FASE KERJA BAHAN TOKSIK Suatu kerja toksik pada umumnya adalah hasil dari sejumlah besar proses, sebagiannyasangat kompleks. Pada berbagai kerja toksik, mekanisme kerjanya dapat dibedakan atas dua jenis,yaitu:

1. Kerja toksik yang dilandasi oleh interaksi kimia antara suatu zat atau metabolitnya dengansubstrat biologi dalam pengertian pembentukan suatu ikatan kimia kovalen atau berasaskan suatuperubahan kimia dari substrat biologi sebagai akibat dari suatu perubahan kimia zat. Mekanismeini jarang terjadi untuk zat yang digunakan sebagai terapeutika.

2. Efek toksik, karena terjadi interaksi yang reversibel antara zat asing dengan substrat biologi. Halini mengakibatkan suatu perubahan fungsional, yang lazimnya hilang bila zat tersebut dieliminasidari plasma. Kerja farmakodinamik kebanyakan obat bertumpu pada interaksi yang reversibel. Zatyang bekerja bolak-balik, diutamakan dalam terapi karena mereka kemudian meninggalkanorganisme, setelah bekerja tanpa menimbulkan kerusakan kimia yang berlangsung lama.Terlepas dari apakah kerja yang terlihat merupakan kerja yang tak bolak-balik atau bolak-balik, pada umumnya kerja ini dilandasi oleh rantai reaksi yang dapat dibagi menjadi tiga fase:Fase eksposisi (farmaseutika)Fase farmakokinetik (toksokinetik)Fase farmakodinamik (toksodinamik)

FASE EKSPOSISIJika suatu objek biologis berkontak dengan sesuatu zat, maka kecuali

zat radioaktif, hanya dapat terjadi efek biologi atau toksik setelah absorpsi zat tersebut. Pada umumnya hanya bagian zat yang berada dalam bentuk terlarut, terdispersi secara molekul, yang dapat diabsorpsi. Penyerapan zat dalam hal ini sangat tergantung pada konsentrasi dan jangka waktu kontak antara zat yang terdapatdalam bentuk yang dapat diabsorpsi dengan permukaan organisme yang berkemampuan untuk mengabsorpsi zat. Pada obat disebut farmaseutik yaitu bagian dari dosis zat aktif yang tersedia untuk diabsorpsi. Pada pencemaran lingkungan disebut dosis efektif, yaitu bagian dosis yang dapatdiabsorpsi yang akan menentukan derajat eksposisi yang efektif.Selama fase eksposisi, zat beracun dapat diubah melalui reaksi kimia menjadi senyawa yanglebih toksik atau lebih kurang toksik dari senyawa awal. Ketersediaan farmaseutik yaitu bagian daridosis aktif yang tersedia untuk absorpsi.FASE TOKSOKINETIK 

Hanya sebagian dari jumlah zat yang diabsorpsi mencapai tempat kerjanya yang sebenarnya,yaitu jaringan yang sesuai dan reseptor, lokasi kerjanya ditingkat molekul. Fase toksokinetik, bersamabagian prosesnya, yaitu invasi (absorpsi dan distribusi) dan evasi (biotransformasi dan ekskresi)sangat turut menentukan daya kerja zat, karena konsentrasi zat dalam berbagai kompartemenorganisasi dan dalam jaringan sasaran tergantung pada parameter toksokinetik. Ada dua jenis proses yang memainkan peranan penting pada fase toksokinetik:

1. Proses transpor, yang meliputi absorpsi, distribusi (termasuk transpor dan fiksasi padakomponen jaringan dalam organ) dan ekskresi.

2. Perubahan metabolik  disebut juga biotransformasi- yang sering menyebabkan ketidakaktifanzat yang diserap (bioaktivasi). Namun perubahan biokimia dalam organisme dapatmengakibatkan juga pembentukan senyawa aktif dan mengakibatkan bioaktivasi.Ketersediaan biologi adalah bagian dari jumlah zat yang masuk, yang terdapat dalam bentuk aktif didalam peredaran darah atau yang mencapai tempat kerjanya.

Jangka waktu zat asing berada dalam organisme Jangka waktu zat asing berada dalam organisme ditentukan oleh dua

hal, yaitu:1. suatu eksposisi selama periode yang lama meningkatkan

risiko kerusakan dan karena itu terjadi efek toksik;2. suatu perpanjangan penahanan (retensi) zat dalam organisme

bersama-sama dengan eksposisiulang dapat menimbulkan kumulasi. Ukuran untuk waktu suatu zat berada dalam organisme disebut waktu paruh biologi, yaitu waktu yang diperlukan sampai konsentrasi zat tertentu menjadi setengah dari harga asalnya.

Selama konsentrasi zat yang dibiotransformasi atau diekskresi secara aktif, lebih kecil dibandingkan dengan konsentrasi yang diperlukan untuk penjenuhan sistem, yaitu jumlah konsentrasi zat yang dimetabolisme atau dieliminasi dalam plasma per satuan waktu seimbang dan bagian zat yang dieliminasi per satuan waktu tetap.

Jika farmakokinetik suatu zat berdasarkan atas sistem satu kompartemen dan invasi terjadi sangat cepat seperti pada injeksi intravena atau inhalasi singkat, maka kurva konsentrasi plasma-waktu (kurva kadar dalam darah) hanya tergantung pada kecepatan eliminasi.

Secara umum senyawa hidrofil atau metabolit yang cepat larut dalam air mempunyai waktuparuh biologi yang singkat. Sebaliknya, senyawa lipofil yang lambat dibiotransformasi atau tidak dimetabolisme mempunyai waktu paruh biologi yang panjang bahkan sangat panjang. Senyawa iniditimbun dalam jaringan lemak dan dari jaringan ini hanya dibebaskan dengan lambat. Maka senyawaini ditemukan elama waktu yang panjang dalam plasma.

Pada penggunaan zat secara kronik, adanya kumulasi suatu zat dalam organisme ditentukan oleh dosis, interva dosis dan waktu paruh biologi. Jika waktu paruh biologi kurang dari interval dosis,maka zat dalam interval tersebut praktis dieliminasi seluruhnya. Maka secara praktis konsentrasi dalam plasma yang tercapai oleh dosis berikutnya sama dengan kosentrasi yang dicapai oleh dosis sebelumnya. Bila waktu paruh biologi sama dengan interval dosis pemberian atau lebih tinggi, maka pada akhir setiap interval dosis masih tersedia suatu jumlah zat. Pemberian dosis selanjutnya mengakibatkan konsentrasi plasma yang lebih tinggi daripada dosis sebelumnya. Pada dosis ulang konsentrasi dalam plasma naik dan pada

waktu yang bersamaan terjadi kenaikan jumlah zat yangdieliminasi per satuan waktu sampai jumlah yang keluar sesuai dengan jumlah yang diperoleh daridosis sebelumnya selama interval dosis. Maka tercapai suatu kesetimbangan dalam plasma.Kumulasi 

Bila suatu zat yang mempunyai waktu paruh biologi yang sangat tinggi diberikan pada organisme dalam jangka waktu yang lama, dengan sendirinya dapat terjadi kumulasi dalam organism pada konsentrasi zat yang rendah. Ini terjadi terutama untuk zat yang lipofil yang sulit dibiotransformasi seperti DDT, Aldrin, Dieldrin atau turunan difenil terklorinasi (campuran cat kapal).

Bentuk kumulasi yang lain adalah zat lipofil tersebut di atas hanya dalam konsentrasi yang sangat kecil larut dalam air, karena sifat lipofilnya yang kuat, maka mikroorganisme yang hidup dalamair mengabsorbsi zat tersebut. Mikroorganisme ini akan dimakan kembali oleh plankton, yang selanjutnya udang, kerang, dan beberapa jenis ikan kecil memakan plankton. Sehingga tercapai suatu penimbunan baru zat pencemar dalam ikan kecil, kerang dan udang. Selanjutnya hewan ini merupakan mangsa untuk ikan yang lebih besar, yang memerlukan 10 kali untuk pembentukan jaringan, dan akhirnya zat tersebut akan tertimbun lagi pada berbagai jenis burung dan mamalia pemakan ikan yang lebih besar.

Bahwa suatu kumulasi seperti itu terjadi sepanjang rantai makanan, yang berjalan dengansuatu kenaikan konsentrasi yang demikian, dalam keadaan yang dapat mematikan untuk spesies yang terletak pada akhir siklus. Dengan demikian konsentrasi zat pencemar yang relatif rendah yang dapatmasuk ke dalam lingkungan, mempunyai akibat yang membinasakan. Disamping pestisida, jeniskumulasi ini untuk zat lain seperti senyawa organik timah putih dan merkuri. Kerja toksik pada jenisburung adalah memungkinkan melalui pemasukan ke dalam stadium embrio. Kuning telur yangdiperlukan oleh embrio selama pengembangan, mengandung lipid dalam jumlah yang relatif besardan karena itu mengandung zat pencemar dalam konsentrasi yang besar.FASE TOKSODINAMIK 

Fase toksodinamik meliputi interaksi antara molekul zat racun dan tempat kerja spesifik yaitureseptor. Harus dibedakan antara proses untuk pelepasan suatu rangsang pada organ sasaran tempattokson menyerang dan proses pelepasan rangsang sampai terjadinya suatu efek di tempat kerja, tempat efek terjadi atau diamati. Efek tersebut adalah hasil sederetan proses yaitu proses kimia biasa yang tercapai melalui rangsang dan tidak lagi tergantung pada sifat khas rangsang yang diimbas obat. Jadi pada kondisi tetap, stimulus yang sama, tidak tergantung pada senyawa mana penyebabstimulus, akan menyebabkan efek yang tetap. Organ sasaran dan tempat kerja tidak perlu sama.

Konsentrasi zat aktif pada tempat sasaran menentukan kekuatan efek biologi yang dihasilkan.Jika konsentrasi zat aktif pada jaringan tertentu tinggi, maka berarti dengan sendirinya berlakusebagai tempat sasaran yang

sebenarnya, tempat zat bekerja. Pada umumnya ditemukan konsentrasizat aktif yang tinggi dalam hati dan ginjal, karena di sini zat itu dimetabolisme dan diekskresi.Interaksi dengan sistem enzim 

Proses biokimia mendasari semua kehidupan yang terjadi dan enzim yang menyertainyaadalah penting, maka kerja sebagian besar zat aktif biologi disebabkan oleh interaksi dengan enzim.Interaksi dengan sistem enzim antara lain:

Inhibisi enzim tak bolak balik, contohnya inhibisi (hambatan) asetilkolinesterase olehorganofosfatInhibisi enzim bolak balik, contohnya senyawa antimetabolit yang secara mirip dengan substrat normal untuk enzim, sehingga dapat berikatan dengan enzim meskipun nukantempat yang sebenarnyaPemutusan reaksi biokimia, contohnya ATP yang pada proses biokimia, energi yangdibebaskan pada umumnya disimpan dalam bentuk fosfat berenergi tinggi, selanjutnya dapat digunakan untuk semua proses biokimia yang memerlukan energi.Inhibisi fotosintensis pada tanaman, contohnya herbisida yang menghambat fotosintesisSintesis zat mematikan, suatu proses dimana zat toksik, mirip dengan substrat yang pentinguntuk reaksi metabolisme tertentu.Pengambilan ion logam yang penting untuk kerja enzim, contohnya ditiokarbamat yang digunakan pada vulkanisasi ban dan antioksidan pada industri karet, apabila pekerja yang kontak dengan zat ini meminum alkohol, walaupun dalam jumlah kecil, akan terjadi intoksikasi.Inhibisi penghantaran elektron dalam rantai pernapasan, contohnya keracunan HCN yangmenghambat pernapasan aerob, karena terjadi asfiksia secara biokimia.Inhibisi pada transpor oksigen karena gangguan pada hemoglobin, contohnya keracunan CO,pembentukan methemoglobin dan sulfhemoglobin, serta proses hemolitik Interaksi dengan fungsi sel umum 

Interaksi dengan fungsi sel umum, antara lain:Kerja narkose, zat yang mempunyai efek narkose misalnya eter, siklopropana, dan halotan.Kerja dimulai jika konsentrasi zat di dalam udara atau air mencapai konsentrasi tertentu yangmenghasilkan konsentrasi tertentu pada suatu fase lipid. Penimbunan zat ini dalam membransel akan menghambat transpor oksigen dan zat makanan.Pengaruh penghantaran rangsang neuro-humoral. Kerja sebagian besar obat mempengaruhi sinaps pada penghantaran rangsang dari sel saraf yang satu ke sel saraf yang lain atau mempengaruhi ujung saraf sel efektor. Contoh: racun panah, toksin botulinum, keracunanikan dan kerang, opium.Gangguan pada sintesis DNA dan RNA 

O Kerja sitostatika, yaitu penghambatan pembelahan sel yang akan mempengaruhipertumbuhan jaringan pada perbanyakan sel. Contoh: obat tumor ganas.O Kerja imunosupresif, yaitu penghambatan pembelahan sel dengan penekananpertahanan imunologi melalui penekanan proliferasi sel limfosit. Contoh: obat yangdigunakan pada transplantasi organ dan penyakit autoimmun.O Kerja mutagenik, yaitu zat kimia yang bekerja mengubah sifat genetika sel.O Kerja karsinogenik, yaitu zat kimia yang dapat menyebabkan kanker pada waktu yanglama.

Kerja teratogenik, yaitu obat dan zat kimia yang dapat menyebabkan kerusakan janin.

Reaksi hipersensitif, yaitu kepekaan suatu objek biologi yang meningkat terhadap zat aktif,yang terjadi akibat kontak ulang dengan zat tertentu. Contoh: fotoalergi, sensibilisasi cahaya,dan fototoksik Interaksi kimia langsung pada jaringan 

Suatu rangsangan kimia langsung pada jaringan disebabkan oleh zat mudah bereaksi denganberbagai bagian jaringan. Biasanya zat ini tidak mencapai peredaran darah, karena langsung bereaksi dengan tempat jaringan yang pertama berhubungan. Jaringan atau organ yang terlibat terutamaadalah mata, hidung, tenggorokan, trakhea, bronkus, epitel, alveolus, esofagus dan kulit. Interaksikimia yang langsung pada jaringan, antara lain:Kerusakan kulit yang disebabkan oleh zat kimiaGas yang merangsangGas air mataZat yang berbau Toksisitas pada jaringan Penimbunan (sekuestrasi) zat asing, terdiri dari:O Penimbunan dalam jaringan lemak O Penimbunan dalam tulangO pneumokoniosis