MOLECULAR TARGETED THERAPY JALUR MAPK PADA MELANOMA

I G K N Arijana*, Yulia Trisna Wijaya**, N M Linawati*, I G N Sri Wiryawan*, I A Ika Wahyuniari*, I W Sugiritama*, I G A Dewi Ratnayanti *

*Bagian Histologi, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Denpasar ** Mahasiswa Combined Degree PPDS FK Unud

Corresponding author: email: nyomanarijana@yahoo.com

Melanoma adalah transformasi ganas sel melanosit yang disebabkan oleh sinar ultraviolet

yang bersifat karsinogenik serta adanya faktor risiko seperti nevus melanositik dan mutasi

genetik herediter pada seseorang. Pada sel melanosit, proliferasi sel diatur melalui jalur MAPK

dimana melibatkan protein RTK, RAS, RAF, MEK1/2 dan ERK1/2. Aktivasi ERK1/2 akan

mengaktifkan berbagai target di sitoplasma dan inti sel. Pada melanoma, terjadi mutasi pada gen-

gen yang mengkode protein-protein komponen jalur MAPK berpotensi menyebabkan proliferasi

yang tidak terkontrol pada sel melanosit. Pada jalur ini, yang tersering mengalami mutasi adalah

BRAF. Setelah mengetahui pathogenesis melanoma, maka jalur MAPK dapat menjadi target

terapi melanoma. Berbagai inhibitor dengan target pada komponen jalur MAPK dikembangkan

seperti inhibitor RAS, inhibitor RAF, dan inhibitor MEK.

Kata kunci: melanoma; MAPK; molecular targeted therapy

MOLECULAR TARGETED THERAPY JALUR MAPK PADA MELANOMA

I G K N Arijana*, Yulia Trisna Wijaya**, N M Linawati*, I G N Sri Wiryawan*, I A Ika Wahyuniari*, I W Sugiritama*, I G A Dewi Ratnayanti *

*Bagian Histologi, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Denpasar ** Mahasiswa Combined Degree PPDS FK Unud

Corresponding author: email: nyomanarijana@yahoo.com

Melanoma adalah transformasi ganas sel melanosit dan termasuk jenis kanker kulit yang

paling ganas, dimana melanoma berproliferasi dengan cepat dan agresif serta dapat menyebar

pada berbagai organ seperti otak, paru dan hati (Smalley, 2010). Penyebab utama melanoma

adalah sinar ultraviolet yang bersifat karsinogenik serta adanya faktor risiko seperti nevus

melanositik dan mutasi genetik herediter pada seseorang. Berdasarkan data World Health

Organization (WHO) diperkirakan terjadi lebih dari 100.000 kasus melanoma setiap tahun

(Muthusamy dan Piva, 2011). Prognosis kasus melanoma dengan metastasis kurang baik dimana

sifatnya kurang responsif terhadap pengobatan yang tersedia saat ini seperti kemoterapi,

radioterapi atau terapi imunologis (Kong et al., 2010). Berdasarkan hal tersebut, banyak

penelitian dilakukan untuk meningkatkan pemahaman mengenai molekular biologi melanoma

dengan harapan ditemukannya target terapi molekular baru untuk kepentingan pengobatan

(Smalley, 2010).

Pada sel melanosit, proliferasi sel diatur melalui jalur MAPK (mitogen-activated protein

kinase) yang diaktifkan oleh growth factor sebagai ligand (Gambar 1). Kemudian ligand

berikatan dengan reseptor tirosin kinase (RTK) dan mentransmisi sinyal aktivasi melalui RAS-

GTPase pada permukaaan dalam membran sel. Protein efektor dari RAS adalah RAF dan

phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K). Pada jalur MAPK, protein RAF adalah komponen utama

dan fosforilasi protein RAF oleh RAS akan menfosforilasi dan mengaktifkan MAPK

extracellular signal-regulated kinase (MEK1/2). Aktivasi MEK1/2 akan menfosforilasi dan

mengaktifkan extracellular signal-regulated kinase (ERK1/2). Aktivasi ERK1/2 akan

mengaktifkan berbagai target di sitoplasma dan inti sel. Target sitoplasmik yang mengalami

aktivasi melalui fosforilasi adalah prosurvival ribosomal S6 kinase (p90rsk) atau proapoptotic

bcl-2 interacting mediator of cell death (BIM), target sitoskeletal seperti microtubule-associated

proteins 2 dan 4 (MAP2/4). Sedangkan target pada inti sel yang mengalami aktivasi adalah

berbagai faktor transkripsi seperti c-MYC, c-FOS dan factor-1 alpha 9 (Fecher et al, 2007, Gray-

Schopfer et al., 2007).

Gambar 1. Jalur Signaling MAPK (Fecher et al, 2007).

Pada melanoma, jalur MAPK menjadi kunci pengatur proliferasi. Mutasi pada

gen-gen yang mengkode protein-protein komponen jalur MAPK berpotensi menyebabkan

proliferasi yang tidak terkontrol pada sel melanosit. Pada jalur ini, yang tersering

mengalami mutasi adalah BRAF. Akibat dari mutasi gen BRAF adalah protein mutant

BRAF yang dapat menstimulasi signal ERK, menstimulasi proliferasi dan menyediakan

lingkungan untk pertumbuhan tumor. BRAF juga menstimulasi autokrin vascular

endothelial growth factor (VEGF) (Gray-Schopfer et al, 2007).

Setelah mengetahui pathogenesis melanoma, maka jalur MAPK dapat menjadi

target terapi melanoma. Berbagai inhibitor dengan target pada komponen jalur MAPK

dikembangkan seperti inhibitor RAS, inhibitor RAF, dan inhibitor MEK. Inhibitor RAS

meliputi inhibitor farnesyltransferase (Tipifamib, Lonafamib) yang memblok

penempelan RAS dengan membran plasma dan aktivasinya (Fecher et al, 2007). Inhibitor

RAF misalnya Sorafenib (BAY 43-90060) memiliki multi target pada BRAF,CRAF,

reseptor vascular endothelial growth factor (VEGF) dan platelet-derived growth factor

(PDGF), serta c-KIT (Sullivan dan Atkins, 2009). Agen tunggal sorefanib tidak

menunjukkan aktivitas yang signifikan pada melanoma maligna. Namun, dengan

kombinasi kemoterapi menunjukkan peningkatan progression-free survival (Friedlander

dan Hodi, 2010). Sorafenib tidak memilki target hanya pada BRAF mutan, sehingga kini

dikembangkan kinase inhibitor spesifik untuk BRAF mutan. RAF-265 sedang dalam

penelitian fase I pada melanoma stadium III/IV. PLX-4032 inhibitor spesifik BRAF

mutan juga sedang dalam penelitian fase I. Tambahan lagi 2 oligonukleotida melawan

CRAF sedang dalam penelitian yaitu Liposome Entrapped CRAF Antisense

Oligonucleotide dan ISIS 5132 (Fecher et al, 2007). Sedangkan inhibitor MEK yakni

PD0325901 dan AZD6244/ARRY142886 bersifat spesifik karena berikatan dan

menghambat dengan cara kompetitif nonadenosinetriphosphate (non-ATP). 17-

allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17-AAG) secara tidak langsung targetnya pada

RAF melalui hambatan aktivitas ATP-ase oleh heast shock-protein-90 (hsp-90)

mengakibatkan degradai protein RAF, CDK4 dan AKt2. Penelitian in vitro menunjukkan

peningkatan sensitivitas terhadap inhibitor MEK dan 17-AAG (Fecher et al, 2007).

DAFTAR PUSTAKA

Fecher, L.A., Cummings, S.D, Keefe, M.J., and Alani, R.M. 2007. Toward a molecular classification of melanoma;25(12):1606-1620

Friedlander,P., and Hodi, F.S. 2010. Advances in targeted therapy for melanoma. Clinical Advances in Hematologhy and Oncology;8(9):619-635

Gray-Schopfer, V., Wellbrock C., and Marais, R. 2007. Melanoma biology and new targeted therapy. Cancer research;445:851-858

Kong, Y., Kumar, S.M., and Xu, X.2010. Molecular pathogenesis of sporadic melanoma and melanoma-initiating cells. Arch Pathol Lab Med;134:1740-1749

Muthusamy, V., and Piva, TJ. (2011). Melanoma Cell Signalling: Looking Beyond RAS-RAF-MEK. Available: http://cdn.intechopen.com/pdfs/23031/InTech-Melanoma_cell_signalling_looking_beyond_ras_raf_mek.pdf. (accesed:June 23, 2012)

Smalley, K.S.M. 2010. Understanding melanoma signaling networks as the basis for molecular targeted therapy. Journal of Investigate Dermatology;130:28-37

Sullivan, R.J, and Atkins, M.B. 2009. Molecular-targeted therapy in malignant melanoma. Expert Rev. Anticancer Ther;9(5):567-581

Abstrak_PAAI_2012_dr_Arijana.docby

FILE

TIME SUBMITTED 20-MAY-2016 02:04PM

SUBMISSION ID 676449946

WORD COUNT 176

CHARACTER COUNT 1102

ABSTRAK_PAAI_2012_DR_ARIJANA.DOC (33K)

0%SIMILARITY INDEX

0%INTERNET SOURCES

0%PUBLICATIONS

0%STUDENT PAPERS

EXCLUDE QUOTES ON

EXCLUDEBIBLIOGRAPHY

ON

EXCLUDE MATCHES < 5 WORDS

Abstrak_PAAI_2012_dr_Arijana.docORIGINALITY REPORT

PRIMARY SOURCES

PAAI_2012_dr_Arijana.docby

FILE

TIME SUBMITTED 20-MAY-2016 02:04PM

SUBMISSION ID 676449948

WORD COUNT 628

CHARACTER COUNT 4233

PAAI_2012_DR_ARIJANA.DOC (118K)

4%SIMILARITY INDEX

1%INTERNET SOURCES

4%PUBLICATIONS

0%STUDENT PAPERS

1 4%

EXCLUDE QUOTES ON

EXCLUDEBIBLIOGRAPHY

ON

EXCLUDE MATCHES < 5 WORDS

PAAI_2012_dr_Arijana.docORIGINALITY REPORT

PRIMARY SOURCES

L. A. Fecher. "Toward a Molecular Classif icationof Melanoma", Journal of Clinical Oncology,04/20/2007Publicat ion