BAB I

ULASAN JURNAL

Risiko komplikasi tromboemboli dengan penggunaan kontrasepsi hormonal merupakan masalah penting ilmiah dan relevan untuk konseling pada perempuan mengenai pilihan kontrasepsi. Beberapa studi telah menilai risiko tromboemboli vena yang berhubungan dengan penggunaan produk baru kontrasepsi hormona, tetapi beberapa studi telah meneliti stroke dan miokard infark trombotik, dan hasil penelitian yang sudah ada masih bertentangan. Meskipun komplikasi arteri lebih sedikit dari pada komplikasi vena di kalangan wanita muda, tetapi konsekuensi jangka pendek dan jangka panjang dari komplikasi arteri seringkali lebih serius.

Selain pil kontrasepsi oral dan suntikan intramuskular medroksiprogesteron asetat, pilihan kontrasepsi hormonal saat ini adalah vaginal ring, patch transdermal, subkutan implan, dan perangkat levonorgestrel-releasing intrauterine (IUD, dikenal di Eropa sebagai sistem levonorgestrel intrauterine) . Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai risiko stroke dan miokard infark trombotik terkait dengan penggunaan berbagai jenis kontrasepsi hormonal, menurut dosis estrogen, jenis progestin, dan rute administrasi.

METODE

Studi Populasi

Kami mlakukan kohort historis terbuka pada perempuan di Denmark, dari 15 hingga 49 tahun, dalam jangka waktu 15 tahun, dari Januari 1995 sampai Desember 2009. Populasi itu diidentifikasi berdasarkan data Statistik Denmark. Sebuah nomor identifikasi pribadi yang unik diberikan kepada semua warga negara yang lahir di Denmark dan untuk orang-orang yang berimigrasi ke Denmark digunakan pada semua pendaftaran publik, untuk menghubungkan data yang dapat diandalkan di antara pendaftar yang berbeda. Statistik Denmark juga memberikan data lama sekolah, status pendidikan (yang sedang berlangsung atau selesai), status vital, dan emigrasi. Data disensor pada saat kematian atau emigrasi.

Persetujuan untuk studi ini diperoleh dari Badan Perlindungan Data Denmark. Karena ini adalah penelitian registri, persyaratan untuk izin tertulis dihapuskan.

Data klinis yang diperoleh adalah dari Registry Nasional, telah dikumpulkan diagnosa dari rumah sakit umum dan swasta Denmark sejak tahun 1977, dan juga dari daftar penyebab kematian. Kami mengidentifikasi stroke trombotik menggunakan kode diagnostik untuk infark serebral (yang digunakan untuk kedua trombosis otak dan emboli serebral) dan kode diagnostik yang tidak spesifik untuk "otak pitam", peristiwa trombotik telah ditemukan untuk membentuk 80 sampai 90% dari peristiwa pada wanita muda yang diklasifikasikan sebagai apoplexy otak. Transient ischemic attack serebral tidak disertakan.

Untuk membatasi analisis, kita tidak termasuk data dari semua wanita yang telah menerima diagnosis dari setiap peristiwa trombotik arteri tau vena sebelumnya (yaitu, dari tahun 1977 hingga 1994). Selain itu, data dari wanita yang memiliki ginekologi, perut, payudara, paru-paru, atau kanker hematologi sebelum masa studi dikeluarkan.

Registry Nasional juga mencatat kode bedah dari rumah sakit umum dan swasta. Data dari wanita yang telah menjalani ooforektomi bilateral, ooforektomi unilateral dua kali, histerektomi, atau prosedur sterilisasi dikeluarkan atau disensor pada saat operasi

Kehamilan dan usia kehamilan pada saat pemutusan hubungan diidentifikasi sesuai dengan kode yang ditentukan. Data dari perempuan selama kehamilan untuk sementara disensor, yang didefinisikan sebagai periode dari konsepsi sampai 3 bulan setelah melahirkan (atau 1 bulan setelah aborsi atau penghentian kehamilan ektopik). Data dari wanita dengan gangguan koagulasi disensor.

Akhirnya, informasi tentang kebiasaan merokok diperoleh dari Registry Nasional Pasien. Informasi tentang apakah seorang wanita merokok, berjumlah 480.223 perempuan, yang mencakup 5,2 juta orang/tahun pengamatan (37% dari waktu risiko).

Resep data

The Register Statistik Produk Obat memberikan informasi, diperbarui setiap hari, tentang resep diisi untuk kontrasepsi oral dan jenis-jenis kontrasepsi hormonal dari tahun 1995 sampai 2009. Kami dikategorikan produk digunakan sesuai dengan dosis estrogen, jenis progestin, dan rute administrasi.

Durasi penggunaan diperkirakan menjadi periode dari tanggal resep sampai dengan tanggal akhir resep diisi terakhir atau tanggal acara studi. Rincian lebih lanjut mengenai penilaian durasi penggunaan yang diberikan dalam report.6 sebelumnya Dari registry resep, kita juga memperoleh informasi terbaru tentang obat untuk pengobatan diabetes, aritmia jantung, hipertensi, dan hiperlipidemia. Data dari wanita dengan resep untuk stimulan ovarium disensor pada saat itu seperti resep pertama kali diisi.

Analisis statistik

Menggunakan regresi Poisson, kita menghitung risiko estimasi kejadian trombotik, dengan stratifikasi menurut dosis estrogen (50 mg, 30 sampai 40 mg, atau 20 ug etinil estradiol atau kontrasepsi progestin saja), jenis progestin, cara pemberian, dan durasi penggunaan (<1 tahun, 1 sampai 4 tahun, atau> 4 tahun). Kelompok referensi terdiri nonusers (wanita yang tidak pernah menggunakan kontrasepsi hormonal serta mantan pengguna), dan perkiraan risiko relatif disesuaikan dengan usia, panjang tahun kalender, sekolah, tingkat pendidikan (yang sedang berlangsung atau sudah selesai), dan status hipertensi, penyakit jantung, diabetes, dan hiperlipidemia (didefinisikan oleh penggunaan atau nonuse obat untuk kondisi ini). Nilai diperhitungkan untuk data hilang pada status merokok dihitung dengan menggunakan prosedur standar imputasi.

Tes untuk interaksi dari berbagai jenis kontrasepsi hormonal dengan usia dan dengan penyakit predisposisi dilakukan. Sensitivitas analisis digunakan khusus untuk infark serebral, termasuk dilakukan untuk semua jenis produk. Akhirnya, tes sensitivitas dilakukan untuk tiga periode dari 1995 sampai 1999, 2000 sampai 2004, dan 2005 sampai 2009.

HASIL

Kejadian Trombotik di dalam Cohort Study

Setelah pengecualian dan menyensor data, Kelompok penelitian terdiri dari 1.626.158 perempuan, dengan 14.251.063 orang/tahun pengamatan. Selama periode ini, 3311 wanita mengalami stroke trombotik pertama (1633 peristiwa (49,3%) diberi kode sebagai infark serebral, dan 1.678 [50,7%] sebagai otak pitam), dan 1.725 memiliki infark miokard pertama. Angka kematian selama kejadian primer atau dirawat di rumah sakit adalah 1,0% untuk stroke trombotik (34 dari 3311 perempuan) dan 10,8% untuk infark miokard (186 dari 1725).

Setelah Status penyesuaian pada tahun kalender, tingkat pendidikan, penyakit predisposisi, dan penggunaan atau nonuser kontrasepsi hormonal, tingkat kejadian dari stroke dan miokard infark trombotik meningkat oleh faktor-faktor dari 20 dan 100, masing-masing, dalam kelompok usia tertua (45-49 tahun) dibandingkan dengan kelompok usia termuda (15 sampai 19 tahun) (Tabel 1)

Wanita dengan tingkat pendidikan tertinggi memiliki sekitar setengah kejadian stroke trombotik dan sekitar sepertiga kejadian infark miokard ,jika dibandingkan dengan perempuan dengan tingkat pendidikan terendah (Tabel 1). Risiko relatif stroke trombotik dan miokard infark, di antara perempuan yang telah mengisi daftar resep untuk obat untuk mengobati gangguan predisposisi, dibandingkan dengan wanita yang tidak mengisi resep untuk obat-obat ini, adalah sebagai berikut: untuk diabetes, 2,73 (95% confidence interval [CI], 2,32-3,22) dan 4,66 (95% CI, 3,88-5,61), untuk hipertensi, 2,32 (95% CI, 2,14-2,50) dan 2,17 (95% CI, 1,95-2,42), dan untuk hiperlipidemia, 2.11 (95% CI, 1,74-2,56) dan 1,88 (95% CI, 1,46-2,41) (Tabel 1).

Kontrasepsi hormonal dan Trombosis Arteri

Dalam 4,9 juta orang/tahun penggunaan kontrasepsi hormonal, 1051 wanita mengalami stroke trombotik dan 497 mengalami infark miokard, angka kejadian kasarnya adalah 21,4 dan 10,1 per 100.000 orang/tahun. Tingkat kejadian yang sesuai pada 9.336.662 orang/tahun pada nonuse, 2260 wanita mengalami stroke trombotik dan 1228 mengalami infark miokard, 24,2 dan 13,2 per 100.000 orang/tahun, dengan tingkat yang lebih tinggi terutama karena usia tua dan frekuensi yang lebih tinggi pada predisposisi dalam nonusers (Tabel 2)

Risiko di kalangan pengguna sebelumnya sama dengan risiko pada wanita yang tidak pernah menggunakan kontrasepsi hormonal. Tingkat rasio stroke trombotik kalangan pengguna sebelumnya, dibandingkan dengan wanita yang tidak pernah menggunakan kontrasepsi hormonal, adalah 1,04 (95% CI, 0,95-1,15), dan untuk infark miokard, 0,99 (95% CI, 0,86-1,13).

Setelah stratifikasi data bagi pengguna kontrasepsi hormonal sesuai dengan dosis estrogen, jenis progestin, dan rute administrasi, kami memperkirakan tingkat insiden kasar dan risiko relatif disesuaikan peristiwa trombotik untuk pengguna dibandingkan dengan nonusers (Tabel 2). Risiko relatif diperkirakan stroke trombotik dan infark miokard antara pengguna dari kombinasi pil kontrasepsi oral yang mencakup etinil estradiol dengan dosis 30 sampai 40 mg tidak berbeda secara signifikan sesuai dengan jenis progestin, mulai 1,40-2,20 untuk stroke dan dari 1,33 menjadi 2,28 untuk infark miokard. Untuk kedua titik akhir, perkiraan risiko yang terendah dengan pil kontrasepsi yang termasuk norgestimate atau asetat cyproterone dan tertinggi dengan orang-orang yang menggunakan norethindrone atau desogestrel (Tabel 2).

Bagi wanita yang menggunakan desogestrel dengan dosis etinil estradiol yang dikurangi (20 mg), dibandingkan dengan nonusers, risiko relatif stroke dan miokard infark trombotik adalah 1,53 (95%

CI, 1,26-1,87) dan 1,55 (95% CI, 1,13 sampai 2.13), Bagi wanita yang menggunakan drospirenone dengan dosis 20 mg etinil estradiol, risiko relatif stroke trombotik adalah 0,88 (95% CI, 0,22-3,53), tidak ada infark miokard dalam kelompok ini.

Tak satu pun dari progestin produk, termasuk AKDR-LNG dan implan subkutan, secara signifikan meningkatkan risiko stroke trombotik atau infark miokard (Tabel 2), namun jumlahnya kecil untuk beberapa kelompok. Sebaliknya, risiko relatif stroke trombotik adalah 3,15 (95% CI, 0,79-12,6) di kalangan wanita yang menggunakan kontrasepsi patch dan 2,49 (95% CI, 1,41-4,41) di antara mereka yang menggunakan cincin vagina. Jumlah infark miokard terlalu rendah untuk memberikan perkiraan yang dapat diandalkan.

Analisis disesuaikan dengan perbedaan jenis progestin, usia, dan tahun kalender menunjukkan bahwa kombinasi kontrasepsi oral dengan dosis etinil estradiol dari 20 mg, 30 sampai 40 mg, dan 50 mg dikaitkan dengan risiko relatif stroke trombotik dari 1,60 (95% CI, 1,37 sampai 1,86), 1,75 (95% CI, 1,61-1,92), dan 1,97 (95% CI, 1,45-2,66), (P = 0,24 untuk kecenderungan). Risiko relatif sesuai untuk infark miokard adalah 1,40 (95% CI, 1,07-1,81), 1,88 (95% CI, 1,66-2,13), dan 3,73 (95% CI, 2,78-5,00), (P <0.001 untuk kecenderungan) .

Merokok

Informasi tentang apakah seorang wanita merokok berjumlah 480.223 perempuan, yang mencakup 5,2 juta orang/tahun pengamatan dan termasuk 1,2 juta orang-tahun di antara perokok. Status merokok dikenal 582 wanita yang mengalami stroke trombotik dan 193 wanita yang memiliki infark miokard. Bagi wanita yang merokok dibandingkan dengan mereka yang tidak, risiko relatif stroke trombotik dan miokard infark adalah 1,57 (95% CI, 1,31-1,87) dan 3,62 (95% CI, 2,69-4,87). Namun, merokok tidak berpengaruh terhadap risiko relatif trombosis arteri diantara pengguna dari berbagai jenis kontrasepsi hormonal, setelah penyesuaian untuk usia dan kondisi predisposisi, dan hasil analisis di mana status merokok itu diperhitungka hasilnya mirip dengan hasil tanpa imputasi status merokok (Tabel 2S dalam Lampiran Tambahan).

Analisis Sensitivitas

Tidak ada interaksi yang konsisten antara penggunaan kontrasepsi oral dan risiko relatif infark miokard dan stroke trombotik atau dalam kelompok usia yang berbeda. Analisis sensitivitas, yang hanya memasukan perempuan dengan infark serebral, memberikan perkiraan risiko yang sedikit lebih tinggi dari analisis utama kami, stroke trombotik (Tabel 3S dalam Lampiran Tambahan). Meskipun tingkat kejadian stroke trombotik meningkat dari waktu ke waktu, kami tidak bisa mendeteksi perubahan yang konsisten dalam risiko relatif pada dua titik akhir untuk empat kelompok produk yang berbeda selama tiga periode dari 1995 sampai 1999, 2000 sampai 2004, dan 2005 sampai 2009 (data tidak ditampilkan). Kami menemukan tidak ada interaksi antara penggunaan kontrasepsi hormonal dan penyakit predisposisi untuk risiko infark miokard atau stroke trombotik.

PEMBAHASAN

Tingkat stroke trombotik dan infark miokard meningkat sebesar 20 dan 100 faktor, dengan bertambahnya usia. Hanya perbedaan kecil dalam risiko yang diamati antara perempuan yang menggunakan pil kombinasi yang mengandung dosis menengah dari etinil estradiol (30 sampai 40

mg) dan mereka yang mengambil dosis rendah etinil estradiol (20 mg), dan hanya variasi kecil dalam risiko dikaitkan dengan progestin yang berbeda jenis.

Insiden peningkatan stroke trombotik selama masa studi 15-tahun mungkin mencerminkan perbaikan dalam peralatan diagnostik, memungkinkan deteksi infark serebral kecil, daripada peningkatan nyata dalam kejadian. Peningkatan insiden yang tajam dalam usia yang lebih tua telah ditunjukkan dalam beberapa sebelumnya. Informasi ini memiliki implikasi klinis, mengingat bahwa trombosis arteri setelah usia 30 tahun lebih sering dan memiliki konsekuensi serius daripada vena thrombosis. Sehingga risiko trombosis arteri harus dipertimbangkan bersama-sama dengan risiko trombosis vena saat kontrasepsi hormonal yang diresepkan.

Risiko relatif stroke trombotik antara pengguna kontrasepsi oral yang mengandung etinil estradiol dengan dosis 30 sampai 40 mg sedikit lebih rendah dari yang dilaporkan sebelumnya (Tabel 4S dalam Lampiran Tambahan). Dalam sebuah studi multicenter Organisasi Kesehatan Dunia, Poulter et al. menemukan bahwa wanita yang menggunakan pil kontrasepsi oral generasi kedua dengan levonorgestrel, dibandingkan dengan nonusers, memiliki risiko relatif stroke trombotik dari 2,7 (95% CI, 1,8 sampai 4,1) dan pengguna dari pil generasi ketiga memiliki risiko relatif sebesar 1,8 (95% CI, 0,6-5,2) . Di antara wanita yang tekanan darah mereka diukur sebelum memperoleh resep, perkiraan risiko dikurangi menjadi 2,0 (95% CI, 1,1-3,6) dan 1,6 (95% CI, 0,4-6,6 ).

Dalam analisis sekunder kami, yang hanya memasukan kode untuk infark serebral, kami mengamati risiko relatif sedikit lebih tinggi dari stroke yang berhubungan dengan kontrasepsi hormonal, dibandingkan dengan analisis utama kami. Perbedaan ini mungkin disebabkan oleh masuknya 15 sampai 20% dari stroke hemoragik dalam analisis utama yang diberi kode sebagai cerebal apploplexy, mendukung temuan kontrasepsi oral yang dikaitkan dengan rendahnya risiko pendarahan otak daripada cerebal infarction.

Heinemann et al. melaporkan sebuah studi kasus-kontrol yang menunjukkan bahwa wanita yang menggunakan generasi kedua pil kontrasepsi oral dengan levonorgestrel atau norgestimate memiliki risiko stroke trombotik 2,7 kali (95% CI, 1,5-4,6) setinggi risiko antara nonusers dan mereka yang digunakan generasi ketiga pil memiliki risiko yang 3,4 kali (95% CI, 1,9-6,4). Perkiraan ini lebih tinggi daripada yang dilaporkan dalam penelitian ini.

Dalam sebuah studi Denmark sebelumnya kasus-kontrol yang meliputi periode dari tahun 1994 sampai 1998, menemukan bahwa pengguna generasi kedua pil kontrasepsi oral memiliki risiko tromboemboli otak 2,2 kali (95% CI, 1.6 sampai 3.0) setinggi risiko antara nonusers. Rasio odds untuk tromboemboli otak di kalangan pengguna generasi ketiga pil adalah 1,4 (95% CI, 1,0 sampai 1,9). Hasil ini sesuai dengan temuan kami saat ini.

Gronich et al. baru-baru ini menemukan bahwa kontrasepsi oral dengan drospirenone dan etinil estradiol dengan dosis 30 mg dikaitkan dengan besarnya resiko yang sama seperti pil generasi kedua dan generasi ketiga dengan dosis yang sama dari estrogen, hasil yang sesuai dengan kita. Data kami menunjukkan risiko stroke trombotik yang relatif tinggi dengan menggunakan cincin vagina dan mungkin dengan menggunakan patch transdermal. Sampai bukti lebih lanjut muncul, risiko lebih tinggi stroke trombotik dengan pemberian parenteral dibandingkan dengan pemberian oral (estrogen yang dikombinasikan dengan progestin).

Ada korelasi yang relatif tinggi dalam estimasi risiko untuk stroke trombotik dan miokard infark antara kelompok-kelompok produk yang berbeda . Sebuah penelitian sebelumnya menunjukkan kecenderungan risiko relatif lebih tinggi dari infark miokard dengan penggunaan generasi ketiga, dibandingkan dengan generasi kedua kontrasepsi oral, ada 3 hasil yang berlawanan dan satu menunjukkan tidak ada perbedaan. Kami tidak menemukan perbedaan yang konsisten yang sesuai dengan jenis progestin, tetapi risiko menurun dengan dosis estrogen yang lebih rendah. Kami juga menemukan bahwa dosis rendah pil dikaitkan dengan sekitar peningkatan 50% dalam risiko infark miokard dan dosis pil menengah dengan peningkatan 100% dalam risiko.

Titik penting dalam semua registry berbasis penelitian adalah validitas diagnostik. Pada tahun 2002 penelitian kami dikecualikan 5.0% perempuan dengan diagnosis stroke trombotik karena tidak adanya konfirmasi dari pasien atau department pengobatan. Diagnosis infark miokard telah divalidasi utnuk 93,6% pasien dari semua usia, dan persentase mungkin lebih tinggi di kalangan pasien muda. Setiap kesalahan klasifikasi diagnostik mungkin telah menyebabkan risiko relatif yang tidak dipikirkan antara pengguna saat ini. Keterbatasan lain adalah bahwa, bagi beberapa wanita, mungkin ada jeda waktu antara tanggal resep dan tanggal obat benar-benar dikonsumsi.

Kami memiliki informasi paparan rinci dan valid karena resep dipindahkan secara elektronik dari apotik dengan menggunakan barcode yang terkait dengan nomor identifikasi pribadi. Dengan demikian, recall bias dapat dihilangkan, isu yang memprihatinkan dalam semua studi kasus-kontrol retrospektif. Desain kohort nasional memastikan sampel yang besar dan memungkinkan perhitungan estimasi risiko untuk kelompok produk tertentu sesuai dengan dosis estrogen, jenis progestin, dan rute administrasi - mayoritas dengan presisi dapat diterima. Desainnya juga menghindari masalah pengurangan sampel karena nonresponse dalam studi survei, memastikan validitas eksternal yang tinggi.

Untuk AKDR-Levonorgestrel-relesing, kami hanya memiliki informasi mengenai tanggal perempuan menerima IUD. Meskipun IUD memiliki masa berlaku 5 tahun, banyak wanita telah melepasnya sebelum tanggal kedaluwarsa. Karena ketidakpastian ini, kita sensor data untuk wanita dengan AKDR-LNG setelah 3 tahun.

Data indeks massa tubuh tidak tersedia, namun indeks massa tubuh bukanlah confounder di sebelumnya. Merokok meskipun merupakan faktor risiko penting untuk trombosis arteri, tidak memiliki pengaruh yang mengganggu baik dalam penelitian ini atau sebelumnya. Oleh karena itu, bukan tidak mungkin bahwa hasil penelitian kami sangat dipengaruhi oleh data yang tidak lengkap pada kedua pembaur potensial. Namun, dengan tidak adanya data yang pasti, kita tidak bisa memastikan apakah akan ada interaksi dengan merokok.

Dalam kesimpulan, wanita yang menggunakan kontrasepsi oral dengan etinil estradiol dengan dosis 30 sampai 40 mg memiliki risiko trombosis arteri yang 1,3-2,3 kali lebih tinggi risiko antara nonusers, dan wanita yang menggunakan pil dengan etinil estradiol dengan dosis dari 20 mg memiliki risiko yang 0,9-1,7 kali lebih tinggi, dengan hanya sedikit perbedaan menurut jenis progestin. Kami memperkirakan bahwa di antara 10.000 wanita yang menggunakan desogestrel dengan etinil estradiol dengan dosis 20 mg selama 1 tahun, akan memiliki trombosis arteri dan 6,8 wanita mengambil produk yang sama akan memiliki trombosis vena. Meskipun trombosis vena adalah tiga sampai empat kali lebih sering sebagai trombosis arteri di kalangan wanita muda, yang terakhir

dikaitkan dengan kematian lebih tinggi dan konsekuensi yang lebih serius bagi para korban. Oleh karena itu, angka-angka ini harus diperhitungkan ketika meresepkan kontrasepsi hormonal.