autosomal resesif oct 2014 2
Post on 12-Feb-2018
286 Views
Preview:
TRANSCRIPT
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
1/46
Retno Dwi W.
Oktober 2014
KELAINAN2 YG DIWARISKANSECARA AUTOSOMAL RESESIF
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
2/46
Pedigree AR
Ciri ciri:
1. Kelainan diderita olehbeberapa orang dalam satu
generasi, tetapi tidak muncul
pada generasi di atasnya
2. Dapat diderita pria danwanita dengan proporsi sama
besar.
3. Dua orang heterosigot yg
menikah memiliki kemungkinan
25% anaknya menderitakelainan
4. Pedigree menunjukkan
adanya consanguinity
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
3/46
PKU Phenylketonuria)
Ketidakmampuan tubuh untuk me-metabolismeasam amino phenylalanine (Phe).
Defisiensi enzim phenylalanine hydroxylase(PAH) menyebabkan akumulasi pehylalanine pada
darah. PKU : level PHE dalam darah >20 mg/dL (1200
mol/L). Phenylalanine play a role in normal brain
development and function. Peningkatanphenylalanine fungsi kognitif gangguanintelektual.
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
4/46
Metabolic pathways
Enzim phenylalanine hydroxylasemerubah asamamino phenylalaninemenjadi asam amino tyrosine
http://www.nationmaster.com/encyclopedia/Phenylalanine-hydroxylasehttp://www.nationmaster.com/encyclopedia/Phenylalaninehttp://www.nationmaster.com/encyclopedia/Tyrosinehttp://www.nationmaster.com/encyclopedia/Tyrosinehttp://www.nationmaster.com/encyclopedia/Phenylalaninehttp://www.nationmaster.com/encyclopedia/Phenylalanine-hydroxylase -
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
5/46
Apabila reaksi ini tidak terjadi, phenylalanine akan berakumulasi
dan terjadi kekurangan tyrosine. Phenylalanine yang berlebihan
akan dimetabolisme menjadi phenylketones. Adanya phenylketone
pada urine penting sebagai diagnosa PKU.
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
6/46
Pola pewarisan, gen dan insidensi
PKU : diwariskan secara AR dan disebabkan adanya mutasi pada gen PAH,yang mengekspresikan PAH.
Gen ini terletak pada kromosom 12q23.2, (panjang gen 171 kb, terdiri
dari 13 exons). Terdapat lebih dari 500 mutasi yang berbeda telahdiidentifikasi.
Insidensi PKU berbeda untuk tiap negara: Turkey (1 : 2600), Finland (> damages nerves cells of the brain leading to brain damage).
Untreated children have impaired synthesis of melanin : light haired
fair skinned (Blue eyes and fair skin as phenylalanine is notconverted to melanin)
Facial dysmorphisms include microcephaly, prominent maxilla,widely spaced teeth, and abnormal dental enamel.
eczema and neurologic abnormalities such as seizures,spasticity, and hypertonicity. (Simpson, Elias, 2003)
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
8/46
Other symptoms. musty odor
self-mutilation
severe behavioral disorders
IQs may drop by 10 points or more if the diet is stopped inmid childhood. (Arnold, G.L, 2009)
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
9/46
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
10/46
PKU contd....
PKU diketahui saat lahir melalui program skrining.
individu dengan kelambatan perkembangan atau ketidakmampuan
intelektual mungkin disebabkan PKU.
Wanita PKU yang hamil harus menjaga kadar Phenylalanine-nya agar bayiyg dikandung tidak mengalami cacat lahir atau ketidakmampuan
intelektual.
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
11/46
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
12/46
Hemoglobinopathy
atau kelainan pada hemoglobin memiliki posisi unik padagenetika medik karena berbagai alasan :
Merupakan kelainan genetik yang umum dijumpai diseluruh
dunia Dapat menyebabkan kematian
WHO (1982) memperkirakan sekitar 5% penduduk duniamerupakan carrier penyakit ini
sekitar 300 ribu bayi homosigot atau heterosigot lahir tiaptahun
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
13/46
Struktur dan fungsi hemoglobin
Hemoglobinadalah suatu protein yang merupakan pembawa
oksigen (oxygencarrier) pada sel darah merah.
Molekulnya tetramerik, dimana tiap-tiap subunit-nya terdiri dari
rantai polipeptida, yang disebut globin,dan hemeyang
merupakan pigment berisi besi (Fe) yang berikatan dengan
oksigen.
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
14/46
Struktur HbA
Molekul hemoglobin pada orang dewasa normal (hemoglobin A atau Hb A)
terdiri dari rantai-rantai protein: 2 rantai alphadan 2 rantai beta, yang
bergabung bersama-sama membentuk globular tetramer dengan berat
molekul 64.500.
Struktur untuk Hb A ini disingkat 22,
dimana : Rantai terdiri dari 141 asam amino
Rantai terdiri dari 146 asam amino.
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
15/46
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
16/46
Gen-gen pada kromosom 11 dan 16
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
17/46
Selain Hb A, ada 5 hemoglobin lain :
masa embryonik : Hb Gower1, Hb Gower 2, Hb Portland
fetal : Hb F(22) : 70% Hb saat lahir1% saat dewasa
Dewasa : Hb A (22) : 97-98%
Hb A2 (22) : 2-3%
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
18/46
Adanya perbedaan dalam dosis gen ini (4 alpha dan 2 betaglobin gen per genom diploid) menjadi hal penting untuk
mengetahui patogenesa hemoglobinopathies
Mutasi pada beta-globin gen lebih mudah menimbulkankelainan karena mutasi tunggal dapat mempengaruhi 50%rantai beta, sedang mutasi pada gen alpha tunggal hanyamempengaruhi 25% dari rantai alpha.
Mutasi pada beta-globin tidak memiliki konsekuensi padaprenatal, karena globin merupakanbeta-likeglobin utama saatprenatal.
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
19/46
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
20/46
Hemoglobin sickle cell (Hb S) merupakan hemoglobin
abnormal pertama yang dideteksi, yang disebabkan
perubahan asam amino ke-6 dari 146 asam amino pada
rantai beta globin, dimanaglut mic cid menj di v line
atau
6 glu val yang dihasilkan dari perubahannukleotidaAT (GAGGTG).
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
21/46
Mutasi homosigot menyebabkan sickle cell disease,dimana penyakit ini memiliki distribusi geographis yangkarakteristik, terutama ditemukan di Afrika, Mediterania danIndia dan di negara-negara yang memiliki penduduk yang
berasal dari wilayah tsb.
Sickle cell adalah inherited disease, bukan penyakit infeksi,dan cannot be caught from blood of someone with the disease (e.g. from
a blood transfusion).
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
22/46
Sickle cell disease characterized the tendency of red blood
cells to become abnormal in shape under conditions of low
oxygen tension
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
23/46
Diagnosa : HPLC (High Performance Liquid Chromatography) Characteristic sickle cells on blood smear
Sign and symptoms :
anemia : fatigue, paleness
shortage of rbc : delayed growth in children
hand-foot syndrome : swollen painful hands and feetinfections; Eye problems; yellowing of the skin and eyes
Treatment:
treatment utama adalah transfusi darah, yang dapat secara efektif
menurunkan konsentrasi Hb S pada darah.
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
24/46
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
25/46
Tabel 1. Status klinis, type hemoglobin dangenotype
Clinicalstatus
hemoglobin Hemoglobincomposition
genotype
normal Hb A 2A
2A /
/
Sickle celltrait
Hb A,
Hb S
2A2
A
2A
2S
/
/S
Sickle celldisease
Hb S 2A2S /
S/S
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
26/46
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
27/46
What is Thalassemia ?
Thalassemia berasal dari Yunani
h l sso
yang berarti lautdan
hemi
yang berarti darah. the disease was 1
st
discovered in
persons of Mediterranian origin)
Yaitu : kelainan pada produksi hemoglobin. Dimana produksi
protein globin) pada Hb menurun dan bentuknya abnormal.
Sehingga sel darah merah menjadi lebih kecil microcytic) dan
lebih pucat hypochromic)
Pada penderita thalassemia, gen-gen yang mengkode hemoglobin
berubah mutasi) ataudelesi
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
28/46
2 macam thalassemia
Thalassemia alpha: 1 atau lebih gen penyusun rantai alpha-globin dari hemoglobin bermutasi atau delesi.
Thalassemia beta :1 atau ke 2 gen penyusun rantai beta-globindari hemoglobin bermutasi.
Mutasi pada gen-gen ini menyebabkan berkurangnya sintesadari rantai alpha atau beta yang menyebabkan perubahan ratioperbandingan di antara keduanya.
Jumlah produksi dari gen
normal akan berlebihan , merusak membran sel danmenyebabkankehancuran sel darah merahanemia.Derajat keparahan thalassemia tergantung berapa gen yangterlibat.
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
29/46
Thalassemia alphaOk penurunan produksi rantai alpha globin yg
disebabkan delesi(>>) atau mutasi 1 atau lebih genalpha globin
(1) seseorang dengan 1 gen affected disebut silentcarriersdan tidak menunjukkan adanya kelainan.
(2) seseorang dengan 2 gen affected disebut alpha
thalassemia trait atau alpha thalassemia minor menunjukkan anemia ringanyg tidak dapat diterapi dgFe.
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
30/46
Contd....
(3)seseorang dengan 3 genaffected
thalassemia alpha
intermedia) disebut hemoglobin H disease dan
menunjukkan anemia sedang hingga berat yg
membutuhkan transfusi darah.
Hb H tidak dapat membawa O2 cukupdan protein pada
Hb H dapat merusak membran sel darah
merah
kerusakan sdm.
Px terlihat kecil dan kurus, dan bila tidak mendapat tx
dpat meninggal saat anak2 atau dewasa muda.
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
31/46
Contd...
(4)Bayi dengan 4 gen affected alphathalassemia major atau hydrops fetalis) tidak
dapat survive, biasanya mati sebelum atau sesaat
setelah lahir.
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
32/46
clinical states of Alpha Thalassemia
Genotypes
Clinical condition Number of
functionalgenes
genotype -chain
production
normal 4 / 100%
Silent carrier 3 / - 75%-thalassemiatrait (mildanemia)
2 -/ - or /- -
50%
Hb H (4)(moderately severehemolytic anemia
1 -/- - 25%
Hb Barts (4)
(hydrops fetalis)0
>> SE Asia
--/-- 0%
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
33/46
Thalassemia BetaDisebabkan adanya mutasi pada kromosom 11 yg
mempengaruhi produksi beta globin
Ada 2 gen penyusun beta globin dari hemoglobin, masing2gen berasal dari salah satu orang tuanya. Thalassemiabeta terjadi bila 1 atau ke 2 gen berubah.
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
34/46
Contd...........
Ada 3 kategori :
beta thalassemia minor ( thalassemiaminor/thalassemia trait)beta thalassemia intermedia (thalassemia
intermedia/mild cooleys anemia): severity between
thalassemia major and minorBeta thalassemia major (thalassemia
major/Cooleys anemia)
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
35/46
Contd.....
Menurunnya produksi gen beta globinmenyebabkan anemia hypochromic danmicrocytic, dan ketidakseimbangan produksiglobin menyebabkan berlebihannya produksialpha globin, yang pada akhirnya menyebabkankerusakan membran sel.
Rantai beta hanya penting pada kehidupansetelah lahir, sehingga thalassemia beta tampaksetelah bayi berusia beberapa bulan, ketika betaglobin menggantikan gamma globin(), sehinggaterjadi penurunan Hb A.
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
36/46
Contd......
Karena gen
tetap normal, maka produksi Hb A
2
tetap
normal, tetapi terjadi peningkatan produksi Hb A
2
merupakan ciri khas dari thalassemia beta.
Level Hb F juga meningkat oleh karena
selective
surviv l dan adanya peningkatan produksi sel darah
merah
minor popul tion
) yang mengandung Hb F
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
37/46
gambaran klinis
Thalassemia beta major homosigot): bayi yang menderita thalassemia beta akan menunjukkan gejala
anemia
setelah ada penurunan produksi Hb F, padaumumnya sebelum usia 2 tahun.
Severe anemia : kadar Hb < 5gm/L menyebabkan adanyajaundice, liver and spleen enlargement, expansionof the bonemarrowyang menyebabkan perubahan skeletal yang jelas.
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
38/46
Contd...
Thalassemia beta minor
carrier beta-thalassemia alel, secara klinis normal dan dikatakanmenderita thalassemia minor.
Asymptomatic
Mild anemia to normal MCV < 80 fl ; MCH < 27 pg HbA2> 3.5% HbF > 1%
Individu2 ini memiliki ketahanan thd malaria. Oleh karena itu, meskipunkelainan ini dapat ditemukan di berbagai belahan dunia, tetapiumumnya diderita oleh orang2 yang bertempat tinggal pada tempatyang endemis malaria.
h l b ( l
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
39/46
Thalassemia beta major (Cooleysanemia)
individu denganbeta-thalassemia homosigotdisebutthalassemia major,suatu kondisi dimana
penderitanya menderitaanemia berat danmembutuhkanterapiseumur hidup,
splenomegaly, deformitastulang, retardasi mentaldan 80% meninggal pada 5th pertama kehidupan ygdisebabkan komplikasi
anemia
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
40/46
How is thalassemia treated ?
Transfusi darah dan kelasi besiTransfusi darah diberikan secara berkala untuk menjaga kadarHb dan jumlah sdm yang normal. Meskipun demikian, transfusi
juga beresiko untuk timbulnya infeksi virus dan bakteri, danpenumpukan besi pada darah dibutuhkan iron chel tionther py
menggunakan obat suntik : deferoxamine, obat oral :deferasirox Surgery : splenectomy Bone marrow or stem cell transplants Other treatments :gene therapy
fetal hemoglobin
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
41/46
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
42/46
Can thalassemia be prevented ?
Sebagai tindakan preventive Individu-individuyang memiliki atau dicurigai membawa gen
thalassemia dapat meminta konseling genetikuntuk mencegah mewariskan kelainan ini keketurunannya.
Kelainan ini dapat diidentifikasi sebelum lahir
melalui prenatal diagnosis.
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
43/46
Bagaimana di Indonesia ?
Prevalensi pembawa sifat penyakit ini pada banyakpopulasi Indonesia berkisar antara 5 hingga 15 persenatau rata-rata 10 persen, artinya : 10 dari 100
orang membawa sifat itu. Ketika terjadi perkawinan,satu dari seratus perkawinan merupakan perkawinanantar pembawa sifat. Pada akhirnya, 25 persenkemungkinan anak yang lahir dari perkawinan antarpembawa sifat itu akan mengidap thalassemia mayor.Di RSCM saja lebih dari 2.000 pasien thalassemiamenjalani pengobatan.
Kliniknet Tempo Interaktif
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
44/46
l
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
45/46
soal
2. Sebutkan kelainan yg diwariskan secara AR3. Thalassemia alpha :Bagaimana genotip anak-anak dari ibu/- dengan ayah /- -
4. Thalassemia beta : Bagaimana genotip anak-anak dari ibu/* dan ayah /* (* : gen beta yang bermutasi)
5. Soal 4: berapa % yang membutuhkan transfusi darah rutin?
1.
Sebutkan sifat-sifat pewarisan kelainan secara AR
U k d h b
-
7/23/2019 Autosomal Resesif Oct 2014 2
46/46
Untuk menjadi pintar, orang harus berjuangmenggunakan akalnya untuk berpikir, karena manusiabukanlah mahluk yang dapat dibentuk hanya oleh
guru atau seorang pendidik, tetapi segalasesuatunya ditentukan oleh dirinya sendiri
top related