bab ii tinjauan pustaka 3 (metabolisme xenobiotik)

8/10/2019 BAB II Tinjauan Pustaka 3 (Metabolisme Xenobiotik)

1/14

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

a. Xenobiotik

Xenobiotik adalah semua senyawa kimia yang dalam keadaan

normal tidak dibutuhkan oleh tubuh makhluk hidup, xenobiotik meliputi

obat-obatan, pstisida, pencemaran lingkungan, bahan kimia industri dan

bahan pengawet, pewarna dan penyedap rasa produk makanan. Menurut

pendapat Dalam keseharian tubuh manusia dapat terpapar beribu -ribu

xenobiotik mengingat senyawa asing yang diketahui manusia jumlahnya

lebih dari 100.000 (timbrell, 1991). Senyawa xenobiotik tersebut masuk

ke dalam tubuh dapat melalui mulut (per oral) seperti makanan dan obat-

obatan, melalui pernapasan (per inhalasi) seperti asap rokok atau asap

kendaraan, dan lewat kontak dengan kulit (percutan/transdermal) seperti

keracunan pestisida pada petani. Apabila xenobiotik ini masuk ke tubuh

manusia, tubuh mempunyai mekanisme untuk mengendalikan keberadaan

xenobiotik tersebut sehingga aman bagi tubuh. Xenobiotik yang masuk ke

dalam tubuh umumnya melalui proses absorpsi akan sampai ke aliran

darah, didistribusi ke seluruh tubuh dan kemudian di eliminasi. Proseseliminasi adalah usaha untuk menghilangkan aktivitas dan keberadaan

xenobiotik di dalam tubuh. Sedangkan, eksresi adalah proses pembungan

xenobiotik dari dalam tubuh.

Di dalam tubuh tubuh xenobiotik umunya memberikan pengaruh

pada sistem dan fungsi normal tubuh. Pengaruh itu dapat berupa sesuatu

yang diharapkan, misalnya efek terapeutik obat (efek untuk penyembuhan

penyakit atau menghilangkan gejala penyakit), atau sesuatu yang tidakdiharapkan seperti efek samping atau efek toksik. Telah lama diketahui

bahwa karena sifatnya yang suka lemak ada banyak xenobitik tidak akan

dikeluarkan dalam tubuh apabila tidak didahului proses perubahan struktur

kimia melalui metabolisme ().


2/14

Metabolisme xenobiotik memiliki 2 fase:

1. Fase Pertama

Reaksi utama adalah hidroksilasi yang dikatalis oleh anggota

suatu kelas enzim yang disebit moni-oksigenase atau sitokrom

P450. Hidroksilasi dapat menghentikan kerja suatu obat,

meskipun tidak selalu demikian. Selain hidroksilasi, enzim-

enzim ini mengatalis berbagai reaksi, termasuk reaksi yang

melibatkan deaminasi, dehalogenasi, desulfurasi, epoksidasi,

peroksigenasi, dan reduksi. Reaksi-reaksi yang melibatkan

hidrolisis dan reaksi lain yang tidak dikatalis oleh P450 juga

terjadi di fase 1.

2. Fase Kedua

Pada fase 2, senyawa telah terhidroksilasi atau diproses dengan

cara lain pada fase 1 diubah oleh enzim apesifik menjadi

berbagai metabolit polar oleh konjugasi dengan asam

glukoronat, sulfat, asetat, glutation, atau asam amino tertentu

atau oleh metilasi.

Tujuan fase-fase dari metabolisme xenobiotik ini adalah meningkatkan

kelarutan xenobiotik dalam air (polaritas) sehingga ekskresinya dari tubuh

juga meningkat. Xenobiotik yang sangat hidrofobik akan menetap di

jaringan adiposa hampir selamanya jika tidak diubah menjadi bentuk yang

lebih polar (Harper, 2009). Xenobiotik juga mencakup senyawa yang

terdapat dalam konsentrasi yang lebih tinggi dibandingkan dengan keadaan

normalnya. Secara spesifik, obat seperti antibiotik merupaka zatxenobiotik bagi manusia karena tubuh menusia tidak dapat

memproduksinya dan juga bukan merupakan bagian dari zat makanan.

Macam-macam obat antibiotik pada xenobiotik, yaitu:

1. Golongan penisilin

2. Golongan sefalosporin

Sefalosprin serupa dengan penisilin, tetapi lebih stabil

terhadapa banyak -laktamse bakteri sehingga memiliki


3/14

aktivitas spektrum yang lebih luas. Inti sefalosporin, yaitu

asam 7-aminosefalosporat yang sangat meyerupai asam 6-

sefalosporat. Sefalosporin dikelompokan menjdai empat

kelompok atau generasi utama, yang terutama bergantung pada

spektrum aktivitas antimikroba.

a. Sefalospporin generasi pertama

Sefalosporin ini meliputi sefadroksil, sefazolin, sefaleksin,

sefalotin, sefapirin, dan sefradin. Obat-obat ini sangat aktif

terhadap kokus gram positif, seperti pneumokokus,

streptokokus, dan stafilokokus. Farmakokinetik dan dosis

secara oral pada absorpsi sefaleksin, sefradin, dan

sefadroksil di dalam usus bervariasi. Setelah pemberian

oral 500 mg, kadarnya dalam serum adalah 15-20 mcg/mL.

Konsentrasi dalam urine biasanya sangat tinggi, tetpai pada

sebagian besar jaringan, konsentrasinya bervariasi dan dan

biasanya lebih rendah daripada di dalam serum. Sefadroksil

memiliki dosis 0,5-1 g 2 kali sehari. Ekskresinya terutama

melalui filtrasi glomerulus dan sekresi tubulus ke dalamurin.

b. Sefalosporin generasi kedua

Anggota sefalosporin generasi kedua meliuti sefaklor,

sefamandol, sefonisid, sefuroksim, sefprozil, lorakarbef,

dan seforanid serta sefamisin yang secra struktural, seperti

sefoksitin, sefmetazol dan sefotetan yang memiliki

aktivitas terhadap bakteri anaerob. Farmakokinetik dandosis secara oral pada sefaklor, sefuroksim aksetil,

sefprozil, dan lorakarbef dapat diberikan per oral. Dosis

untuk orang dewasanya biasanya 10-15 mg/kg/hari, yang

diberikan dalam 2-4 dosis terbagi, sedangkan anak-anak

harus diberikan 20-40 mg/kg/hari hingga mencapai dosis

maksimum 1 g/hari. Pada pemberian sefalosporin generasi

kedua setelah infus intravena sebanyak 1 g, kadar serum


4/14

biasanya 75-125 mcg/mL untuk sebagian besar

sefalosporin generasi kedua. dosis dan intervalnya

pemberian dosis bervariasa untuk setiap agen.

c. Sefalosporin generasi ketiga

Obat generasi ketiga ini termasuk sefoperazon, sefotaksim,

seftazidim, seftizoksim, seftriakson, sefiksim, sefpodoksim

proksetil, sefdinir, sefditoren pivoksil, seeftibiten dan

moksalaktam. ,obat ini memiliki cakupan gram-negatif

yang lebih luas, dan beberapa obat mampu melintasi sawar

darah otak. Farmakokinetik dan dosis dengan infus

intravena 1 g sefalosporin patenteral menghasilkan kadar

serrum sebesar 60-140 mcg/mL. Sefalosporin dapat

mempenetrasi cairan dan jaringan tubuh dengan baik

(kecuali sefoperazon dan semua sefalosporin oral) dan

mencapai kadar dalam cairan cerebrospinal yang cukup

untuk menghambat kebanyakan paotgen, termasuk batang

gram negatif kecuali pseudomonas. Waktu parauh interval

pemberian obat sangat bervariasi. Sefiksim dapat diberikan per oral (200 mg dua kali sehari atau 400 mg sekali sehari)

untuk infeksi saluran nafas dan kemih. Ekskresi obat

sefalosporin yaitu oleh ginjal sehingga memerlukan

penyesuaian dosis pada insufisiensi ginjal, kecuali pada

sefoperazon dan seftriakson yaitu dilakukan melalui traktus

biliaris.

d.

Sefalospron generasi keempatSalah satu contoh pada sefalosporin generasi keempat

adalah sefepim. Oabat ini lebih resisten terhadap hidrolisis

oleh -laktamase krosomal (yang diproduksi oleh

enterobakter). Sefepim cukup efektif megatasi P.

aeruginosa , Enterobacteriaceae, S. aureus , dan S.

pneumoniae . Sefepim sangat efektif terhadap hemofilus

dan neiseria serta cukup mempenetrasi cairan


5/14

serebrospinal. Obat ini dibersihkan oleh ginjal dan

memiliki waktu parauh 2 jam, dan farmakokinetiknya sama

denga seftazidim.

3. Golongan aminoglikosid

a. Gentamisin

Gentamisin merupakan suatu aminoglikosid yang diisolasi

dari Micromonospora purpurea . Obat ini efektif terhdap

bakteri gram positif dan bakteri gram negatif, serta banyak

sifatnya-sifatnya yang menyerupai aminoglikosid lain.

Pemberrian gentamisin ada tiga cara:

a.1. pemberian obat secra intravena atau untramuskular

gentamisin digunakan terutama pada infeksi berat (contoh

sepsis dan pneumonia) yang disebabkan oleh bakteri gram

negatif yang mungkin telah resisten terhadap obat-obat

lain. Gentamisin biasanya digunankan sebagai kombinasi

dengan suatu obat lini kedua karena aminoglikosid yang

digunakan secara sendiri mungkin tidak efektif untukinfeksi diluar saluran kandung kemih. Gentamisin

sebanyak 5-6 mg/kg/hari biasanya diberikan secra

intravena dengan tiga kali pemberian dalam jumlah setara

denga tiga kali sehari sama efektifnya untuk beberapa

organisme yang bersifat kurang toksik.

a.2. pemberian obat secara topikal

krim, salep atau larutan yang mengandung 0,1-03 %gentamisin sulfat digunakan pada luka bakar, luka atau lesi

yang terinfeksi sebagai pencegahan terhadap infeksi.

Gentamisin topikal sebagian diinaktifkan oleh eksudat

yang purulen. 1/10 mg gentamisin dapat disuntikan secra

subkonjungtiva untuk mengobati infeksi mata.

a.3 pemberian obat secara intratekal


6/14

pemberian gentamisin secara intrerekal maupun

interventrikel tidak bermanfaat untuk neonatus, dan

gentamisin intraventrikel bersifat toksik .

b. Kanamisin

Kanamisin merupakan obat yang berhubungan erat dengan

neomisin. Paramomisin merupakan salah satu anggota

obat ini. Pemberian kanamisin melalui dua cara, yaitu:

b.1. Pemberian secra topikal

larutan yang mengandung 1-5 mg/mL digunakan pada

permukaan tubuh yang terinfeksi atau disuntukan ke dalam

sendi-sendi, rongga pleura,rongga jaringan atau rongga

kavitas abses tempat infeksi berada. Jumlah obat yang

diberikan dengan cara ini harus dibatasi sampai 15

mg/kg/hari karena pada dosis yang cukup tinggi, obat ini

dapat diserap dan menimbulkan toksisitas sistemik.

b.2. pemberian per oral

4. Golongan kloramfenikola. Kloramfenikol

Kloram fenikol kristalin adalah senyawa stabil dan netral.

Kloramfenikol larut dalam alkohol ttapi kurang larut dalam

air. Kloramfenikol memiliki dosis biasa adalah 50 sampai

100 mg/kg/hari. Setelah pmeberian per oral, kloramfenikol

kristalin cepat diseerap secra sempurna. Dosis oral sebesar

1g menghasilkan kadar dalam darah antara 10-15 mcg/mL.Kloramfenikol didistribusikan scara luas hampir ke seluruh

jaringan dan cairan tubuh, termasuk sistem saraf pusat dan

cairan serebrospinal sehingga kadarnya dalam jaringan

otak dapat setara dengan kadarnya dalam serum. Obat ini

mudah menembus membran sel. Sebagian besar obat ini

diinaktifasi oleh sama glukoronat (terutama di hati) atau

oleh reduksi menjadi aril amin yang tidak aktif.


7/14

Kloramfenikol aktif (sekitar 10% dari dosis keseluruhan

yang diberikan) dan prodik degradasinya yang tidak aktif

(sekitar 90% dari keseluruhan) dieliminasi dalam urin.

Sejumlah kecil obat diekskresikan ke dalam empedu dan

feses. Pada neonataus yang berusia kurang dari 1 minggu

serta bayi prematur juga kurang dapat membersihkan

kloramfenikol sehingga dosisnya harud diturnkan hingga

25 mg/kg/hari.

5. Golongan kuinolon

a.

6. Golongan makrolid

Makrolid adalah senkelompok senyawa yang saling terkait erat

dan memiliki ciri khas adanya cincin lakton marosiklik

(biasanya mengandung 14 atau 16 atom) tempat melekatnya

gula deoksi.

a. Eritromisin

Struktur utama eritromisisn disajikan diatas dengan cicnicnmakrolida dan gula desosamin dan kladinosa. Eritromisin

sukar larut dalam air (0,1%) tetapi mudah terdisolusi dalam

pelarut organik. larutan cukup stabil pada suhu 4 0C tetapi

kehilangan aktivitasnya dengan cepat pada 20 0C dan pada

pH asam. Eritomisin biasanya dikemas dalm bentuk ester

dan garam. Eritomisin efektif terhadap bakteri gram positif,

organisme gram negatif. Akan tetapi, Haemophilusinfluenzae kurang reantan. Eritromisin dalam kadar plasma

sebesar 0,02-2 mcg/hari. Efek bakterial eritomisin dapat

bersifat inhibitor atau bakterialsidal, khususnya pada

konsentrasi tinggi untuk organisme yang rentan.

Aktivitasnya meningkat pada pH basa.

b. Azitromisin


8/14

Azitromisin suatu senyawa cincin makrolida lakton 15

atom, diturunkan dari eritomisin melaui perubahan

nitrogen termetilasi kedalam cincin lakton. Dosis

azitromisin sbesar 500 mg menghasilkan kadar dalam

serum yang relatif rendah sekitar 0,4 mcg/mL. Azitromisin

berpenetrasi sdengan sangat baik ke dalam sebagian besar

jaringan (kecuali cairan serebrospinal) dan sel fagositik,

dengan kadar dalam jaringan melebihi kadar serum sebesar

10 sampai 100 kali lipat. Obat ini dilepaskan dari jaringan

(dengan waktu paruh dalam jaringan adalah sebesar 2-4

hari), dan menghasilkan waktu paruh eliminasi yang

mendekati 3 hari. Sehinggan pemberian dosis sehari sekali

dan pemendekan lama terapi pada banyak kasus.

Azitromisin cepat diserap dan ditoleransi dengan baik per

oral. Obat ini sebaiknya diberikan 1 jam sebelum atau 2

jam sesudah makan. Karena, beranggotakan 15 cincin

lakton, azitromisin tidak menonaktifkan enzim sitokrom

P450 sehingga tidak terdapat interaksi obat yang terjadi pada eritomisin dan klaritromisin.

7. Golongan tetrasiklin

a. Tetrasiklin

Tetrasiklin bebas merupakan zat amfoterik kristalin dengan

kelarutan yang remdah. Tetrasiklin adalan antibiotik

bakteriostatik nerspektrum luas yang menhambat sintesis protein.. antibiotik ini aktif terhadap banyak bakteri gram

postif dan gram negatif, termasuk bakteri anaerob, riketsia,

klamidia, mikoplasma dan bentuk L dan terhadap protozoa

misalnya ameba. Tetrasiklin berbeda terutama dalam hal

absorpsinyansetelah pemberian per oral dan eliminasinya.

Pemberian tentrasiklin per oral adalah sekitar 60-70%.

Sebagian tetrasiklin yang diberikan per oral tetap tertinggal


9/14

di lumen usus, mengubah flora usus dan diekskresi dalam

feses. Penyerapan terjadi terutama di usus halus bagian atas

dan terhambat oleh makanan (kecuali dosisiklan dan

monosiklin), oleh kation divalen (Ca 2+, Mg 2+ , Fe 2+) atau

Al2+ , oleh produk susu dan antasid yang mengandung

kation multivalen, dan oleh pH alkali. Sebesar 40-80%

tetrasiklin terikat pada protein serum. Larutan tetrasiklin

yang didapar secara khusus dibuat untuk pemberian

intravena. Tertrasiklin yang disuntukan secara intravena

memberikan kadar yang lebih tinggi, tetapi hanya sesaat.

Tetrasiklin terdistribusi secara luas ke jaringan dan cairan

tubuh, kecuali cairan serebrospinal yang memiliki

konsentrasi 10-25% kadar dalam serum. Tetrasiklin juga

dapat melintasi plasenta untuk mecapai janin dan

diekskresikan dalam susus. Tertrasiklin terutama diekskresi

di empedu dan urine. Kadarnya dalam empedu melebihi

kadarnya dalam serum 10 kali lipat. Sejumlah tertrasiklin

yang diekskresikan dalam empedu direabsorpsi dari usus(sirkulasi entrohepatik) sehingga berperan untuk

mempertahankan kadarnya dalam serum. 10 hingga 50%

berbagai jenis tertrasiklin diekskresi dalam urine , terutama

melalui filtrat glomerulus, 10 hingga 40% obat

diekskresikan dalam feses. Tertrasiklin memiliki kerja

pendek berdasarkan waktu paruhnya, yaitu 6 sampai 8 jam.

b. Dosisiklin

Doksisiklin terbukti memiliki aktivitas makrofilarisidal

terhadap W bancrofi dan doksisiklin juga aktofnterhadap

onkoseriasis dewasa. Aktivitas doksisiklin lebih baok

daripada obat lainnya terhadap cacing dewasa. Penyerapan

doksisiklin dan monosiklin secara oral adalah sekitar 95

sampai 100%. Kadar puncak 2-4 mcg/mL dicapai oleh


10/14

doksisiklin dan monosiklin dalam dosis 200mg.

Doksisiklin deliminasi oleh mekanisme non-ginjal dan

tidak terakumulasi secara bermakna sehinggan tidak

membutuhkan penyesuaian dosis pada gagal ginja.

Doksisiklin dgolongkan dalam tertrsiklin menjadi

kelompok kerja lama berdasarkan waktu paruhnya dalam

serum, yaitu sekitar 12 jam. Absorpsi doksisisklin dan

monosiklin yang hampir sempurna dan eksresi mereka

yang lambat membuat keduanya dapat diberikan dalam

dosis sehari sekali.

b. Bioavailabilitas

Konsep bioavailibilitas pertama kali ditemukan oleh Osser pada

tahun 1945, yaitu pada waktu Osser mempelajari absorpsi relatif sediaan

vitamin. Istilah yang dipakai pertama kali adalah availabilitas fisiologik,

yang kemudian diperluas pengertiannya dengan istilah bioavailabilitas.

Definisi bioavailabilitas adalah Bioavailabilitas suatu keadaan suatu

sediaaan obat merupakan ukuran kecepatan absorpsi obat dan jumlah obattersebut yang direabsorpsi secara utuh oleh tubuh, dan masuk ke dalam

sirkulasi sistemik (anonymous, 2010).

Istilah bioavailabilitas menyatakan jumlah obat dalam persen

terhadap dosis, yang mencapai sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh atau

aktif. Ini terjadi karena obat-obat tertentu tidak semua yang diabsorpsi dari

tempat pemberian akan mencapai sistem sirkulasi sistemik. Sebagian akan

dimetabolisme oleh enzim di dinding usus pada pemberian oral ada/atau dihati pada lintasan pertamanya melalui organ-organ tersebut. Metabolisme

ini disebut metabolisme atau eliminasi linta pertama ( first pass metabolism

or elimination ) atau eliminasi prasistemik, obat demikian memiliki

bioavailabilitas oral yang tidak begitu tinggi meskipun absorpsi oralnya

mungkin hampir sempurna. Jadi, istilah bioavailabilitas menggambarkan

kecepatan dan kelengkapan absorpsi sekaligus metabolisme obat sebelum

mencapai sirkulasi sistemik (Biomedik Farmakologi, pdf, 2010).


11/14

Bioavailabilitas merupakan parameter farmakokinetik (=F),

parameter ini menunjukan fraksi dari dosis obat yang mencapai peredaran

darah sistemik dalam bentuk aktif. Jika obat dalam bentuk aktif diberikan

secara IV ( intravena ) maka F=1, tetapi bila disuntikan dalam bentuk

derivat yang perlu dikonversikan dalam tubuh, maka F= fraksi yang

dikonvernsikan menjadi bentuk aktif, misalnya kloramfenikol etilsuksinat,

hidrokortison Na-suksinat, dan klindamisin fosfat. Dan jika obat diberikan

per oral maka F biasanya kurang dari 1 dan besarnya bergantung pada

jumlah obat yang dapat menembus dinding saluran cerna (jumlah obat

yang diabsorpsi) dan jumlah obat yang telah mengalami eliminasi

presistemik (metabolisme lintas pertama) di mukosa usus dan dalam hepar.

Obat-obat yang mengalami eliminasi presistemik misalnya propanolol,

metoprolol, levodopa, kloropromazin, morfin, propoksifen, verapamil dan

diltiazem. Terdapat dua macam bioavailabilitas:

a. Bioavailabilitas absolut obat oral = F:

Adalah besarnya bioavailabilitas suatu oral digambarkan oleh AUC

( Area Under the Curve ) atau luas area di bawah kurva kadar obat

dalam plasma terhadap waktu, obat oral tersebut dibandingkan AUC-nya pada pemberian IV ( intravena ). Ini disebut bioavailabilitas oral,

dan merupakan bioavailabilitas dari obat oral tersebut.

b. Bioavailabilitas relatif produk oral X:

Adalah bioavailabilitas suatu sediaan obat disebut bioavailabilitas

produk yang bersangkutan. Ini ditentukan selain oleh bahan baku

obatnya, juga oleh formalusi produksi tersebut besarnya dibandingkandengan bioavailabilitas produk penemunya, sehingga merupakan

bioavailabilitas relatif produk tersebut (Farmakologi terapi,).

Dalam bioavailabilitas terdapat 3 hal yang harus dilakukan, yaitu tingkat

absorpsi, eliminasi first-past dan kecepatan absorpsi.

a.1 Tingkat Absorpsi


12/14

setelah pemberian obat oral, suatu obat dapat diabsorpsi secara

tidak lengkap misalnya hanya 70% dari dosis yang mencapai sirkulasi

sistemik. Hal ini disebabkan oleh kurangnya absorpsi oleh usus halus,

pada obat yang terlalau hidrofilik atau terlalu lipofilik diabsorpsi

dengan mudah dan bioavailabilitasnya yang rendah juga menyebabkan

absorpsi yang tidak lengkap. Tidak terjadinya penyerapan obat

dimungkinkan karena, adanya transporter berlawanan yang berkaitan

dengan glikoprotein-P. Proses ini secara aktif memompa obat keluar

dari sel-sel dinding usus masuk ke dalam lumen usus (Farmakologi

Dasar dan Klinik, 2010) .

Terdapat volume distribusi (Vd) yang merupakan parameter yang

menunjukan volume penyebaran obat dalam tubuh dengan kadar

plasma atay serum. Tubuh dianggap sebagai 1 kompartemen yang

terdiri dari plasma atau serum, dan Vd adalah jumlah obat dalam

tubuh dibagi dengan kadarnya dalam plasma atau serum, dan VD

menggambarkan luasnya distribusi obat dalam tubuh.

Vd =

Dimana:

X = jumlah obat dalam tubuh

C = kadar obat dalam plasma atau serum

D IV = dosis pada obat pemberian IV

Doral = dosis obat pada pemberian oral

F = fraksi dosis oral yang mencapai peredaran darah sistemik dalam

bentuk aktif

= bioavailabilitas absolut obat oral

Co = kadar plasma/serum pada waktu t = 0 (ekstrapolasi garis

eliminasi ke t = 0)

Besarnya V d ditentukan oleh ukuran dan komposisi tubuh,

kemampuan molekul obat memasuki berbagai kompartemen tubuh,

derajat ikatan obat dengan protein plasma dan dengan berbagai

jaringan (Farmakologi dan Terapi, ).


13/14

b.1 Eliminasi F ir st-Pass

setalah diabsorpsi di dinding usus, darah portal akan membawa

obat ke hati sebelum masuk ke dalam sirkulasi sistemik. Obat dapat

dimetabolisme di dinding usus atau bahkan di dalam darah portal,

tetapi umunya hati adalah alat yg bertanggung jawab atas metabolisme

obat sebelum obat mencapai sistem sirkulasi sitemik. Selain itu, hati

dapat menyalurkan obat ke dalam empedu. Setiap proses ini dapat

berperan pada pengurangan bioavailabilitas, dan keseluruhan proses

tersebut dikenal sebagai eliminasi first-pass . Pengaruh eliminasi first-

pass oleh hati terhadap bioavailabilitas obat dinyatakan sebagai reaksi

ekstraksi (ER):

Dengan Q adalah aliran darah hepatik. Bioavailabilitas

sistematik suatu obat (F) dapat diperkirakan dari tingkat absorpsi (f)

dan rasio ekstraksi:

F = f (1-ER)

(farmakologi dasar dan klinik, 2010) .

c.1 Kecepatan Absorpsi

kecapatan obat ditentukan oleh tempat pemberian oabt dan

formulasi obat. Kecepatan absorpsi obat dan jumlah input dapat

mempengaruhu efektifitas klinis suatu obat. Mekanisme absorpsi obat

bersifat zero-order bila kecepatan absorpsi tidak tidak tergantung pada

jumlah obat yang masih tertinggal di usus. Sebaliknya, bila dosis

penuh larut di dalam cairan gastrointestinal, kecepatan absorpsi

biasanya sebanding dengan konsentrasi dan dikatakan bersifat first-

order (farmakologi dasar dan klinik, 2010) .

d.1 Rasio Ekstraksi dan Efek F ir st-Pass


14/14

klirens sistemik tidak dipengaruhi oleh bioavailabilitas.

Namun, klirens dapat mempengaruhi tingkat availabilitas secara nyata

karena klirens menetukan rasio ektraksi. Obat-obat dengan rasio

ekstraksi yang tinggi akan menunjukan variasi individu yang nyata

dalam bioavailabilitas karena adanya perbedaan dalam fungsi hati dan

aliran darah. Perbedaan ini dapat menjelaskan variasi nyata

konsentrasi obat yang terjadi pada individu yang diberikan obat yang

mudah diekstraksi dengan dosis sama. Untuk obat-obat-obat yang

mudah diekstraksi oleh hati, pengalihan darah dari hati yang

merupakan tempat eliminasi akan menyebabkan peningkatan

availabilitas obat yang besar, sedangkan untuk obat yang sulit

diekstraksikan oleh hati (obat dengan perbedaan konsentrasi antara

yang masuk dan keluar kecil), pengalihan darah melalui hati akan

menyebakan perubahan availabilitas yang kecil (farmakologi dasar

dan klinik, 2010) .

e.1 Cara Pemberian Alternatif dan Efek F ir st-Pass

Terdapat beberapa alasan mengenai cara pemberian obat yangdigunakan dalam pengobatan klinis: untuk kemudahan, untuk

mendapatkan konsentrasi maksimum pada tempat kerja obat dan

minimum pada tempat lainnya. Untuk memperpanjang durasi absorpsi

obat atau untuk menghadiari efek first-pass (farmakologi dasar dan

klinik, 2010).

bab ii tinjauan pustaka 3 (metabolisme xenobiotik)

Documents