Download - Bahan Ajar Farmasetika III
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
1/61
Teknologi Farmasi II
Silabus :
1.Pendahuluan
2.Studi Preformulasi3.Eksipient formulasi sediaan Tablet4.etode !metode pembuatan sediaan
tablet".Tablet salut#.Tablet e$er%es&ent'.E%aluasi sediaan tablet
(. )TS dan )*S
Dosen :
Dr. Erizal Zaini, Apt
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
2/61
Studi Preformulasi
Langkah awal untuk mengembangkan bentuk sediaan obat ang
berkualitas dan rational.
Definisi : pemeriksaan dan karakterisasi sifat!sifat fisika dan kimiasenawa obat dan kombinasina dengan eksipien "e#$ipient
$ompatibilit%
&u'uan : untuk memperoleh informasi(data ang sangat bermanfaat
bagi formulator dalam mendesain bentuk sediaan ang stabil danmemiliki bioa)ailabilit ang baik dan dapat diproduksi se$ara
massal.
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
3/61
*. Sifat +rganoleptik
. -emurnian "Purit%
. /kuran, bentuk dan luas permukaan Partikel
0. -elarutan1. La'u Disolusi
2. 3entuk kristal dan polimorfisme
4. Stabilitas
5. Parameters ang mempengaruhi proses absorpsi6. Sifat bulk (partikel "densit, higroskopisitas,
flowabilit, $ompressibilit dan wettabilit%
Sifat fisika dan kimia ang penting dalam
studi preformulasi
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
4/61
Sifat organoleptik meliputi, warna, bau dan rasa
Warna Bau Rasa
Putih
+rim+e&oklatanengkilat
Ta,am
-au seperti buah*romatisTak berbau
*sam
Pahit+uatanisTak berasa
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
5/61
-emurnian "Purit%
a% -imiawi "impurities lain, logam dan amin aromatis%
b% 7isika "bentuk kristal g berbeda%
&eknik karakterisasi kemurnian
*.-imiawi : titik lebur, Spektofotometri, kromatografi.7isika : titik lebur, DS8, &9A dan difraksi sinar!
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
6/61
Ukuran, bentuk dan luas permukaan Partikel
3erbagai sifat fisika kimia, dan biofarmasetis senawa obat dipengaruhi
oleh distribusi ukuran dan bentuk partikel
E#. 3ioa)ailibilit griseopul)in dan fenasetin berkorelasi dengan distribusi
ukuran partikel
-ioa%ailabilitmening
kat
Poorlsoluble
drugs
/issolution rate
limitingstep
7inel
parti$le
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
7/61
/kuran partikel 'uga berperanan dalam homogenitas
senawa aktif tablet.
;ika perbedaan ukuran partikel antara bahan aktif
dan eksipien
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
8/61
Ukuran partikel (um) % konversi
12(1#4
2143023('
21"41 43
1' 2"1" #3
Pengaruh ukuran partikel thd kon)ersi
sulfa$etamida
=eng, > and Parrot, E, L ;. Pharm. S$i, 4, *?16 "*650%
@eaksi antara Sulfa$etami da dg phthalil anhidrida pd *: molar setelah
'am suhu 61 dera'at $el$ius .
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
9/61
-elarutan
3iopharma$euti$s 8lasssfi$ation Sstem
Class Solubility Permeability
IIIIIIIV
Hig!o"Hig!o"
HigHig!o"!o"
BCS II dan IV adalah obat-obat dissolution rate limited step
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
10/61
Skema Disolusi dan Absorpsi Senawa +bat dari sediaan padat
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
11/61
dC = DA(Cs
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
12/61
3entuk kristal dan polimorfisme
-ebanakan padatan farmasi dapat berada dalam lebih
dari satu bentuk kristal dengan susunan kisi
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
13/61
-loramfenikol palmitat : form A dan 3, form 3 lebih besar
bioa)ailabilit . 3ia)ailabilit $ampuran A dan 3,
berbanding lurus dengan 'umlah 7orm 3. " Aguiar et al.,;.Pharm S$i. 12, 504 "*624% %.
7asa kristalin obat akan mempengaruhi la'u penguraian.E#. Aztreonam, antibiotik mono baktam, berada dlm
bentuk B "'arum% dan C "sferis%. Stabilitas pada
kelembaban tinggi "4 8(41 @>% , bentuk B mudah
mengalami hidrolisis C!laktam dg waktu paruh 2 'am,
bentuk C stabil selama bbrp tahun.
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
14/61
&ransformasi polimorfik dapat ter'adi selama proses
produksi sediaan padat :
*.9rinding
.9ranulasi
.Pengeringan
0.8ompression
Digo#in, spironolakton dan estradiol mengalami transformasiselama grinding.
7enilbutazon : grinding dan $ompression, granulasi dpt
menebabkan terbentukna sol)at. Proses dring dpt
menebabkan anhidratasi dan amorf form.
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
15/61
Stabilitas
E#$ipient $ompatibilit :
&ablet : luas permukaan kontak sangat besar antara
masing!masing e#$ipient. Shg dpt mempengaruhi
stabilitas obat "zat aktif%.
&eknik penentuan :
*.-romatografi ">PL8, &L8%
.Analisa thermal DS8 dan D&A
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
16/61
Parameter g mempengaruhi proses absorpsi :
*.-oefisien partisi.-onstanta ionisasi
Absorpsi obat melalui peroral melalui proses :
dissolution ,kemudian diikuti dengan transport padatanang terlarut "molekul% melintasi membran saluran $erna
menu'u sirkulasi sistemik.
La'u disolusi dpt dimodifikasi dg pendekatan fisika ,sedangkan la'u absorpsi dg molekular modifi$ation.
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
17/61
Sifat 3ulk partikel :
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
18/61
'omponen (ormulasi Sediaan !ablet
>ampir 6? sediaan ang beredar dipasaran adalah bentuk sediaan padat
ang meliputi tablet dan kapsul.
-euntungan :
*. aman digunakan
. &ersedia berbagai tipe sediaan tablet "lepas $epat(lambat%
. &ablet dapat didesain untuk melepaskan zat aktif bagian tertentu pada 9F& utk
mengurangi efek samping, meningkatkan absorpsi dan men$apai efek lokal "e#.
/l$erati)e $olitis%.
0. &ablet dapat mengandung lebih dr satu zat aktif, selain itu pelepasan masing!
masing zat aktif dapat se$ara efektif dikendalikan.
1. Zat aktif g berasa pahit lebih mudah ditutupi dengan sediaan tablet.
2. &ablet se$ara umum murah hargana
4. Sediaan tablet mudah diberi tanda identifikasi produk
5. Stabilitas fisika, kimia dan mikrobiologis sediaan tablet lebih baik dibandingkan
sediaan lain.
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
19/61
-eterbatasan :
*. Ganufaktur sediaan tablet memerlukan serangkaian unit operasi dan
kemungkinan ada peningkatan kehilangan produk pd setiap tahap pdproses manufaktur.
. Absorpsi zat aktif tergantung pada faktor!faktor fisiologis e#. La'u
pengosongan lambung
. Sifat $ompression beberapa zat aktif ang tidak baik, shg
menebabkab masalah pada proses manufaktur
0. Pemakaian sediaan tablet thd kelompok pasien tertentu, e#. Anak!
anak dan lansia, menimbulkan masalah krn kesulitan menelan.
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
20/61
Pertimbangan pemilihan eksipien :
*.-eter$ampuran dengan bahan aktifbbrp eksipient memiliki gugus fungsi g dapat berinteraksi
dg zat aktif dan memper$epat degradasi.
.Pengaruhna thd efekti)itas
eksipient dpt mengubah pola pelepasan "e#. 3inder angkuat dpt memperlambat han$urna tablet.%.
. 3iaa formulasi
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
21/61
ksipien yang digunakan dalam manufaktur sediaan tablet
Pemilihan eksipien pd manufaktur sediaan tablet tergantung kpd
metode(teknik manufaktur ang digunakan .
Se$ara umum tipe!tipe eksipien g digunakan dalam sediaan tablet
kon)ensional :
*. Diluent(filler
. 3inders
. Disintegrant
0. Lubri$ants
1. 9lidants
2. Dan lain!lain
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
22/61
*iluent+filler pengisi)
Diluent berfungsi untuk meningkatkan massa sediaan tablet angmengandung zat aktif dgn kadar g rendah, shg proses manufaktur ber'alan
dgn baik dan reprodusibel.
Diluent hrs menun'ukkan sifat kompressi g baik dan murah hargana.
8ontoh bahan diluent tablet :
Laktosa anhidrat
Laktosa monohidrat
Laktosa spra driedPati
Gikrokristalin selulosa
mannitol
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
23/61
Laktosa anhidrat : mengandung C laktosa murni atau $ampuran C laktosa
"4?!5? % dan ?!? B laktosa anhidrat. Gerupakan padatan kristalin,
bisana digunakan dlm proses manufaktur granulasi basah dan kering.
Laktosa monohidrat : mengandung B laktosa monohidrat, selain bersifat
kristalin, ada bagian amorf.
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
24/61
Laktosa spra dried : $ampuran kristalin B laktosa monohidrat "5?!6? % dan
*?!? laktosa amorf, g dibuat dg teknik spra dring suspensi B laktosa
monohidrat. Digunakan untuk manufaktur tablet $etak langsung.
Pati : suatu polisakarida g mengandung amilose dan amilopektin, selain
sebagai diluent 'g berfungsi sebagai binder dan disintegrant dlm formulasi
tablet. Pati termodifikasi "e#. Pragelatinasi% memiliki sifat alir ang baik.
G88: mikrokristalin selulosa , serbuk kristalin ang diperoleh dengan
hidrolisis asam sellulosa se$ara terkendali. 9rade G88 : a)i$el p> *?*
"serbuk% dan p> *?"granul%. ;g dpt berfungsi sbg binder dan disintegrant.
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
25/61
Ganitol : poliol ang lazim digunakan sbg diluent dalam sediaan tablet,
terutama untuk tablet kunah, krn rasa manisna g khas dan sensasi dingin.
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
26/61
3inder
3inder biasana komponen polimerik ang di gunakan dlm produksisediaan dengan metode granulasi basah.
3inder dapat ditambahkan sebagai larutan atau dlm keadaan padat ke dlm
$ampuran serbuk massa $etak .
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
27/61
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
28/61
*isintegrant
7ungsi : untuk memper$epat han$ur tablet mem'adi granul dlm 9F&.
Persaran waktu han$ur tablet sangat penting : untuk tablet kon)ensional hrs
sudah han$ur dlm waktu *1 menit.
Gekanisme ker'a disintegrant dalam formulasi tablet :*.Geningkatkan porositas dan wettabilit "keterbasahan% tablet. Shg $airan
9F& akan mudah menembus matriks tablet, memper$epat han$urna tablet
. E#. Pati, G88 dan sodium star$h gl$olate
.Disintegrant dapat swelling "mengembang% dengan adana $airan 9F&,
shg meningkatkan tekanan internal dalam matrik tablet. E#. Disintegrant
polimer hidrofilik, $ross$armellosa sodium, $rospo)idone dan pati
pragelatinasi.
.Pembentukan gas pada saat tablet berkontak dengan $airan 9F& "tablet
buih%.
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
29/61
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
30/61
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
31/61
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
32/61
ubriant
Selama proses $ompressi lubrikan bertindak sebagai antarmuka
antara permukaan ruang $etak "die% dan permukaan tablet, dan
mengurangi gesekan pada antarmuka selama proses e'eksi tablet dr
ruang $etak.
Lubrikan g kurang akan menebabkan tablet bintik!bintik, krn sulit
terlepas dr perm ruang $etak.
Shg dpt menebabkan bat$h sediaan tablet ditolak
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
33/61
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
34/61
Ada dua kategori lubrikan :
*.Lubrikan g tidak larut : lubrikan ini ditambahkan padaproses pen$ampuran terakhir sebelum $ompressi.
konsentrasi H memperlama waktu han$ur dan
disolusi
konsentrasi I menebabkan tablet $a$at
selain itu lama pen$ampuran dan ukuran partikel
'g pengaruh : pen$ampuran disintegrang dg lubrikan
sebaikna dihindari krn dpt membentuk lap tipis lubrikan
pada perm disintegrant : mengurangi wettabilit .
e#. Gagnesium stearat, asam stearat,
gliserilpalmitostearat.
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
35/61
. Lubrikan ang larut :
lubrikan ini terutama digunakan untuk mengatasi
efek!efek ang merugikan lubrikan g tidak larut thddisintegrasi dan disolusi tablet.
E#. PE9 , a lauril sulfat, polioksi etilen stearat.
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
36/61
/lidants
9lidants berfungsi untuk memperbaiki sifatt aliran serbuk(granul drhopper menu'u ruang $etak "die% dalam proses pen$etakan tablet.
Contoh glidants talkum dan olloidal silion dioksida
9lidant mengurangi friksi antara granul(serbuk dan permukaan
hopper dan die krn kemampuan partikel glidants teradsorpsi pada
permukaan partikel(granul . Sarat na : ukuran partikel glidants
harus halus.
9lidants bersifat hidrofobik , akan mempengaruhi disintegrasi
dan disolusi tablet.
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
37/61
0ipient lain yang digunakan dalam formulasi tablet
Selain e#$ipient g utama , ada bbrp e#$ipient g 'g sering digunakan :
1. "dsorbent
adsorbent dibutuhkan 2ika formulasi tablet mengandung
bahan air atau semi solid . Bahan air atau semisolid
akan diadsorpsi pada komponent padat diluent) selamaproses penampuran .
Contoh adsorbent 3agnesium oksida+arbonat dan
kaolin+bentonite
. Pemanis s4eetening agents)pemanis dan fla5or berfungsi mengatur rasa dan
akseptabilitas sediaan tablet . 6at ini penting 2k tablet
mengandung obat yg berasa pahit atau utk tablet kunyah .
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
38/61
. Pewarna
berfungsi utk memperbaiki penampilan atau utk identifikasi sediaan
tablet.
0. 6at aktif permukaan surfae akti5e agent)
3erfungsi memperbaiki sifat keterbasahan tablet g hidrofobik, shg
akan
Geningkatkan ke$. >an$urna tablet. Selain itu surfaktan akan
meningkatkan la'u disolusi obat!obat g sukar larut dlm 9F&.
Salah satu surfaktan g populer digunakan adalah a lauril sulfat
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
39/61
3etode 3anufaktur Sediaan !ablet
3etode manufaktur sediaan tablet
1./ranulasi Basah 4et granulation)
7./ranulasi kering Slugging atau roller ompation)
8.Cetak langsung diret ompression).
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
40/61
Pemilihan metode manufaktur tergantung
1.Stabilitas fisika dan kimia4i 9at aktif selama
proses manufaktur
7.'etersediaan instrument yang dibutuhkan
8.Biaya proses manufaktur:.ksipien ;eksipien yang digunakan dalam
formulasi sediaan
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
41/61
3etode granulasi basah
!ahap I penampuran 9at aktif dengan serbuk-serbuk e0ipient
selain lubrikan)
!ahap ini merupakan penampuran 9at aktif dengan eksipient
dlm mesin penampur mi0er).
'eepatan dan 4aktu penampuran faktor kuni ampuran
homogen.
fisiensi penampuran dengan menggunakan serbuk yang
memiliki rata-rata ukuran+distribusi yang hampir sama.
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
42/61
3esin penampur yg sering digunakan
1. Planetary Bo4l 3i0er
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
43/61
.
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
44/61
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
45/61
!ahap II /ranulasi ampuran serbuk
/ranulasi merupakan unit proses membuat ampuran serbukmen2adi aggregat dengan diameter ukuran partikel >,7 ; >,: mm.
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
46/61
'euntungan /ranulasi
1. 3enegah segregasi komponen serbuk selama
proses tabletasi atau penyimpanan.
7. 3emperbaiki sifat alir massa etak
8. 3emperbaiki sifat kompaksi ompatibility)
:. 3eminimalkan debu selama proses manufaktur
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
47/61
"lat yang digunakan
1. ?sillating /ranulator
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
48/61
7. (luidi9ed Bed /ranulation
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
49/61
!ahap III proses /ranul men2adi !ablet
"da beberapa proses
1.Pengeringan granul
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
50/61
7. Pengurangan ukuran partikel granul pengayakan kering)
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
51/61
8. Penampuran granul dengan fasa luar lubrikan,
glidants)
:. 'ompressi granul men2adi tablet
Penampuran terakhir terakhir granul kering
dengan lubrikan, glidants. =al yg perlu
diperhatikan 4aktu lama) dan keepatan
penampuran akan mempengaruhi performane
sediaan tablet.
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
52/61
!ahap-tahap granulasi basah
Interaksi partikel-partikel pembentukan 2embatan air .@umlah pelarut binder sangat berpengaruh thd proses granulasi.
Interaksi antar partikel tergantung kpd massa air bebas yang tersedia
&ahap tahap :
1.'eadaan pendular terbentuk pad kadar lembab yg lebih rendah,
terbentuk 2embatan air antar partikel yg berdekatan. /aya tarik
menarik yang berperan adalah gaya antarmuka dan hidrostatik.
7.'eadaan (unikular 2ika massa air meningkat, maka 2embatan air
semakin baik. Shg gaya adhesif antar partikel 2g meningkat
8.'eadaan kapilar peningkatan lebih lan2ut 9at pengikat, mk udaraantar partikel akan digantikan oleh larutan pengikat, ikatan kuat
antara partikel melalui gaya kapilar pada antar muka air ;udara.
:.!ahap terakhir o5er4etted tidak dikehendaki dlm proses
granulasi
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
53/61
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
54/61
Interaksi partikel-partikel melallui pembentukan 2embatan padat
1.@embatan padat dapat dibentuk oleh pengikat yg bersifat
polimerik, setelah proses pengeringan granul.
7.'ristalisasi 9at pengikat pada permukaan partikel yg terdispersidapat ter2adi selama proses pengeringan
8.@ika bahan aktif larut dalam airan penggranul +pengikat, 2uga
akan dpt terbentuk 2embatan padat melalui kristalisasi 9at aktif
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
55/61
'euntungan metode granulasi basah
1.3engurangi segragasi komponen 7 penyusun
selama proses dan penyimpanan.
7.Bermanfaat untuk manufaktur sediaan tablet
yg mengandung kadar bahan aktif yg rendah.8.3enggunakan eksipien 7 yang kon5ensional
:.!ablet yg dihasilkan dr metode granulasii
basah memenuhi syarat utk diproses
selan2utnya spt oating dll.
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
56/61
-eterbatasan :
Dibutuhkan tahap manufaktur ang pan'angPelarut ang digunakan selama proses granulasi : ang
dapat menebabkan konsekwensi :
a.Degradasi obat
b.&ransformasi polimorfik
$.Panas g dibutuhkan untuk menghilangkan pelarut
"degradasi,$ost%
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
57/61
3etode granulasi kering dry granulation)
Proses granulasi tanpa menggunakan pelarut
"ggregasi partikel-partikel men2adi granul difasilitasi oleh
pemberian tekanan +energi stress pada ampuran serbuk. "da
dua metode yang digunakan dalam metode granulasi kering
1.Sluggingserbuk dicampur, kemudian di cetak menjadi tablet yang
besar dan akhirnya tablet digiling untuk menghasilkan granul
sesuai dengan ukuran yg diinginkan.
2.Roller Compaction
campuran serbuk dicetak menjadi lembaran lembaranmenggunakan roller compaction, kmdn digiling menjadi granul
dengan ukuran yg sesuai.
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
58/61
Skema
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
59/61
Interaksi antar partikel pada metode granulasi kering
ter2adi melallui
1. /aya elektrostatik
gaya ini berperan dalam interaksi kohesif antar partikel,
7. Interaksi 5an der Aaals
gaya ini sangat besar peranannya dlm interaksi antar partikeldlm keadaan padat. /aya 5an der Aaals semakin besar 2k
2arak antar partikel semakin dekat.
8. Peleburan komponen dalam ampuran serbuk
selama proses pemberian energi +stress pada ampuran
serbuk, dpt menyebabkan peleburan sebagian partikel-partikel
eksipien. Pd saat solidifikasi, akan menghasilkan interaksi
antar partikel yg berdekatan.
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
60/61
3etode Cetak angsung *iret Compression)
!ahap-tahap dlm proses etak langsung
1. Pre-milling komponen formulasi
pd metode etak langsung , distribusi ukuran partikel 9at aktif
dan e0ipient sangat menentukan sifat penetakan ampuran
serbuk. Seringkali ukuran partikel 9at aktif di modifikasi
terlebih dahulu dengan alat penggiling energi tinggi spt(it9mill.
7. Penampuran 9at aktif dengan eksipien termasuk lubrikan dan
glidants
menampur semua bahan eksipien dengan 9at aktif termasuklubrikan, glidants dalam mesin pemampur serbuk. !ipe mesin
penampur yg digunkan planetary bo4l mi0er, rotating drum
mi0er dan high speed mi0er
8. Penetakan ampuran serbuk men2adi tablet
-
7/26/2019 Bahan Ajar Farmasetika III
61/61
0ipient yg digunakan dlm metode etak
langsung sifat alir dan kompresibilitasnya harus
baik