Apa itu tay sach?

Penyakit Tay-Sachs (disingkat TSD, juga dikenal sebagai GM2 gangliosidosis atau

Hexosaminidase defisiensi A) adalah suatu kelainan genetik resesif autosom. Dalam

varian yang paling umum dikenal sebagai kekanak penyakit Tay-Sachs ini menyajikan

dengan kerusakan tanpa henti dari kemampuan mental dan fisik yang dimulai pada usia 6

bulan dan biasanya menyebabkan kematian pada usia empat.

Hal ini disebabkan oleh cacat genetik dalam gen tunggal dengan satu salinan gen cacat

dari yang diwariskan dari setiap orangtua. Penyakit ini terjadi ketika jumlah berbahaya

dari Gangliosida terakumulasi dalam sel-sel saraf otak, akhirnya mengarah pada kematian

dini sel-sel. Saat ini tidak ada obat atau pengobatan. Penyakit Tay-Sachs adalah penyakit

langka. Gangguan autosomal lain seperti cystic fibrosis dan anemia sel sabit jauh lebih

umum.

Penyakit ini dinamai setelah dokter mata Tay Warren Inggris yang pertama kali

menggambarkan titik merah pada retina mata pada 1881, dan neurolog Amerika Bernard

Sachs dari Rumah Sakit Mount Sinai yang menggambarkan perubahan seluler Tay-Sachs

dan mencatat peningkatan prevalensi di Yahudi Eropa Timur (Ashkenazi) populasi pada

tahun 1887.

Penelitian di akhir abad 20 menunjukkan bahwa penyakit Tay-Sachs disebabkan oleh

mutasi genetik pada gen pada kromosom 15 hexa. Sejumlah besar mutasi Hexa telah

ditemukan, dan yang baru masih sedang dilaporkan. Mutasi ini mencapai frekuensi yang

signifikan dalam beberapa populasi. Perancis Kanada tenggara Quebec memiliki

frekuensi pembawa sama dengan Yahudi Ashkenazi, tetapi mereka membawa mutasi

yang berbeda. Banyak Cajun Louisiana selatan membawa mutasi yang sama yang paling

umum dalam Yahudi Ashkenazi. Kebanyakan mutasi hexa yang langka, dan tidak terjadi

pada populasi terisolasi secara genetik. Penyakit ini berpotensi dapat terjadi dari warisan

dua mutasi gen yang tidak terkait dalam hexa.

TSD adalah gangguan genetik autosom resesif, yang berarti bahwa ketika kedua orangtua adalah pembawa, ada risiko 25% melahirkan anak yang terkena.

Tay sach patofisiologi

Hasil penyakit dari mutasi pada kromosom 15 dalam Hexa''''pengkodean gen alpha-

subunit A. beta-N-acetylhexosaminidase enzim lisosomal Pada tahun 2000, lebih dari 100

mutasi telah diidentifikasi pada gen Hexa, dan mutasi baru masih dilaporkan. Mutasi ini

telah termasuk insersi pasangan basa dan penghapusan, mutasi sambatan situs, mutasi

titik, dan pola yang lebih kompleks lainnya. Masing-masing mutasi mengubah produk

protein, dan dengan demikian menghambat fungsi enzim dalam beberapa cara. Dalam

beberapa tahun terakhir, populasi studi dan analisis silsilah telah menunjukkan

bagaimana mutasi seperti itu muncul dan menyebar dalam populasi pendiri kecil. Awal

penelitian difokuskan pada beberapa populasi pendiri seperti:

• Yahudi Ashkenazi. Sepasang penyisipan basa empat ekson 11 (1278insTATC) hasil

dalam kerangka membaca diubah untuk gen hexa. Mutasi ini merupakan mutasi

paling umum pada populasi Yahudi Ashkenazi, dan mengarah ke bentuk infantil

dari penyakit Tay-Sachs.

• Cajun. Mutasi yang sama ditemukan di antara Yahudi Ashkenazi terjadi pada populasi

Cajun Louisiana selatan, sebuah kelompok etnis di Amerika yang telah terisolasi

selama beberapa ratus tahun karena perbedaan linguistik. Para peneliti telah

melacak operator dari keluarga beberapa Louisiana beberapa pendiri tunggal,

tidak diketahui Yahudi, yang hidup di Perancis pada abad ke-18.

• Perancis Kanada. Sebuah mutasi yang tidak berhubungan dengan mutasi Ashkenazi

dominan, penghapusan urutan panjang, terjadi dengan frekuensi yang sama dalam

keluarga dengan keturunan Perancis Kanada, dan memiliki efek patologis yang

sama. Seperti populasi Yahudi Ashkenazi, populasi Kanada Perancis tumbuh

pesat dari kelompok pendiri kecil, dan tetap terisolasi dari populasi sekitar karena

hambatan geografis, budaya, dan bahasa. Pada hari-hari awal penelitian Tay-

Sachs, diyakini bahwa mutasi dalam dua populasi itu identik, yang mengalir gen

dicatat prevalensi TSD di timur Quebec. Beberapa peneliti menyatakan bahwa

nenek moyang Yahudi produktif harus memiliki memperkenalkan mutasi ke

populasi Kanada Perancis. Teori ini kemudian dikenal sebagai "Hipotesis Trader

Fur Yahudi" antara peneliti dalam genetika populasi. Namun, penelitian

berikutnya telah menunjukkan bahwa dua mutasi tidak berhubungan, dan analisis

silsilah telah menelusuri mutasi Perancis Kanada ke keluarga pendiri yang tinggal

di selatan Quebec pada akhir abad 17.

Pada tahun 1960 dan awal 1970-an, ketika dasar biokimia penyakit Tay-Sachs pertama

kali mulai dikenal, tidak ada mutasi telah diurutkan secara langsung untuk setiap penyakit

genetik. Para peneliti dari era yang belum tahu bagaimana polimorfisme umum akan

terbukti. The "Fur Hipotesis Pedagang Yahudi," dengan implikasinya bahwa mutasi

tunggal harus telah menyebar dari satu populasi ke yang lain, mencerminkan pengetahuan

tentang waktu. Penelitian selanjutnya telah membuktikan bahwa sejumlah besar mutasi

Hexa dapat menyebabkan beberapa bentuk penyakit. Karena penyakit Tay-Sachs adalah

salah satu gangguan genetik pertama yang skrining genetik luas itu mungkin, itu adalah

salah satu gangguan genetik pertama di mana prevalensi heterozigositas senyawa

ditunjukkan.

Heterozigositas Senyawa akhirnya menjelaskan beberapa variabilitas dari penyakit,

termasuk akhir-onset bentuk. Penyakit ini berpotensi dapat hasil dari warisan dari dua

mutasi gen yang tidak terkait dalam hexa, satu dari setiap orangtua. TSD klasik hasil

infantil ketika seorang anak telah mewarisi mutasi dari kedua orang tua yang benar-benar

menonaktifkan biodegradasi dari Gangliosida. Bentuk onset terlambat penyakit terjadi

karena mutasi basis beragam. Pasien mungkin secara teknis heterozigot, tetapi dengan

dua mutasi Hexa yang berbeda bahwa kedua menonaktifkan, mengubah, atau

menghambat aktivitas enzim dalam beberapa cara. Ketika seorang pasien memiliki

setidaknya satu salinan gen Hexa yang masih memungkinkan beberapa aktivitas

hexosaminidase A, suatu bentuk penyakit onset kemudian terjadi. Ketika penyakit terjadi

karena dua mutasi tidak berhubungan, pasien dikatakan sebagai heterozigot majemuk.

Heterozigot carrier, individu-individu yang mewarisi satu alel mutan, menunjukkan aktivitas enzim abnormal, tetapi tidak menunjukkan gejala penyakit. Bruce Korf menjelaskan mengapa pembawa mutasi resesif umumnya tidak memanifestasikan gejala penyakit genetik: "Dasar biokimia untuk dominasi alel wild type lebih dari alel mutan dalam kesalahan metabolisme bawaan dapat dipahami dengan mempertimbangkan bagaimana enzim fungsi Enzim adalah protein. yang mengkatalisis reaksi kimia, sehingga hanya jumlah kecil yang diperlukan untuk reaksi yang akan dilakukan. Dalam homozigot orang untuk mutasi pada gen pengkodean enzim, aktivitas enzim sedikit atau tidak hadir, maka ia akan terwujud fenotipe normal Seorang individu heterozigot mengekspresikan. minimal 50% dari tingkat normal dari aktivitas enzim karena ekspresi dari alel wild type. ini biasanya cukup untuk mencegah ekspresi fenotipik. "

(http://www.news-medical.net)

LISOSOM

Lisosom adalah organel sel berupa kantong terikat membran yang berisi enzim hidrolitik

yang berguna untuk mengontrol pencernaan intraseluler pada berbagai keadaan. Lisosom

ditemukan pada tahun 1950 oleh Christian de Duve dan ditemukan pada semua sel

eukariotik. Di dalamnya, organel ini memiliki 40 jenis enzim hidrolitik asam seperti

protease, nuklease, glikosidase, lipase, fosfolipase, fosfatase, ataupun sulfatase. Semua

enzim tersebut aktif pada pH 5. Fungsi utama lisosom adalah endositosis, fagositosis, dan

autofagi.

Pada tumbuhan organel ini lebih dikenal sebagai vakuola, yang selain untuk mencerna, mempunyai fungsi menyimpan senyawa organik yang dihasilkan tanaman.

Membran lisosom

Untuk menyediakan pH asam bagi enzim hidrolitik, membran lisosom mempunyai

pompa H+ yang menggunakan energi dari hidrolisis ATP. Membrane lisosom juga sangat

terglikosilasi yang dikenal dengan lysosomal-associated membrane proteins (LAMP).

Sampai saat ini sudah terdeteksi LAMP-1, LAMP-2, dan CD63/LAMP-3. LAMP

berguna sebagai reseptor penerimaan kantong vesikel pada lisosom.

Enzim hidrolitik

Enzim hidrolitik dibuat pada retikulum endoplasma, yang mengalami pemaketan di

badan Golgi dan kemudian ke endosom lanjut yang nantinya akan menjadi lisosom.

Untuk prosesnya ini, enzim ini mempunyai molekul penanda unik, yaitu manosa 6-fosfat

(M6P) yang berikatan dengan oligosakarida terikat-N.

Seluruh glikoprotein yang ditransfer oleh retikulum endoplasma ke cis Golgi memiliki

rantai oligosakarida terikat-N yang identik, dengan manosa di ujung terminalnya. Untuk

membentuk manosa 6-fosfat, cis Golgi membutuhkan situs pengenalan, yang disebut

signal patch, yang memiliki situs H3N+–COO−

Pembentukan M6P ini memerlukan dua buah enzim, yaitu GlcNac fosfotransferase yang

berfungsi untuk mengikat enzim hidrolitik secara spesifik dan menambah GlcNac-fosfat

ke enzim. Kemudian terdapat enzim kedua yang memotong GlcNac sehingga membentuk

M6P. Satu enzim hidrolitik mengandung banyak oligosakarida sehingga dapat

mengandung banyak residu M6P. Setelah itu, dari cis Golgi, enzim hidrolitik ini akan

ditransfer ke trans Golgi.

M6P yang terikat pada enzim hidrolitik akan berikatan pada reseptor protein M6P yang

berada pada jaringan trans Golgi. Reseptor ini terikat pada membran dan berguna untuk

pemaketan enzim hidrolitik dengan memasukkan enzim tersebut ke vesikel clathrin

coats, dan nantinya vesikel tersebut dikirim ke endosom lanjut. Pemaketan ini terjadi

pada pH 6,5–6,7, dan dikeluarkan pada pH 6.

Pada endosom, enzim hidrolitik akan terlepas dari reseptor M6P karena adanya

penurunan pH (menjadi 5). Setelah terlepas, reseptor M6P akan dibawa oleh vesikel

transpor dari endosom kembali ke membran trans Golgi untuk digunakan kembali.

Transpor, baik menuju endosom atau kebalikannya, membutuhkan peptida penanda

(signal peptide) yang terdapat pada ekor sitoplasmik dari reseptor M6P. Namun

demikian, tidak semua molekul dengan M6P dikirim ke lisosom; ada yang 'lolos' dari

pengepakan dan ditransfer ke luar sel. Reseptor M6P juga terdapat di membran plasma,

yang berguna untuk menangkap enzim hidrolitik yang lolos tersebut dan membawanya

kembali ke endosom.

Fungsi

Endositosis

Endositosis ialah pemasukan makromolekul dari luar sel ke dalam sel melalui mekanisme

endositosis, yang kemudian materi-materi ini akan dibawa ke vesikel kecil dan tidak

beraturan, yang disebut endosom awal. Beberapa materi tersebut dipilah dan ada yang

digunakan kembali (dibuang ke sitoplasma), yang tidak dibawa ke endosom lanjut. Di

endosom lanjut, materi tersebut bertemu pertama kali dengan enzim hidrolitik. Di dalam

endosom awal, pH sekitar 6. Terjadi penurunan pH (5) pada endosom lanjut sehingga

terjadi pematangan dan membentuk lisosom.

[sunting]

Autofagi

Proses autofagi digunakan untuk pembuangan dan degradasi bagian sel sendiri, seperti

organel yang tidak berfungsi lagi. Mula-mula, bagian dari retikulum endoplasma kasar

menyelubungi organel dan membentuk autofagosom. Setelah itu, autofagosom berfusi

dengan enzim hidrolitik dari trans Golgi dan berkembang menjadi lisosom (atau

endosom lanjut). Proses ini berguna pada sel hati, transformasi berudu menjadi katak, dan

embrio manusia.

Fagositosis

Fagositosis merupakan proses pemasukan partikel berukuran besar dan mikroorganisme

seperti bakteri dan virus ke dalam sel. Pertama, membran akan membungkus partikel atau

mikroorganisme dan membentuk fagosom. Kemudian, fagosom akan berfusi dengan

enzim hidrolitik dari trans Golgi dan berkembang menjadi lisosom (endosom lanjut).

Lysosomal storage diseases

Lysosomal storage diseases adalah penyakit keturunan yang memengaruhi metabolisme

lisosom, terjadi karena mutasi di gen struktural sehingga kekurangan salah satu enzim

hidrolitik aktif yang secara normal ada dalam lisosom. Substrat yang tidak tercerna akan

menumpuk dan mengganggu fungsi seluler lainnya. Penyakit ini sangat jarang

ditemukan, yaitu sekitar 1 dari 7700 kelahiran manusia. Salah satu contohnya adalah

penyakit Pompe.

Penyakit Pompe adalah penyakit genetik neuromuskular yang dapat terjadi pada bayi,

anak-anak, dan manusia dewasa, yang membawa gen cacat dari orang tuanya. Gejala

penyakit ini adalah perkembangan otot lemah, terutama pada otot untuk bernapas dan

bergerak. Pada bayi, penyakit ini juga menyerang otot jantung. Penyebabnya adalah cacat

pada gen yang bertanggung jawab untuk membuat enzim acid alpha-glucosidase (GAA)

yang terletak pada kromosom 17. Enzim GAA ini hilang atau diproduksi dalam jumlah

sedikit. Fungsi enzim ini untuk memecah glikogen, bentuk gula yang disimpan pada otot,

sehingga terjadi penumpukan glikogen pada lisosom.