ,6 )

7 8 , 1( 7 0 ,4 )

70,6( 7 1 , 8 )

67,0( 7 4 , 2 )

67,4( 7 3 , 6 )48,4

( 7 3 ,6 )

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higado en kuashiorkor

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