1

NEONATAL HIPERBILIRUBINEMIA

DEFINISI

Hiperbilirubinemia neonatorum adalah Diskolorisasi pada kulit, membran mukosa dan

sklera yang disebabkan oleh peningkatan bilirubin serum (>2 mg/dl), yang terjadi pada bayi baru

lahir.

Ikterus akan nampak secara klinis apabila total serum bilirubin >5 mg/dl (85 µmol/l).

EPIDEMIOLOGI

• 60% à bayi cukup bulan

• 80% à bayi kurang bulan

• Laki-laki lebih sering terjadi daripada pada perempuan

Sebagian besar bersifat jinak tetapi hiperbilirubinemia yang parah dapat menyebabkan kerusakan

otak permanen yang serius

BILIRUBIN

Adalah Bilirubin adalah pigmen dari hasil pemecahan hemoglobin oleh RES dan dibawadi dalam

plasma menuju hati untuk melakukan proses konjugasi (secara langsung), untuk membnetuk

bilirubin diglukuronida dan diekresikan ke dalam empedu

Bilirubin terdiri dua macam :

Tidak terkonyugasi:

• Bilirubin indirek

• Tidak larut dalam air

• Berikatan dengan albumin untuk

transport

• Komponen bebas larut dalam lemak

• Komponen bebas bersifat toksik

untuk otak

Terkonyugasi:

• Bilirubin direk

• Larut dalam air

• Tidak larut dalam lemak

• Tidak toksik untuk otak

2

Gambar Metabolisme Bilirubin

Bilirubin adalah pigmen kristal berbentuk jingga ikterus yang merupakan

bentuk akhir dari pemecahan katabolisme heme melalui proses reaksi oksidasi-

reduksi.Bilirubin berasal dari katabolisme protein heme, dimana 75% berasal dari

penghancuran eritrosit dan 25% berasal dari penghancuran eritrosit yang imatur dan

protein heme lainnya seperti mioglobin, sitokrom, katalase dan peroksidase.

Metabolisme bilirubin meliputi pembentukan bilirubin, transportasi bilirubin,

asupan bilirubin, konjugasi bilirubin, dan ekskresi bilirubin.

Langkah oksidase pertama adalah PEMBENTUKAN BILIVERDIN yang

dibentuk dari heme dengan bantuan enzim heme oksigenase yaitu enzim yang

sebagian besar terdapat dalam sel hati, dan organ lain.

Sifat biliverdin : larut dalam air (polar)

Biliverdin kemudian akan direduksi menjadi bilirubin indirek (unconjugated) oleh

enzim biliverdin reduktase.

Sifat bilirubin indirek : lipofilik dan terikat dengan hidrogen serta pada pH normal

bersifat tidak larut.

3

Pembentukan bilirubin yang terjadi di sistem retikuloendotelial

Selanjutnya bilirubin indirek dilepaskan ke sirkulasi yang akan berikatan dengan

albumin dan kemudian akan ditransportasikan ke sel hepar. Bilirubin yang terikat

pada albumin bersifat nontoksik.

Pada saat kompleks bilirubin-albumin mencapai membran plasma hepatosit,

albumin akan terikat ke reseptor permukaan sel. Kemudian bilirubin, ditransfer

melalui sel membran yang berikatan dengan ligandin (protein Y), mungkin juga

dengan protein ikatan sitotoksik lainnya.

Berkurangnya kapasitas pengambilan hepatik bilirubin yang tak terkonjugasi

akan berpengaruh terhadap pembentukan ikterus fisiologis.

Bilirubin yang tak terkonjugasi dikonversikan ke bentuk bilirubin konjugasi di

retikulum endoplasma dengan bantuan enzim uridine diphosphate glucoronosyl

transferase (UDPG-T). Bilirubin tersebut akan mengalami 2 kali konugasi.

Bilirubin konjugasi kemudian akan diekskresikan ke dalam kanalikulus empedu.

Kemudian dibawa ke usus halus dan ke usus besar.

Setelah berada dalam usus besar, bilirubin yang terkonjugasi tidak langsung dapat

diresorbsi, kecuali dikonversikan kembali menjadi bentuk tidak terkonjugasi oleh

enzim beta-glukoronidase yang terdapat dalam usus besar, membentuk

urobilinogen. Sebagian urobilinogen (10-20%) akan di resorbsi kembali ke hati,

untuk dikonjugasikan kembali dan dibawa ke ginjal, untuk diubah menjadi

urobilin, dan akan menjadi pigmen warna urin.

Resorbsi kembali bilirubin dari saluran cerna dan kembali ke hati untuk

dikonjugasi disebut sirkulasi enterohepatik

Sisanya urobilinogen yang ada id usus besar akan diubah menjadi strecobilinogen,

dan menjadi stercobilin, yang akan menjadi pigmen pada feses.

FAKTOR RESIKO

Tabel Faktor Resiko Neonatal Hiperbilirubinemia

4

Bayi Prematur: hati belum mampu proses bilirubin; minum lebih sedikit, BAB

lebih jarang

Saudara Kandung Juga Jaundice

Bruising (Perdarahan Di Bawah Kulit)

Feeding : Bayi Kurang Minum – Jarang Bab

Ketidak Cocokan Gol Darah, Penyakit Hemolitik

Early Jaundice : Jaundice Dalam 24 Jam Pertama - Risiko Jaundice

Laki > Perempuan, Asia, Mediterranian

Bayi besar – ibu DM

Obat-obatan (vitamin K3, novobiocin)

Polycytemia

Trisomi 21

Oxytocin induction

Kehilangan berat badan (dehidrasi atau kehilangan kalori)

PATOGENESIS

Bilirubin, sebagian besar terbentuk sebagai akibat degradasi hemoglobin pada

sistem retikuloendotelial (RES). Laju penghancuran hemoglobin pada neonates

cenderung lebih tinggi daripada bayi yang lebih tua, dimana satu gram hemoglobin

dapat menghasilkan 35 mg bilirubin indirek. Pada cairan amnion yang normal dapat

ditemukan bilirubin pada kehamilan 12 minggu, kemudian menghilang pada

kehamilan 36-37minggu.

5

 Kadar bilirubin dalam cairan amnion dapat dipakai untuk menduga beratnya

hemolisis pada kejadian inkompatibilitas darah ABO dan Rh. Selain itu, peningkatan

bilirubin amnion juga terdapat pada obstruksi usus fetus. Mekanisme masuknya

bilirubin ke cairan amnion belum diketahui dengan jelas, tetapi diduga melalui

mukosa saluran napas dan saluran cerna.

 Pembentukan bilirubin pada fetus dan neonatus diperkirakan sama besar, tetapi

kemampuan hepar mengambil bilirubin dari sirkulasi sangat terbatas. Selain itu,

terdapat keterbatasan dalam kemampuannya untuk membentuk bilirubin terkonyugasi.

Sehingga,hampir semua bilirubin pada janin berada dalam bentuk bilirubin indirek

dan mudah melalui plasenta ke sirkulasi ibu dan diekskresi oleh hepar ibunya.

Bilirubin indirek yangterikat pada albumin sangat tergantung pada kadar albumin

dalam serum. Dalam keadaan fisiologis, pada hampir semua neonatus dapat terjadi

akumulasi bilirubin indirek sampai 2mg%. Hal ini menunjukkan ketidakmampuan

fetus mengolah bilirubin pada masa neonatus. Pada masa janin, fungsi ini dilakukan

oleh hepar ibunya, tetapi pada masa neonatus hal ini menyebabkan penumpukan

bilirubin dan disertai gejala hiperbilirubinemia. Pada bayi baru lahir, karena fungsi

hepar yang belum matang,gangguan dalam fungsi hepar akibat hipoksia, asidosis,

karena kekurangan enzim glukoronil transferase atau kekurangan glukosa, kadar

bilirubin indirek dalam darah dapat meninggi.

Bayi yang lahir kurang bulan, kadar albumin biasanya rendah, hal ini

menyebabkan kadar bilirubin indirek yang bebas itu dapat meningkat dan

sangatberbahaya karena bilirubin indirek yang bebas inilah yang dapat melekat pada

sel otak. Kapasitas pengikatan bilirubin indirek maksimal neonatus yang mempunyai

kadar albumin normal pada umumnya dicapai saat kadar bilirubin indirek mencapai

20 mg%.

KLASIFIKASI IKTERUS

Normal à bilirubin indirect pada serum tali pusat à 1-3 mg/dL dan meningkat

kurang dari 5mg/dL/24 jam.

Jaundice fisiologis

• NORMAL

• Muncul 2-3 hari

• Memuncak 4-5 hari à 5-6 mg//dL

• Menurun hari ke 5-7 à 2 mg/dL

6

• Prematur àmenghilang bisa lebih lama (14 hari)

• Akibat :

Belum matangnya fungsi hati

Produksi bilirubin ↑ setelah pemecahan sel darah merah fetal

terbatasnya konjukasi bilirubin oleh liver.

Jaundice patologis

• TIDAK NORMAL

• Timbul <24 jam

• waktu terjadinya, durasi dan pola konsentrasi bilirubin berbeda dari yang

fisiologis.

• Riwayat keluarga (+)

• TSB > 0.5 mg/dl/jam

• Pucat, hati-limpa besar

• PT gagal turunkan TSB

rhesus incompatibility

ABO incompatibility

infeksi berat (sepsis)

G6PD

memar berat

Faktor yang mempengaruhi bayi ikterus pada minggu-1

Meningkatkan produksi bilirubin :

• Turnover sel darah merah yang lebih tinggi

• Penurunan usia sel darah merah

Menurunkan ekskresi bilirubin :

• Penurunan uptake dalam hati

• Penurunan konjugasi oleh hati

• Peningkatan sirkulasi bilirubin enterohepatik

Grafik Peningkatan Bilirubin Ikterus Fisiologis

7

Grafik Ikterus Fisiologis Pada Bayi Prematur

Grafik perbedaan kadar bilirubin pada ikterus fisiologis dan patologis

PENYEBAB HIPERBILIRUBINEMIA FISIOLOGIS

8

Hiperbilirubinemia pada bayi baru lahir dapat disebabkan oleh penyebab

tunggalataupun dapat disebabkan oleh beberapa faktor. Secara garis besar

etiologihiperbilirubinemia neonatorum dapat dibagi:

1. Produksi yang berlebihan

Bilirubin yang terbentuk melebihi kemampuan bayi untuk mengeluarkannya,

misalnyapada hemolisis yang meningkat pada inkompatibilitas darah Rh, AB0,

golongan darahlain, defisiensi enzim G6PD, enzim piruvat kinase, perdarahan

tertutup dan sepsis.

2. Gangguan dalam proses uptake dan konjugasi hepar

Gangguan ini dapat disebabkan oleh imaturitas hepar, kurangnya substrat

untuk konjugasi bilirubin, gangguan fungsi hepar, akibat asidosis, hipoksia dan

infeksi atautidak terdapatnya enzim glukoronil transferase (sindrom Crigler-

Najjar). Selain itu dapatdisebabkan oleh defisiensi protein Y dalam hepar yang

berperanan penting dalam uptake bilirubin ke sel hepar.

3. Gangguan transportasi

Bilirubin dalam darah terikat pada albumin kemudian dibawa ke hepar. Ikatan

bilirubindengan albumin ini dapat dipengaruhi oleh obat misalnya salisilat dan

sulfafurazol.Defisiensi albumin menyebabkan lebih banyak terdapatnya bilirubin

indirek yang bebasdalam darah yang mudah melekat ke sel otak.

4. Gangguan dalam ekskresi

Gangguan ini dapat terjadi akibat obstruksi dalam hepar atau di luar hepar.

Kelainan diluar hepar biasanya disebabkan oleh kelainan bawaan. Obstruksi

dalam hepar biasanyaakibat infeksi atau kerusakan hepar oleh penyebab lain.

PENYEBAB HIPERBILIRUBINEMIA PATOLOGIS

Kekurangan sekresi (undersecretion)

Prematuritas

Hipotiroidisme

Bayi dari ibu penderita diabetes

Defisiensi enzim konyugasi uridin difosfat glukuronil transferase herediter

Kelainan metabolisme lain

↑ sirkulasi enterohepatik

• Penurunan asupan enteral

• Stenosis pilorik

9

• Atresia/stenosis usus

• Ileus mekonium

• Sumbatan/plug mekonium

• Penyakit Hirschsprung

Gangguan Obstruktif

• Kolestasis

• Atresia biliaris

• Kista koledokus

Penyebab lain :

• Sepsis bakterial

• Infeksi intra uterus: TORCH

• Asfiksia

MANIFESTASI KLINIS

Ikterus dapat muncul pada saat lahir atau di saat periode neonatal, tergantung

penyebabnya, Di bawah cahaya matahari:

o Tekan jari di kening, puncak hidung: tampak kuning

o Periksa sklera

o Ikterus awalnya muncul di daerah wajah, jika terjadi peningkatan serum bilirubin

akan berkembang ke abdomen lalu ke kaki. (wajah ≈ 5mg/dL; mid abdomen ≈ 15

mg/dL; telapak kaki ≈ 20 mg/dL

o Ikterus akibat deposit dari indirect à kuning terang atau oranye, jaundice tipe

obstruktif (direct bilirubin) à kehijauan atau warna kuning lumpur

o Bayi akan terlihat letargi dan napsu makan (menyusunya) berkurang.

o Merintih, lunglai, tidak responsif

DIAGNOSIS

Untuk menetapkan penyebab hiperbilirubinemia dibutuhkan pemeriksaan

yangbanyak dan mahal, sehingga dibutuhkan suatu pendekatan khusus agar

dapatmemperkirakan penyebabnya.

Anamnesa : Riwayat

RIWAYAT

10

1. Riwayat keluarga

• Ada riwayat jaundice, anemia, splenectomi atau gangguan metabolik pada

keluarga

• Riwayat saudara kandung dengan jaundice, dapat menunjukan adanya blood

group incompatibility, breast milk jaundice, atau defisiensi G6PD

2. Riwayat Maternal

• Jaundice pada neonatus dapat meningkat dengan adanya riwayat infeksi atau

diabetes pada maternal

• Penggunaan oxytocin, sulfonamides, antimalarials, dan nitrofurantoins oleh ibu

yang dapat memicu terjadinya hemolisis pada ibayi dengan defisiensi G6PD.

• Trauma saat persalinan, asfiksia, klem umbilikal terlambat, an prematuritas

3. Riwayat bayi

a) Breast-feeding

breast feeding yang jelek dapat berakibat asupan kalori yang buruk sehingga

menyebabkan "starvation jaundice."

b) Adanya obstruksi, penurunan motilitas (ileus), and mekonium yang terlambat

c) Periksa gejala klinis seperti muntah dan letargi. Yang dapat menunjukkan

kemungkinan adanya infeksi, dan obstruksi bowel

Pemeriksaan fisis:

• Usia kehamilan Usia kehamilan

• Aktivitas/pemberian minum

• Kadar ikterus

• Pucat

• Hepatosplenomegali

• Memar, hematoma sefal

Penilaian Jaundice Menurut Kramer

Ikterus dimulai dari kepala, leher dan seterusnya. Kriteria ini membagi tubuh bayi

baru lahir dalam lima bagian bawah sampai tumut, tumit-pergelangan kaki dan

bahu pergelanagn tangan dan kaki seta tangan termasuk telapak kaki dan telapak

tangan.

Cara pemeriksaannya ialah dengan menekan jari telunjuk ditempat yang tulangnya

menonjol seperti tulang hidung, tulang dada, lutut dan lain-lain.

11

Berikut adalah pembagian jaundice berdasarkan derajat Kramer yang dibagi

menjadi lima:

Laboratorium :

• bilirubin total dan direk

• golongan darah ibu dan Rh

• golongan darah bayi dan Rh

• tes Coombs direk

• darah lengkap dan hapusan darah

• hitung retikulosit

• skrining G6PD

• kadar albumin

Ada beberapa pendekatan yang dapat digunakan untuk memperkirakan

penyebab terjadinya hiperbilirubinemia yaitu : 

A. Hiperbilirubinemia yang timbul pada 24 jam pertama

Penyebab hiperbilirubinemia yang terjadi pada 24 jam pertama menurut

besarnyakemungkinan dapat disusun sebagai berikut :

1. Inkompatibilitas darah Rh, AB0 atau golongan lain.

2. Infeksi intrauterin (oleh virus, toksoplasma, lues dan kadang-kadang

bakteri).

3. kadang-kadang oleh defisiensi G6PD.

Pemeriksaan yang perlu dilakukan adalah :

1. Kadar bilirubin serum berkala

2. Darah tepi lengkap.

Derajat

Lokasi ikterusJumlah

Bilirubin1 Kepala sampai leher 7,4 mg/dL atau

100 μmol/L2 Kepala, badan sampai dengan

umbilicus10,6 mg/dL atau150 μmol/L

3 Kepala, badan, paha, sampai dengan lutut

14,1 mg/dL atau200 μmol/L

4 Kepala, badan, ekstremitas sampai dengan pergelangan tangan dan kaki

17,2 mg/dL atau250 μmol/L

5 Kepala, badan, semua ekstremitas sampai dengan ujung jari (telapak tangan dan telapak kaki)

>17,2 mg/dL atau> 250 μmol/L

12

3. Golongan darah ibu dan bayi

4. Uji Coombs

5. Pemeriksaan penyaring defisiensi enzim G6PD, biakan darah atau biopsi

hepar bila perlu.

b. Hiperbilirubinemia yang timbul 24-72 jam sesudah lahir

1. Biasanya hiperbilirubinemia fisiologis

2. Masih ada kemungkinan inkompatibilitas darah AB0 atau Rh atau

golonganlain. Hal ini dapat diduga peningkatan kadar bilirubin cepat,

misalnya melebihi5 mg%/24 jam.

3. Defisiensi enzim G6PD juga mungkin.

4. Polisitemiae.

5. Hemolisis perdarahan tertutup (perdarahan subaponeurosis, perdarahan

hepar subkapsuler dan lain-lain).

6. Hipoksia

7. Sferositosis, elipsitosis, dan lain-lain.

8. Dehidrasi asidosisi.

9. Defisiensi enzim eritrosit lainnya.

Pemeriksaan yang perlu dilakukan :Bila keadaan bayi baik dan peningkatan

hiperbilirubinemia tidak cepat, dapatdilakukan pemeriksaan darah tepi, pemeriksaan

kadar bilirubin berkala,pemeriksaan penyaring enzim G6PD dan pemeriksaan lainnya

bila perlu.

c. Hiperbilirubinemia yang timbul sesudah 72 jam pertama sampai akhir minggu pertama

1. Biasanya karena infeksi (sepsis)

2. Dehidrasi asidosis.

3. Defisiensi enzim G6PD

4. Pengaruh obat.

5. Sindrom Crigler-Najjar 

6. Sindrom Gilbert

d. Hiperbilirubinemia yang timbul pada akhir minggu pertama dan selanjutnya :

1. Biasanya karena obstruksi.

13

2. Hipotiroidisme

3. Breast milk jaundice

4. Infeksi.

5. Neonatal hepatitisf.

6. Galaktosemia

Pemeriksaan yang perlu dilakukan :

a. Pemeriksaan bilirubin (direk dan indirek) berkala.

b. Pemeriksaan darah tepi

c. Pemeriksaan penyaring G6PD.

d. Biakan darah, biopsi hepar bila ada indikasi

e. Pemeriksaan lainnya yang berkaitan dengan kemungkinan penyebab

Hiperbilirubinemia baru dapat dikatakan fisiologis sesudah observasi

danpemeriksaan selanjutnya tidak menunjukkan dasar patologis dan tidak

mempunyaipotensi berkembang menjadi kern icterus

Pada breast milk jaundice terjadi hiperbilirubinemia pada 1 % dari bayi

yangdiberikan ASI. Hiperbilirubinemia biasanya terjadi pada hari kelima dan kadar

bilirubinmencapai puncak pada hari ke-14 dan kemudian turun dengan pelan. Kadar

normal tidak akan tercapai sebelum umur 12 minggu atau lebih lama. Jika pemberian

ASI distop danfototerapi singkat diberikan, kadar bilirubin akan menurun dengan

cepat dalam waktu 48jam.

DIAGNOSIS BANDING

Jaundice yang terjadi pada 24 jam pertama, harus diperhatikan, hal ini dapat

disebabkan :

a. Erythroblastosis fetalis

b. Pendarahan

c. Sepsis

d. Infeksi intrauterine, seperti : sifilis, cyto,egalic inclusion disease, rubella dan

toxoplasmosis.

Jaundice yang terjadi pada hari ke-2 atau ke-3, umumnya keadaan yang fisiologis,

akan tetapi dapat pula merupakan keadaan yang berat, seperti familial

nonhemolytic icterus (Crigler-Najjar syndrome)

14

Jaundice setelah hari ke-3 dan dalam 1 minggu , dapat dipikirkan sepsis bacterial,

atau infeksi saluran kemih, selain itu dapat juga diakibatkan oleh infeksi lain,

seperti : sifilis, toxoplasmosis, cytomegalovirus atau enterovirus.

Jaundice yang terjadi setelah 1 minggu pertama , dapat disebabkan oleh :

a. breast milk jaundice

b. Septikemia

c. atresia congenital bile duct

d. Hepatitis

e. Hypotiroidism

f. anemia hemolitik kongenital

Jaundice yang menetap setelah 1 bulan , dipikirkan hepatitis, sifilis,

toxoplasmosis, familial nonhemolytic icterus, atresia kongenital bile duct.

TATALAKSANA

Fototerapi Obat – obat : fenobarbital, ursodiol, cholestyramine, rifampin