5

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi Antibiotik

Antibiotik (L. anti = lawan, bios = hidup) merupakan zat-zat kimia yang

dihasilkan oleh fungi dan bakteri yang mampu menghambat pertumbuhan atau

mematikan kuman, namun memiliki toksisitas yang rendah bagi manusia (Tjay and

Rahardja, 2015). Antibiotik merupakan salah satu senjata paling ampuh untuk

memerangi infeksi yang mengancam jiwa pada hewan maupun manusia (Antibiotic

resistance threats in the United States, 2019). Antibiotik yang membunuh bakteri

disebut bakterisidal, sedangkan antibiotik yang menghambat pertumbuhan bakteri

disebut bakteriostatik (Etebu and Arikekpar, 2016).

2.2 Klasifikasi Antibiotik

Ada beberapa klasifikasi antibiotik, namun yang paling sering digunakan

yaitu berdasarkan mekanisme aksi, spekrum kerja dan struktur molekul (Van Hoek

et al., 2011; Adzitey, 2015; Etebu and Arikekpar, 2016).

2.2.1.Berdasarkan Mekanisme Aksi

Antibiotik dalam menghambat pertumbuhan dan mematikan bakteri

berdasarkan mekanisme aksi (Etebu and Arikekpar, 2016), sebagai berikut:

(1) Antibiotik menghambat sintesis peptidoglikan pada dinding sel bakteri seperti

golongan β-lactam (penisilin, sefalosporin, dan carbapenem) dan golongan

glikopeptida (vancomicin, bacitracin).

(2) Antibiotik yang mengacaukan sintesa molekul lipoprotein di membran sel

sehingga meningkatkan permeabilitas dan zat-zat yang ada di dalam sel dapat

merembas keluar, contohnya polimiksin dan daptomycin (Tjay and Rahardja,

2015).

(3) Antibiotik yang menghambat sintesis protein dengan merusak fungsi subunit

50S ribosom seperti golongan kloramfenikol, makrolida, klindamisin, linezolid

dan streptogramin serta antibiotik yang bekerja dengan berikatan pada subunit

30S ribosom seperti aminoglikosida dan tetrasiklin sehingga terjadi

penghambatan pertumbuhan bakteri atau bacteriostatic.

6

(4) Antibiotik yang mempengaruhi metabolisme asam nukleat dengan menghambat

polimerisasi RNA dan menghambat topoisomerase seperti Quinolon,

Rifampisin.

(5) Antibiotik antimetabolik yang bekerja dengan memblok enzim dalam proses

sulfonamid asam folat seperti kombinasi 6ulfonamide dan trimethoprim.

2.2.2.Berdasarkan Spektrum Kerja

Antibiotik berdasarkan luas spektrum kerjanya dibagi menjadi 2. Antibiotik

bekerja dengan cara menghambat pertumbuhan maupun membunuh bakteri.

Antibiotik yang bekerja dengan membunuh banyak spesies bakteri termasuk

antibiotik dengan spektrum luas atau antibiotik broad spectrum, sedangkan

antibiotik yang membunuh hanya beberapa spesies bakteri disebut antibiotik

spektrum sempit atau antibiotik narrow spectrum (Oliphant, 2016).

2.2.3.Berdasarkan Struktur Molekul

Pengelompokkan antibiotik berdasarkan struktur molekul yaitu golongan β-

lactam, Makrolida, Kloramfenikol, Oxazolidinones, Tetrasiklin, Aminoglikosida,

Quinolon, dan Sulfonamid.

(1) β-Lactam

Antibiotik β-Lactam bekerja mengambat sintesis dinding sel dengan

mengikat PBP (Penicillin-binding Protein) pada bakteri dan mengganggu

Gambar 2. 1 Situs Target Antibiotik (Etebu and Arikekpar, 2016)

7

ikatan silang (cross-linking) struktur peptidoglikan yang mencegah

transpeptidasi terminal di dinding sel bakteri. Dengan demikian, dinding sel

bakteri menjadi lemah dan terjadi sitolisis atau kematian karena tekanan

osmotik (Van Hoek et al., 2011). Penisilin, Sefalosporin, Monobactam, dan

Carbapenem adalah golongan Antibiotik β-lactam (Katzung, 2018).

1) Penisilin

Penisilin merupakan kelas antibiotik yang paling luas dan pertama

dilaporkan oleh Alexander Fleming pada tahun 1929 (Katzung, 2018).

Golongan penisilin memiliki struktur umum yang terbentuk dari cincin

tiazolidin yang melekat pada cincin β-Lactam mebawa gugus amino bebas

sehingga membentuk inti asam 6-aminopenicillanic (6-APA). Substituen

ke struktur inti di situs kelompok amino menimbulkan obat individu dari

kelas ini yang masing-masing memiliki sifat antibakteri dan sifat

farmakologis yang unik (Marek and Timmons, 2019). Penisilin dapat

digolongkan dalam beberapa kelompok sebagai berikut:

a) Penisilin Natural (Penisilin G dan Penisilin V)

Penisilin G dan Penisilin V (fenoksimetilpenisilin) memiliki spektrum

aktifitas yang sempit karena pengembangan enzim β-Lactamase yang

dibentuk oleh kuman (penisilinase) aktif terhadap penisilin sehingga

menyebabkan resistensi. Penisilin V merupakan bentuk oral dari

penisilin G yang memiliki struktur kimia stabil dalam lingkungan asam

dan bioavaibilitas yang baik (oral) (Gallagher and MacDougall, 2018;

Marek and Timmons, 2019). Penisilin G merupakan obat infeksi

pilihan yang disebabkan oleh streptococci, meningococci, beberapa

enterococci, pneumokokus yang rentan terhadap penisilin,

staphylococci penghasil non-β-laktamase, Treponema pallidum,

Actinomyes dan beberapa batang gram positif lainnya, serta organisme

anaerob gram negatif penghasil non-β-laktamase. Benzathine dan

Procaine Penicillin G digunakan secara injeksi intramuscular dengan

penggunaan jangka panjang. Injeksi Benzathine penicillin

intramuscular adalah pengobatan efektif untuk faringitis yang

8

disebabkan oleh streptococcus dan infeksi lain oleh Treponema

pallidum (Katzung, 2018; Marek and Timmons, 2019).

b) Penisilin Resisten β-Lactamase (Methicillin, Cloxacillin, Dicloxacillin,

Oxacillin, Nafcillin)

Penisilin semisintetik ini diindikasikan untuk infeksi yang disebabkan

oleh staphylococcus penghasil β-Lactamase. Molekul dari antibiotik ini

mengandung gugusan yang mengelilingi dan melindungi cincin β-

Lactam sehingga β-Lactamase tidak dapat mendekati molekul untuk

menguraikannya (Tjay and Rahardja, 2015). Methicillin merupakan

yang pertama dibuat dalam kelompok ini namun secara klinis tidak

digunakan lagi karena tingginya efek samping. Dalam beberapa tahun

terakhir, penggunaan antibiotik ini dikurangi penggunaannya secara

empiris karena meningkatnya resistensi staphylococcus terhadap

methicillin (MRSA). Oxacillin dan Nafcillin diberikan secara intravena

untuk infeksi staphylococcus yang serius seperti endocarditis

(Katzung, 2018).

c) Extended-Spectrum Penicillin (Aminopenicillin, Carboxypenicillin,

Ureidopenicillin)

Obat-obat ini memiliki aktivitas yang besar dalam menembus membran

luar bakteri gram negatif. Aminopenicillin (amoxisilin dan ampisilin)

masing-masing memiliki spektrum yang serupa, namun amoxisilin

diberikan secara oral untuk mengobati bakteri sinusitis, otitis dan

infeksi saluran pernapasan bawah. Aminopenicillin merupakan

antibiotik β-Lactam oral yang paling aktif dan lebih disukai untuk

mengobati infeksi yang disebabkan oleh bakteri pneumococci.

Ampisilin umumnya digunakan secara intravena yang efektif untuk

infeksi shigella. Selain aminopenicillin, Carboxypenicillin

(Karbenisilin dan Tikarsilin) dan Ureidopenicillin (Piperasilin) juga

merupakan penisilin berspektrum luas terhadap bakteri gram negatif,

termasuk P aeruginosa. Piperasilin juga aktif terhadap beberapa basil

gram negative, seperti Klebsiella pneumonia, pseudomonas dan

Bacteroides fragilis. Aminopenicillin dan antipseudomonal umumnya

9

digunakan kombinasi dengan β-Lactamase inhibitor seperti klavulanat,

sulbactam atau tazobactam sehingga mampu memperluas aktivitasnya

terhadap S. aureus dan beberapa bakteri gram negatif penghasil β-

Lactamase (Tjay and Rahardja, 2015; Katzung, 2018).

2) Sefalosporin

Sefalosporin memiliki struktur dan fungsi yang sama dengan penisilin

namun memiliki spektrum aktivitas lebih luas dari penisilin karena

stabilitas yang lebih besar dengan adanya β-Lactamase (Marek and

Timmons, 2019). Inti dari sefalosporin adalah asam 7-

aminocephalosporanic yang memiliki kemiripan yang dekat dengan asam

6-aminopnecillanic. Sefalosporin diklasifikasikan menjadi 4 generasi

dengan spektrum aktifitas antianaerob lebih luas, aktivitas

antipseudomonal, dan peningkatan stabilitas pada β-Lactamase (Katzung,

2018).

a) Sefalosporin Generasi Pertama

Sefazolin, Sefadroxil, Sefaleksin, Sefalotin, Sefapirin dan Sefradin

merupakan sefalosporin generasi pertama yang sangat aktif terhadap

cocci gram positif, seperti streptococci dan staphylococci tetapi kurang

efektif terhadap bakteri gram negatif. Sefaleksin dan sefadroksil

diberikan secara oral dan ekskresi terutama melalui filtrasi glomerulus

dan sekresi tubular ke dalam urin sehingga dosis pada pasien dengan

gangguan fungsi ginjal harus dikurangi. Sefalosporin oral tidak

dianjurkan untuk infeksi sistemik yang serius (Van Hoek et al., 2011;

Katzung, 2018). Umumnya, sefalosporin golongan pertama banyak

digunakan di rumah sakit sebagai profilaksis dalam proses pembedahan

karena spektrum aktifitasnya luas, harga yang terjangkau dan insiden

terjadinya efek samping rendah (Gallagher and MacDougall, 2018).

Cefazolin dapat diberikan secara parenteral maupun intramuscular dan

diekskresi melalui ginjal sehingga harus dilakukan penyesuaian dosis

pada pasien dengan gangguan ginjal (Katzung, 2018).

b) Sefalosporin Generasi Kedua

10

Sefalosporin generasi kedua lebih stabil terhadap β-Lactamase gram

negatif dan sangat aktif melawan Haemophilus influenza dan Neisseria

gonorrhoeae tetapi memiliki aktifitas lebih rendah terhadap gram

positif. Sefalosporin yang termasuk generasi kedua adalah Sefaklor,

Sefamandole, Sefonisid, Sefuroksim, Sefprozil, Loracarbef, dan

Cephamycins (Sefoksitin dan Sefotetan). Cephamycins memiliki

aktifitas terhadap anaerob campuran seperti peritonitis, diverticulitis,

dan penyakit radang panggul. Sefoksitin menunjukkan peningkatan

stabiltas dengan spektrum luas terhadap β-Lactamase yang diproduksi

oleh E. Coli dan Klebsiella sp. Oral generasi kedua yaitu Sefaklor,

Sefprozil dan Loracarbef yang aktif terhadap H. Influenzae atau

Moraxella catarrhalis penghasil β-Lactamase dan telah digunakan

terutama untuk mengobati sinusitis, otitis, dan infeksi saluran

pernapasan bawah. Sefuroksim dapat diberikan secara oral maupun

intravena untuk mengobati community-aqcuired pneumonia karna aktif

melawan pneumokokus dan H. Influenzae (Katzung, 2018).

c) Sefalosporin Generasi Ketiga

Sefalosporin generasi ketiga memiliki aktifitas terhadap gram negatif

yang lebih besar, aktifitas terhadap streptokokus yang baik, mampu

menembus sawar darah otak tetapi aktifitas stafilokokus lebih rendah

dibandingkan dengan generasi sebelumnya. Obat generasi ketiga

dikaitkan dengan insiden diare yang tinggi disebabkan oleh

Clostridium difficile (Marek and Timmons, 2019). Antibiotik yang

termasuk sefalosporin generasi ketiga di antaranya Sefoperazon,

Sefotksim, Seftazidim, Seftizoksim, Seftriakson, Sefiksim, Sefdinir,

Seftibuten dan Moxalactam. Antibiotik ini efektif terhadap

Haemophilus dan Neisseria penghasil β-Lactamase. Seftazidim

memiliki aktifitas terhadap P aeruginosa. Seftriakson dan sefotaksim

merupakan sefalosporin yang paling aktif terhadap pneumokokus yang

tidak rentan terhadap penisilin maupun sebagai terapi empiris untuk

infeksi serius yang disebabkan oleh pneumokokus, meningokokus, H

influenzae. Seftriakson diekskresi melalui saluran empedu dan tidak

11

diperlukan penyesuaian dosis dalam insufisiensi ginjal. Sedangkan

sefalosporin generasi ketiga lainnya diekskresikan oleh ginjal sehingga

perlu dilakukan penyesuaian dosis dalam insufisiensi ginjal (Katzung,

2018).

d) Sefalosporin Generasi Keempat

Sefepim adalah satu-satunya sefalosporin generasi keempat memiliki

spektrum paling luas (broadest-spectrum) diantara sefalosporin lainnya

karena lebih tahan terhadap hidrolisis oleh kromosom β-Lactamase dan

mudah terpenetrasi ke dalam cairan serebrospinal. Sefepim memiliki

aktifitas yang baik terhadap sebagian besar streptococcus yang tidak

rentan terhadap penisilin, P aeruginosa, Enterobacteriaceae, S aureus

yang rentan terhadap methicillin, dan S pneumonia. Antibiotik ini

sangat aktif terhadap Haemophilus dan Neisseria sp (Katzung, 2018).

3) Carbapenem

Carbapenem termasuk golongan antibiotik β-Lactam yang mampu

menahan hidrolisis enzim β-Lactamse sehingga aktifitas antibiotik tetap

bekerja. Carbapenem, diantara ratusan antibiotik β-Lactam yang diketahui,

memiliki spektrum aktivitas terluas dan potensi terbesar melawan bakteri

gram positif dan gram negatif sehingga sering disebut “antibiotik pilihan

terakhir” yang diberikan ketika pasien dengan infeksi parah atau diduga

memiliki bakteri resisten. Imipenem, Meropenem dan Ertapenem termasuk

kelompok Carbapenem yang memiliki broad spectrum. (Etebu and

Arikekpar, 2016). Imipenem efektif terhadap patogen aerob dan anaerob

yang biasanya diberikan oral dan aktif dengan konsentrasi rendah serta

efek samping alergi yang rendah. Meropenem efektif terhadap aerob gram

negative dan sedikit aktifitas melawan gram positif. Ertapenem memiliki

aktifitas terbatas terhadap spesies P aeruginosa dan Acinetobacter.

Carbapenem menembus jaringan tubuh termasuk cairan serebrospinal

dengan baik, kecuali Ertapenem. Ekskresi Carbapenem melalui ginjal dan

dosisnya harus dikurangi pada pasien dengan gangguan ginjal (Katzung,

2018).

4) Monobactam

12

Struktur cincin β-Lactam dari Monobactam berdiri dan tidak menyatu

dengan cincin lain. Aztreonam merupakan satu-satunya antibiotik yang

tersedia secara komersial dengan spektrum sempit. Aztreonam hanya aktif

terhadap bakteri gram negatif aerob seperti Neisseria dan Pseudomonas

untuk mengobati pneumonia, sepsis, dan infeksi saluran kemih yang

disebabkan kelompok bakteri tersebut. Monobactam tidak efektif terhadap

bakteri gram positif maupun anaerob. Pemberian monobactam dengan cara

injeksi dan inhalasi (Katzung, 2018).

Tabel II. 1 Dosis sefalosporin yang sering digunakan dan antibiotik

penghambat dinding sel lainnya (Katzung, 2018)

Antibiotik Rute

Pemberian Dosis Dewasa

Sefalosporin Generasi Pertama

Sefalexin PO 0.25-05 gram 4 kali sehari

Sefazolin IV 0.5-2 gram tiap 8 jam

Sefalosporin Generasi Kedua

Sefoksitin IV 1-2 gram tiap 6-8 jam

Sefotetan IV 1-2 gram tiap 12 jam

Sefuroksim IV 0.75-1.5 gram tiap 8 jam

Sefalosporin Generasi Ketiga dan Keempat termasuk Seftarolin

fosamil

Sefotaksim IV 1-2 gram tiap 6-12 jam

Seftazidim IV 1-2 gram tiap 8-12 jam

Seftriakson IV 1-4 gram tiap 24 jam

Sefepim IV 0.5-2 gram tiap 12 jam

Seftarolin fosamil IV 600 mg tiap 12 jam

Carbapenem

Ertapenem IM atau IV 1 gram tiap 24 jam

Imipenem IV 0.25-0.5 gram tiap 6-8 jam

Meropenem IV 1 gram tiap 8 jam (2 gram

tiap 8 jam untuk meningitis)

13

(2) Makrolida

Antibiotik makrolida memiliki struktur utama cincin lakton yaitu amino

dan gula netral dilekatkan oleh ikatan glikosidik (Van Hoek et al., 2011).

Mekanisme kerja antibiotik Makrolida yaitu penghambatan pertumbuhan

bakteri (bacteriostatic), tetapi dalam konsentrasi yang tinggi dapat mematikan

bakteri (bacterisidal). Erythromycin merupakan obat pertama kali yang

tersedia di kelompok ini, Clarithromycin dan Azithromycin merupakan

turunan dari Erythromycin yang memiliki aktivitas menghambat sintesis

protein dengan mengikat subunit 50S ribosomal RNA bakteri (Katzung, 2018).

Clarithromycin dan Azithromycin adalah salah satu antibiotik yang paling

sering diresepkan untuk pasien rawat jalan karena aktivitasnya melawan

berbagai patogen pernapasan. Namun, resistensi meningkat terutama pada

Streptococcus pneumonia. Oleh karena itu, turunan ketolide (Telithromycin)

ditujukan untuk mengatasi resistensi tersebut dengan aktivitas yang lebih baik

terhadap S. pneumoniae yang resisten namun beresiko hepatoksisitas yang

signifikan. Eryrthromycin aktif terhadap pneumococci, streptococci,

staphylococci dan corynebacteria (difteri, sepsis corynebacteria, erythrasma).

Clarithromycin aktif terhadap Mycobacterium leprae, Toxoplasma gondii, and

H influenzae. Azithromycin aktif terhadap M avium kompleks dan T gondii.

Semua makrolida umumnya diekskresi melalui hati dan sebagian melalui urin

(Katzung, 2018; Marek and Timmons, 2019).

(3) Kloramfenikol

Mekanisme kerja kloramfenikol menghambat sintesis protein bakteri

dengan mengikat secara terbalik ke subunit 50S ribosom sehingga

menghambat pembentukan ikatan peptida. Kloramfenikol merupakan

antibiotik broad-spectrum yang berkhasiat bakteriostatik terhadap gram positif

aerob maupun anaerob dan bakteri gram negatif. Kloramfenikol dapat bersifat

bakterisid terhadap H. influenza, Neisseria meningitides, dan beberapa jenis

Bacteroides. Salah satu resiko dalam penggunaan kloramfenikol adalah

anemia aplastik, sehingga pada tahun 1970-an di negara Barat jarang

digunakan peroral untuk terapi pada manusia. Kloramfenikol dianjurkan untuk

infeksi tifus (Salmonella typhi) dan meningitis (H. influenzae) (Tjay and

14

Rahardja, 2015). Pemberian antibiotik ini pada bayi yang baru lahir (infant)

harus berhati-hati karena dapat menyebabkan Gray Baby Syndrom dengan

muntah, hipotermia, warna abu-abu, syok dan pembuluh darah kolaps.

Kloramfenikol dieksresikan dalam jumlah kecil ke dalam empedu dan feses

dan sisanya melalui urin sehingga tidak ada penyesuaian dosis spesifik yang

direkomendasikan pada gangguan ginjal atau hati (Katzung, 2018).

(4) Oxazolidinones

Oxazolidinone menghambat sintesis protein dengan mencegah

pembentukan kompleks ribosom yang menginisiasi sintesis protein. Situs

pengikatannya yang unik yaitu terletak di RNA ribosom 23S dari subunit 50S

yang menghambat sintesis protein pada taraf dini sekali, menghasilkan tidak

ada resistensi silang dengan kelas obat yang lain. Linezolid merupakan

Oxazolidinone yang aktif terhadap bakteri gram positif termasuk

staphulococci, streptococci, enterococci dan Mycobacterium tuberculosis.

Penggunaan Linezolid untuk perawatan pneumonia dan infeksi kulit serta

jaringan lunak yang rumit maupun tidak rumit oleh bakteri gram positif yang

rentan. Penggunaan off-label Linezolid pada pengobatan tuberculosis

multidrugresisten dan infeksi Nacordia. Tedizolid merupakan Oxazolidinone

generasi baru memiliki potensi yang tinggi terhadap bakteri gram posited

termasuk MRSA. Tedizolid lebih terikat protein (70-90%) daripada Linezolid

(31%) (Katzung, 2018).

(5) Tetrasiklin

Tetrasiklin meripakan antibiotik broad-spectrum bersifat bakteriostatik

yang menghambat sintesis protein. Tetrasiklin menembus bakteri melalui

difusi pasif dan proses transport aktif bergantung pada energi. Saat sudah

memasuki sel, tetrasiklin mengikat subunit 30S ribosom bakteri secara

reversible sehingga menghambat pertumbuhan bakteri. Beberapa obat yang

termasuk tetrasiklin antara lain doksisiklin, minosiklin, dan tigesiklin.

Absorbsi setelah pemberian oral sekitar 60-70% untuk tetrasiklin dan 95-100%

untuk doksisiklin dan minosiklin. Tetrasiklin aktif terhadap bakteri gram

positif dan gram negatif termasuk anaerob, rickettsiae, chlamydiae, dan

mikoplasma. Tigesiklin kurang diserap secara oral sehingga diberikan secara

15

intravena. Tetrasiklin harus diberikan saat perut kosong, sedangkan

penyerapan doksisiklin dan minosiklin tidak terganggu dengan adanya

makanan. Tetrasiklin digunakan pada pengobatan infeksi saluran pernapasan

dan paru-paru, saluran kemih, mata, jerawat dan kulit. Tetrasiklin dieliminasi

melalui empedu dan urin kecuali Tigesiklin hanya melalui empedu (Katzung,

2018).

(6) Aminoglikosida

Aminoglikosida di antaranya adalah Streptomisin, Neomisin, Kanamisin,

Amikasin, Gentamisin, dan lain-lain. Aminoglikosida merupakan antibiotik

yang menghambat sintesis protein secara irreversible dengan mengikat subunit

30S ribosom. Aminoglikosida menghambat sintesis protein dengan

mengganggu inisiasi kompleks dalam pembentukan peptida, kesalahan dalam

translasi mRNA, dan memecah polisom menjadi monosom nonfungsional.

Spektrum kerja Aminoglikosida luas meliputi gram negative di antaranya E.

coli, H influenzae, Klebsiella, Enterobacter, Salmonella dan Shigella serta

beberapa bakteri gram positif. Absorbsi aminoglikosida sangat buruk pada

saluran gastrointestinal dan hampir semua dosis oral diekskresikan dalam feses

setelah pemberian sehingga aminoglikosida diberikan secara intravena dan

intramuskular. Aminoglikosida diekskresikan melalui ginjal sehingga

diperlukan penyesuaian dosis apabila fungsi ginjal terganggu untuk

menghindari tingkat toksik (Tjay and Rahardja, 2015; Katzung, 2018).

(7) Quinolon

Quinolon bekerja langsung terhadap sintesis DNA bakteri. Mekanisme

kerjanya yaitu menghambat topoisomerase II (DNA gyrase) untuk mencegah

transkripsi dan replikasi normal oleh DNA superkoil; dan menghambat

topoisomerase IV untuk mengganggu pemisahan DNA kromosom yang

direplikasi ke sel anak selama pembelahan sel. Antibiotik yang termasuk

Quinolon yaitu Siprofloksasin, Levofloksasin, Lomefloksasin, Floksasin,

Ofloksasin, dan lain-lain. Quinolon memiliki aktivitas yang sangat baik

terhadap bakteri gram negatif dan aktivitas sedang hingga baik terhadap

bakteri gram positif. Setelah pemberian oral, quinolon diserap dan

didistribusikan ke seluruh cairan dan jaringan tubuh karena memiliki

16

bioavaibilitas yang baik yakni 80-95%. Banyak digunakan untuk pengobatan

infeksi saluran kemih, infeksi saluran pernapasan bawah, infeksi jaringan

lunak, tulang dan sendi. Quinolon, kecuali Moksifloksasin, diekskresi melalui

ginjal, baik sekresi tubular atau filtrasi glomerulus. Penyesuaian dosis yang

tepat tergantung pada tingkat kerusakan ginjal dan jenis Quinolon yang

digunakan. Moksifloksasin dimetabolisme di hati sehingga penggunaan harus

diperhatikan pada pasien dengan gagal hati (Katzung, 2018).

(8) Sulfonamid

Mekanisme kerja Sulfonamid yaitu menghambat dihidropteroat sintase

dan produksi folat yang dibutuhkan untuk pertumbuhan bakteri. Sulfonamida

mampu menghambat bakteri gram poitif, seperti Staphylococcus sp dan bakteri

gram negatif enteric seperti E coli, Klebsiella pneumonia, Salmonella,

Shigella, dan Enterobacter sp. Aktivitas kurang baik terhadap anaerob.

Sulfonamida oral dapat diserap lambung dan usus kecil kemudian

didistribusikan secara luas ke jaringan dan cairan tubuh termasuk SSP dan

serebrospinal, plasenta, dan janin. Kombinasi Trimethoprim-

Sulfamethoxazole merupakan obat pilihan untuk infeksi Peumocystis jiroveci,

toxoplasmosis, dan nocardiosis (Katzung, 2018).

2.3 Macam-Macam Terapi Antibiotik

2.3.1. Terapi Empiris

Antibiotik untuk terapi empiris digunakan pada kasus infeksi yang belum

diketahui jenis bakteri penyebab dari infeksi tersebut dan pola kepekaannya.

Pemberian antibiotik empiris bertujuan untuk menghambat pertumbuhan

bakteri yang diduga sebagai penyebab infeksi sebelum diperoleh hasil

pemeriksaan mikrobiologi. Pemilihan antibiotik empiris didasarkan pada

kondisi klinis pasien, kemampuan antibiotik untuk menembus jaringan yang

terinfeksi, dan pola resistensi bakteri di komunitas maupun di rumah sakit

tersebut. Jangka waktu pemberian antibiotik empiris selama 48-72 jam

kemudian harus dilakukan evaluasi berdasarkan data-data yang menunjang

evaluasi seperti data hasil pemerikasaan mikrobiologis, kondisi klinis pasien,

dan lain-lain (Kemenkes RI, 2011a). Terapi empiris merupakan upaya terbaik

dalam mengetahui bakteri yang diduga sebagai penyebab infeksi. Namun,

17

terapi empiris tidak boleh ditujukan terhadap setiap organisme yang diketahui,

melainkan organisme yang paling mungkin sebagai penyebab infeksi

(Gallagher and MacDougall, 2018).

2.3.2. Terapi Definitif

Pemberian antibiotik terapi definitif digunakan pada kasus infeksi yang

sudah diketahui jenis bakteri penyebab dari infeksi tersebut dan pola

resistensinya. Tujuan pemberian antibiotik definitif untuk menghambat

pertumbuhan bakteri penyebab infeksi berdasarkan hasil pemeriksaan

mikrobiologi. Pemilihan antibiotik definitive didasarkan pada hasil

pemeriksaan laboratorium, kondisi klinis pasien, biaya, sensitivitas dan

diutamakan antibiotik dengan spektrum sempit agar tidak menimbulkan

resistensi antibiotik (Kemenkes RI, 2011a). Hal ini dapat meminimalisir

toksisitas, kegagalan terapi, dan kemungkinan munculnya antibiotik serta

hemat biaya (Gallagher and MacDougall, 2018).

2.4 Prinsip Penggunaan Antibiotik

Antibiotik merupakan salah satu obat yang paling sering diresepkan di

seluruh dunia untuk mengatasi infeksi oleh bakteri. Pemilihan antibiotik untuk

terapi empiris yang tepat telah menjadi semakin sulit. Terapi antibiotik

didasarkan pada karakteristik pasien, obat dan mikroorganisme yang

didefinisikan sebagai landasan segitiga (cornerstones of a triangle) (Özgenç,

2016).

2.4.1. Faktor Pasien

Faktor pasien (host) yang dapat mempengaruhi efektivitas dan toksisitas

antibiotik harus dipertimbangkan untuk mecapai terapi yang optimal. Faktor

host tersebut di antaranya adalah usia pasien, adanya kelainan genetik dan

metabolism, kehamilan, fungsi ginjal dan hati yang memiliki efek signifikan

pada toksisitas antibiotik yang diberikan. Pertimbangan lainnya dalam

pemilihan antibiotik yang sesuai adalah lokasi infeksi. Konsentrasi antibiotik

pada lokasi infeksi harus ≥ MIC bakteri yang menginfeksi agar terapi antibiotik

menjadi efektif (Özgenç, 2016).

Penggunaan antibiotik harus berhati-hati pada pasien yang mengalami

penurunan fungsi ginjal dan/atau hati menyebabkan penumpukan (akumulasi)

18

obat-obatan dalam tubuh sehingga terjadi toksisitas kecuali jika dosisnya

disesuaikan (DiPiro, 2017). Pasien hamil dan menyusui juga perlu

diperhatikan dalam penggunaan antibiotik karena beberapa antibiotik

berpotensi teraogenik bagi janin (seperti golongan kuinolon, tetrasiklin, dan

sulfonamid) dan beberapa antibiotik yang harus dihindari pada trimester

kehamilan tertentu (seperti trimethoprim/sulfametoksazol pada trimester

pertama). Selain itu, keberhasilan dalam terapi antibiotik juga dipengaruhi oleh

kepatuhan pasien karena dapat menyebabkan resistensi antibiotik apabila

pasien tidak teratur meminum antibiotik atau menghentikan konsumsi terapi

antibiotik secara tiba-tiba (Oliphant, 2016).

2.4.2. Faktor Obat

Penentuan antibiotik meliputi beberapa aspek dari penyakit infeksi,

seperti faktor imunologis dan genetik host, virulensi mikroba, farmakokinetik

dan farmakodinamik obat (Özgenç, 2016).

Farmakodinamik dengan farmakokinetik menjelaskan tentang dosis dan

respon terhadap antibiotik. Farmakokinetik menggambarkan tindakan obat

dalam jaringan dan cairan tubuh selama periode waktu tertentu, di antaranya

yaitu proses adsorbsi, distribusi dan ekskresi. Farmakodinamik mempelajari

hubungan antara interaksi biokimia dan fisiologis obat pada tubuh maupun

mikroorganisme yang terkait dengan gangguan primer, interaksi obat,

perjalanan waktu dan konsentrasi antibiotik di lokasi infeksi, timbulnya efek

samping yang harus diperhatikan (Özgenç, 2016). Jika terdapat beberapa

pilihan antibiotik, maka antibiotik yang memiliki potensi efek samping

terendah yang harus dipilih. Interaksi obat dapat berpengaruh terhadap

pendosisan antibiotik (Oliphant, 2016).

Antibiotik yang memiliki bioavaibilitas yang baik, misalnya β-Lactam,

penentuan rute pemakaian oral tergantung pada penyakit dan lokasi infeksinya.

Sedangkan pada kondisi infeksi di lokasi tertentu (meningitis) sehingga

membutuhkan kadar antibiotik dengan serum yang tinggi agar dapat mencapai

lokasi yang terinfeksi, atau pada antibiotik dengan bioavaibilitas yang rendah,

rute intravena harus dipilih karena memiliki kemampuan dalam penembusan

19

kompartemen sehingga kadar pada lokasi infeksi dapat tercapai dalam

menghambat atau membunuh bakteri (Oliphant, 2016).

Terapi empiris merupakan terapi awal yang diberikan pada pasien karena

proses kultur bakteri dan uji sensitivitas membutuhkan waktu, sementara

pasien harus segera diberi tindakan ketika sudah terdiagnosa infeksi. Terapi

empiris diawali dengan antibiotik berspektrum luas yang dapat menyebabkan

kematian flora normal pasien dan resistensi dari flora normal yang tidak

menjadi target obat sehingga dapat menyebabkan infeksi sekunder lainnya,

misalnya infeksi Clostridium difficile akibat penggunaan dari fluoroquinolon

(Oliphant, 2016).

Efektivitas biaya perawatan antibiotika dari infeksi termasuk salah satu

faktor dalam menentukan pilihan antibiotik. Anggaran antibiotik lebih dari

30% anggaran farmasi di rumah sakit. Di negara-negara berkembang, sepertiga

dari anggaran yang dicadangkan untuk perawatan kesehatan juga dihabiskan

untuk antibiotik sehingga KEMENKES di Turki telah membatasi resep

antibiotik yang mahal digunakan secara berlebihan di seluruh negeri (Özgenç,

2016).

Penggunaan antibiotik yang berlebihan dan pengendalian infeksi yang

tidak benar mengakibatkan resistensi antibiotik. Bakteri yang resisten terhadap

beberapa obat adalah penyebab utama kegagalan pengobatan infeksi yang

harus ditangani oleh dokter. Oleh karena itu, untuk membatasi transmisi

organisme multidrugresisten (MDRO) yang muncul, implementasi data

penggunaan antibiotik regional harus dikembangkan (Özgenç, 2016). Ketika

kondisi infeksi pasien tidak terlalu darurat, misalnya osteomyelitis, dapat

dilakukan kultur bakteri terlebih dahulu sehingga antibiotik dapat diberikan

antibiotik berspektrum sempit yang sensitif dengan bakteri penginfeksi

(Leekha, Terrell and Edson, 2011).

2.5 Penyakit Infeksi

Infeksi merupakan salah satu penyakit yang sering terjadi pada bagian

penyakit dalam, diantaranya terjadi pada saluran pernapasan, saluran kemih,

pencernaan, kulit dan infeksi setelah penggunaan alat penunjang kesehatan

seperti halnya kateter (Ridwan et al., 2019). Penyakit infeksi adalah invasi

20

tubuh oleh mikroorganisme atau patogen, pembiakan mikroorganisme pada

jaringan tubuhyang dapat mengakibatkan cedera lokal akibat kompetisi

metabolisme, replikasi intrasel, toksin, atau respon antigen-antibiodi sehingga

dapat menyebabkan sakit (AYUNDA, 2019).

Meurut Data Hasil Utama RISKESDAS pada tahun 2018, prevalensi

infeksi penyakit menular mengalami peningkatan dibandingkan tahun 2013

diantaranya yaitu pneumonia dari 1,6% menjadi 2,0%, penyakit diare dari

4,5% menjadi 6,8%, hepatitis dari 0,2% menjadi 0,4% berdasarkan diagnosis

nakes. Prevalensi penyakit tidak menular juga mengalami peningkatan

diantaranya yaitu kanker dari 1,4% menjadi 1,8%, stroke dari 7% menjadi

10,9%, penyakit ginjal kronis/CKD dari 2,0% menjadi 3,8%, dan diabetes

melitus 10,5% pada tahun 2018 (Kemenkes RI and Badan Litbangkes, 2018).

Pada dekade belakangan ini, insiden terjadinya infeksi akibat MRSA

(Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus) terus meningkat di berbagai

negara di dunia. Di Asia, prevalensi infeksi akibat MRSA kini mencapai 70%,

sementara pada tahun 2006 di Indonesia prevalensinya berada pada angka

23,5% (Mahmudah, Soleha and Ekowati, 2013). MRSA dapat menimbulkan

berbagi infeksi diantaranya adalah necrotizing fasclitis, pneumonia,

meningitis, endocarditis, dan yang paling sering yaitu infeksi kulit dan jaringan

lunak (IKJL). Dalam suatu penelitian, dilaporkan bahwa prevalensi MRSA

pada IKJL di RSCM periode Januari 2003 sampai September 2004 sebesar

54,8% (Putra et al., 2014).

Pneumonia merupakan salah satu penyebab tertinggi kematian anak usia

balita yang disebabkan oleh kuman streptococcus, pneumococcus dan

hemophilus influenzae type B/Hib, diikuti Staphylococcus aureus dan

Klebsiela pneumoniae. Pneumonia menyumbang 16% dari 5,9 juta kematian

balita di dunia dan menjadi penyebab kematian dari 920.136 anak-anak di

tahun 2015. Angka kematian akibat pneumonia pada balita tahun 2016 sebesar

0,11% sedangkan pada tahun 2015 sebesar 0,16% provinsi yang memiliki

angka kematian balita akibat pneumonia adalah Jawa Timur, Sulawesi Selatan

dan Lampung. Selain itu, suatu studi pada kasus DM melaporkan bahwa

jumlah penderita DM di Indonesia pada tahun 2000 mencapai 21,3 juta jiwa

21

dan menurut RISKESDAS tahun 2013 prevalensi DM di Indonesia adalah

6,9%. Ulkus kaki merupakan salah satu komplikasi utama DM yang berisiko

tinggi untuk amputasi dan kematian. Prevalensi pasien UKD berkisar 41% dari

populasi umumnya (Sari, Almasdy and Fatimah, 2018; Wulandari, 2018). Pada

kasus gagal ginjal kronis (CKD), prevalensi di Indonesia tahun 2018 menurut

Riskesdas sebesar 0,38% (713.783 jiwa) dengan umur di atas 15 tahun (Badan

Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Masyarakat, 2018).

Pola kuman dan sensitifitas antibiotika pada pasien ulkus kaki diabetik

sebagai berikut. Kuman terbanyak penyebab infeksi UKD adalah kuman gram

negatif yaitu Enterobacter agglomerans, Proteus mirabilis dan Klebsiella

pneumonia. Kuman gram positif adalah Streptococcus sp dan Staphylococcus

aureus. Antimikroba yang masih peka terhadap kuman gram positif adalah

meropenem, ceforoxim dan amoxilin, sedangkan yang masih peka terhadap

kuman gram negatif adalah meropenem (Kurniawan, Esa and Sennang, 2011).

Infeksi merupakan penyakit yang disebabkan oleh masuk dan

berkembangnya mikroorganisme seperti bakteri, fungi, parasit dan virus ke

dalam tubuh host dengan/tanpa disertai gejala klinik (Kemenkes RI, 2017).

Bakteri yang paling sering dijumpai sebagai penyebab infeksi adalah

Staphylococcus aureus, Eschericia coli, dan Bacillus subtilis. Ketiga bakteri

tersebut merupakan bakteri penghasil toksin berbahaya bagi manusia dan kebal

terhadap antibiotik (Ariyanta, 2014).

2.6 Resistensi Antibiotik

Antibiotik merupakan salah satu bentuk terapi yang paling sukses dalam

pengobatan. Tetapi efisiensi antibiotik dikompromikan oleh meningkatnya

jumlah patogen yang resisten antibiotik (Lin et al., 2015). Resistensi antibiotik

terjadi ketika bakteri berubah dalam menanggapi penggunaan obat-obatan ini

seperti bakteri dan jamur mengembangkan kemampuan untuk mengalahkan

obat yang dirancang untuk membunuh mereka sehingga kuman tidak terbunuh

dan terus berkembang biak. Infeksi yang disebabkan oleh kuman yang kebal

antibiotik sehingga sulit atau tidak mungkin untuk diobati. Resistensi

antibiotik terjadi secara alami, tetapi penyalahgunaan antibiotik dapat

mempercepat proses resistensi (CDC, 2019).

22

Setelah jutaan tahun evolusi, bakteri telah mengembangkan mekanisme

resistensi obat untuk menghindari pembasmian oleh molekul antibiotik.

Klasifikasi komprehensif dari mekanisme resistensi antibiotik menurut rute

biokimia yang terlibat dalam resistensi, di antaranya (Munita and Arias, 2016):

1. Menghasilkan enzim yang menonaktifkan obat dengan menambahkan

sejumlah zat kimia tertentu ke dalam senyawa antibiotik atau yang

menghancurkan molekul itu sendiri sehingga antibiotik tidak dapat

berinteraksi dengan targetnya. Mekanisme ini dapat dilakukan oleh bakteri

gram negatif maupun gram positif.

2. Mencegah antibiotik mencapai target dengan mengurangi penetrasi

molekul antibiotik ke dalam membran luar dan membran sitoplasma oleh

bakteri gram negatif sehingga mengurangi masuknya antibiotik ke dalam

bakteri serta bakteri mampu mengeluarkan senyawa toksik (efflux pomp)

yang menyebabkan antibiotik keluar dari dalam sel

3. Mengganggu situs target antibiotik dengan melindurngi dan memodifikasi

situs target yang menghasilkan penurunan afinitas antibiotik

4. Proses adaptif untuk mendapatkan nutrisi dan menghindari serangan

molekul di dalam inang dengan sintesis dinding sel dan homeostasis

membran.

Sedangkan, beberapa faktor yang menyebabkan berkembangnya

resistensi antibiotik adalah (Leekha, Terrell and Edson, 2011):

1. Pemberian terapi antibiotik empiris secara terus menerus tanpa mengetahui

penyebab infeksi

2. Perawatan klinis pasien dengan kultur positif tanpa mengetahui

penyakitnya

3. Kegagalan terapi antibiotik dengan spektrum sempit saat sudah diketahui

penyebab infeksinya

4. Penggunaan antibiotik yang berlebihan dan dalam jangka waktu yang lama

2.7 Tinjauan Evaluasi Kuantitaif

Anatomical Therapeutic Chemical dan Defined Daily Dose

(ATC/DDD) merupakan suatu sistem yang digunakan sebagai alat untuk

menyajikan statistik penggunaan obat dengan tujuan meningkatkan kualitas

23

penggunaan obat. Pengukuran dalam penggunaan obat, diperlukan sistem

klasifikasi dan unit pengukuran sehingga unit teknis pengukuran (Defined

Daily Dose/DDD) dikembangkan dalam studi penggunaan obat. Pada tahun

1981, sistem ATC/DDD direkomendasikan oleh WHO sebagai standar

internasional untuk studi penggunaan obat (WHO, 2019).

Tujuan dari sistem ATC/DDD adalah sebagai alat pemantauan dan

penelitian pemanfaatan obat yang rasional dan tidak rasional dalam rangka

meningkatkan kualitas penggunaan obat. Salah satu komponennya adalah

perbandingan statistik konsumsi obat di tingkat internasional. Penggunaan

sistem ATC/DDD memberikan standarisasi pemanfaatan obat yang stabil antar

negara maupun wilayah untuk memeriksa penggunaan obat dari waktu ke

waktu. Analisis penggunaan obat secara kuantitatif berdasarkan ATC/DDD

dapat mengidentifikasi kemungkinan penggunaan yang overuse, underuse atau

penyalahgunaan obat individu maupun kelompok terapi (WHO, 2019).

Sistem klasifikasi ATC, zat aktif dibagi berdasarkan organ atau sistem

dimana zat aktif tersebut beraksi secara terapeutik, farmakologi dan kimia.

DDD sebagai unit pengukuran merupakan dosis pemeliharaan rata-rata per hari

untuk indikasi utamanya pada orang dewasa. DDD memberikan unit

pengukuran tetap yang tidak tergantung harga, mata uang, dan kekuatan obat

untuk menilai konsumsi obat. Prinsip dasarnya yaitu hanya satu DDD per rute

pemberian dalam kode ATC dan DDD hanya diberikan untuk obat-obatan

yang memiliki kode ATC (WHO, 2019).

Penerapan di lingkungan rumah sakit banyak direkomendasikan

menggunakan perhitungan DDD/100 hari rawat atau DDD/100 bed-days.

Sementara untuk perhitungan antar negara atau populasi biasanya

menggunakan DDD/1000-inhabitans per day yang dapat dinyatakan sebagai

1% dari populasi menerima obat tertentu setiap hari di tahun tersebut (WHO,

2019).

Cara perhitungan DDD di rumah sakit yang dinyatakan dalam DDD/100 hari

rawat:

Mengumpulkan data semua pasien yang menerima terapi antibiotik

24

Mengumpulkan lamanya waktu perawatan pasien rawat inap (total Length

Of Stay/LOS semua pasien)

Menghitung jumlah dosis antibiotik (gram) selama dirawat

Menghitung DDD/100 hari rawat

DDD/100 hari rawat =

(𝐽𝑢𝑚𝑙𝑎ℎ 𝑔𝑟𝑎𝑚 𝐴𝐵 𝑦𝑎𝑛𝑔 𝑑𝑖𝑔𝑢𝑛𝑎𝑘𝑎𝑛 𝑜𝑙𝑒ℎ 𝑝𝑎𝑠𝑖𝑒𝑛)

𝑆𝑡𝑎𝑛𝑑𝑎𝑟 𝐷𝐷𝐷 𝑊𝐻𝑂 𝑑𝑎𝑙𝑎𝑚 𝑔𝑟𝑎𝑚×

100

(𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 𝐿𝑂𝑆)

Parameter lain yang dapat digunakan untuk menggambarkan

penggunaan antibiotik di rumah sakit adalah persentase pasien yang mendapat

terapi antibiotik selama dirawat inap di rumah sakit (Kemenkes RI, 2011a).

2.8 Tinjauan Evaluasi Kualitatif

Penggunaan antibiotik merupakan faktor utama dari resistensi bakteri.

Untuk menjamin kemanjuran dalam jangka panjang dari antibiotik, kualitas

penggunaan harus dimaksimalkan dan penggunaan yang tidak tepat

dihilangkan (Gyssens, 2005). Penilaian kualitas penggunaan antibiotik

bertujuan untuk memperbaiki kebijakan dan menerapkan program edukasi

yang lebih tepat terkait kualitas dalam penggunaan antibiotik yang dinilai

menggunakan data Rekam Pemberian Antibiotik (RPA), catatan medis pasien

dan kondisi klinis pasien. Metode yang digunakan dalam penilaian kualitas

penggunaan antibiotik adalah metode Gyssens (Kemenkes RI, 2011).

Metode Gyssens berupa diagram alir yang diadaptasi dan dikembangkan

dari metode Kunin pada tahun 1992, sebuah algoritma untuk memfasilisitasi

klasifikasi resep dalam berbagai kategori penggunaan antibiotik yang tidak

tepat. Metode Gyssens mengevaluasi seluruh aspek meliputi data pasien,

alternatif yang lebih efektif, lebih aman/tidak toksik, lebih murah, berspektrum

lebih sempit, lama terapi, dosis, interval, rute dan waktu pemberian. Dengan

alur diagram Gyssens, terapi empiris maupun definitif dapat dinilai setelah

mengetahui hasil pemeriksaan mikrobiologi (Gyssens, 2005).

25

Gambar 2. 2 Diagram Alir Gyssens (Gyssens, 2005)