RINGKASAN DISERTASI

RESISTENSI INSULIN MENINGKATKAN RISIKO

HIPERPLASIA PROSTAT MELALUI PENINGKATAN

INSULINE LIKE GROWTH FACTOR-1

PADA PENDERITA OBESITAS ABDOMINAL

WIRA GOTERA

PROGAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2015

RINGKASAN DISERTASI

RESISTENSI INSULIN MENINGKATKAN RISIKO

HIPERPLASIA PROSTAT MELALUI PENINGKATAN

INSULINE LIKE GROWTH FACTOR-1

PADA PENDERITA OBESITAS ABDOMINAL

WIRA GOTERA

0690271012

PROGRAM DOKTOR

PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN

PROGAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2015

i

RINGKASAN DISERTASI

RESISTENSI INSULIN MENINGKATKAN RISIKO

HIPERPLASIA PROSTAT MELALUI PENINGKATAN

INSULINE LIKE GROWTH FACTOR-1

PADA PENDERITA OBESITAS ABDOMINAL

Disertasi untuk Memperoleh Gelar Doktor

pada Program Doktor, Program Studi Ilmu Kedokteran,

Program Pascasarjana Universitas Udayana

untuk dipertahankan di hadapan Rapat Terbuka

Badan Perwakilan Program Pascasarjana Universitas Udayana

di bawah Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana

pada Hari Jumat, Tanggal 21 Oktober 2015

Pukul 10.00 – 12.00 WITA

WIRA GOTERA

0690271012

PROGRAM DOKTOR

PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN

PROGAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2015

ii

Lembar Pengesaha

DISERTASI INI TELAH DISETUJUI

PADA TANGGAL 12 OKTOBER 2015

Kopromotor I,

Prof. Dr. dr. Sri Maliawan, SpBS(K)

NIP.195601141983031005

Prof. Dr. dr. Sri Maliawan, SpBS(K)

NIP.195601141983031005

Kopromotor II,

Prof. Dr. dr. AAG Budhiarta, SpPD-KEMD

NIP.194412211972021001

Prof. Dr. dr. AAG Budhiarta, SpPD-KEMD

NIP.194412211972021001

Promotor,

Prof. Dr. dr. I Made Bakta, SpPD-KHOM,FINASIM

NIP.19480628 197903 1001

Prof. Dr. dr. I Made Bakta, SpPD-KHOM,FINASIM

NIP.19480628 197903 1001

iii

Disertasi Ini Telah Diuji pada Ujian Tertutup

Tanggal 8 Oktober 2015

Panitia Penguji Disertasi Berdasarkan SK Rektor

Universitas Udayana No:.3196 Tanggal 30 Sept/2015

Ketua : Prof. Dr. Ir. Ida Bagus Putra Manuaba, M.Phill

Anggota :

1. Prof. Dr. dr. I Made Bakta, SpPD-KHOM

2. Prof. Dr. dr. Sri Maliawan, SpBS(K)

3. Prof. Dr. dr. AAG Budhiarta, SpPD-KEMD

4. Prof. Dr. dr. Pradana Soewondo, SpPD-KEMD

5. Dr. dr. I Wayan Putu Sutirta Yasa, M.Si

6. Dr. dr. Ketut Suryana, SpPD-KAI

7. Dr. dr. A. A. Gde Oka, SpU

iv

UCAPAN TERIMA KASIH

Pertama-tama penulis panjatkan puji syukur kehadapan Ida Sang

Hyang Widhi Wasa atas segala tuntunan dan asung kertha wara

nugraha-Nya sehingga tesis ini dapat terselesaikan.

Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis mengucapkan

terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Profesor Dr. dr.I Made

Bakta SpPD-KHOM, sebagai promotor, mantan Rektor Universitas

Udayana, serta guru yang senantiasa menjadi panutan, yang

dengan penuh kesabaran dan perhatian telah memberikan

dorongan, semangat, bimbingan, dan saran selama penulis

mengikuti program studi doktor penyelesaian disertasi ini.

Terima kasih sebesar-besarnya pula penulis sampaikan kepada

Profesor Dr. Dr. Sri Maliawan, SpBS(K) dan Profesor Dr. Dr.

AAG Budhiarta, SpPD-KEMD sebagai kopromotor yang penuh

perhatian dan kesabaran telah memberikan bimbingan dan saran

sehingga disertasi ini bisa diselesaikan dengan baik.

Ucapan yang sama juga ditujukan kepada Rektor Universitas

Udayana Profesor. Dr. dr. Ketut Suastika, SpPD-KEMD atas

kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk

menyelesaikan pendidikan Program Doktor ini. Ucapan terima

kasih pula ditujukan kepada Direktur Program Pascasarjana

v

Universitas UdayanaProfesor. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S (K)

beserta Assisten Direktur I Program Pasca Sarjana Unud Prof.Dr.

Made Budiarsa, MA. Dan Assisten Direktur II Program Pasca

Sarjana Unud Prof. Made Sudiana Mahendra, Ph.D atas

kesempatan yang diberikan kepada penulis untuk menjadi

mahasiswa Program Doktor pada Program Studi Ilmu Kedokteran

Pascasarjana Universitas Udayana. Ketua Program Studi lmu

Kedokteran Program Pascasarjana Universitas Udayana yang saat

ini dijabat oleh Dr. dr. Bagus Komang Satriyasa, M.Repro atas

kesempatan dan fasilitas serta bimbingan pengajaran selama

mengikuti pendidikan ini.

Tidak lupa juga penulis ucapkan terima kasih kepada Profesor.

Dr. dr. D.P. Putu Astawa, SpOT, Dekan Fakultas Kedokteran

Universitas Udayana atas kesempatan yang diberikan kepada

penulis untuk mengikuti pendidikan program studi doktor.

Juga terima kasih penulis sampaikan kepada dr. Ayu

Saraswati, direktur utama Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah dan

mantan Kepala Bagian SMF/Ilmu Panyakit Dalam FK

UNUD/RSUP Sanglah Profesor Dr. dr.Tjokorda Raka Putra,

SpPD-KR, dan Kepala Bagian SMF/Ilmu Panyakit Dalam FK

UNUD/RSUP Sanglah yang saat ini dijabat oleh DR. dr. Ketut

Suega, SpPD-KHOM atas kesempatan untuk mengikuti program

doktor ini.

vi

Ucapan terimakasih sedalam dalamnya kepada Promotor

Profesor Dr. dr.I Made Bakta SpPD-KHOM, Co Promotor I,

Profesor Dr. dr. Sri Maliawan, SpBS (K),Profesor. Dan Co

Promotor II, Dr. dr. AAG Budhiarta atas dorongan serta

bimbingan yang tiada henti-hentinya. Kepada para tim penguji

Sp.PD-KEMD,Profesor. Dr. dr. Pradana Soewondo, Sp.PD-

KEMD, Profesor. Dr. Ir. Bagus Manuaba, M.Phill dan Dr. dr.

Ketut Suryana, SpPD-KAI, dan Dr. dr. A.A. Gde Oka, SpU,kami

tidak lupa mengucapkan banyak terima kasih atas segala masukan

dan bimbingan yang sangat berharga.

Terima kasih juga saya ucapkan kepada segenap Staf Pengajar

Program Studi S3 Ilmu Kedokteran, Program Pasca Sarjana

Universitas Udayana yang telah banyak memberikan ilmu dasar

yang sangat berharga bagi saya.

Kepada yang terhormat Profesor. Dr. dr. Pradana

Soewondo, SpPD-KEMD penulis sampaikan terima kasih atas

dorongan dan bimbingan yang selama ini diberikan.

Kepada yang terhormat semua staf dan jajaran di Prodia

Denpasar atau di Jakarta, saya ucapkan banyak terima kasih atas

bantuan, kemudahan dan perhatian yang sedemikian besar

sehingga penelitian ini memungkinkan untuk dilakukan.

vii

Semua penderita dan rekan-rekan yang dilibatkan dalam

penelitian ini atas kesediaan dan kerelaan untuk berpartisipasi

selama penelitian ini berlangsung, saya sampaikan rasa hormat dan

penghargaan setinggi-tingginya.

Semua Teman Sejawat di Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fak.

Kedokteran Universitas Udayana atas kerjasamanya selama ini dan

dukungannya sehingga saya mendapat kesempatan untuk

melakukan penelitian ini.

Pada kesempatan ini penulis menyampaikan ucapan

terima kasih dan penghargaan yang tulus kepada seluruh guru-guru

yang telah membimbing penulis, mulai dari sekolah dasar sampai

perguruan tinggi. Juga penulis ucapkan terima kasih dan doa yang

tulus kepada Ayahnda tercinta Ketut Meregeg, dan kepada Ibunda

terkasih Ni Made Somawati yang telah mengasuh serta

membesarkan penulis, serta telah memberikan warisan nilai-nilai

kedisiplinan dan kegembiraan disamping budaya kerja keras yang

tak ternilai harganya. Kepada keluarga tercinta, istri, Ni Kadek

Yuliati, ketiga anak, Galangkangin Gotera, Sukma Bening Gotera,

dan Pengarep Brahmaning Gotera saya berharap mudah mudahan

terselip rasa bangga kalian terhadap persembahan ini.

Semoga Ida Sang Hyang Widhi Wasa selalu melimpahkan

karunia-Nya kepada semua pihak yang telah membantu

pelaksanaan dan penyelesaian disertasi ini.

viii

1

RESISTENSI INSULIN MENINGKATKAN RISIKO

HIPERPLASIA PROSTAT MELALUI PENINGKATAN

INSULINE LIKE GROWTH FACTOR-1 PADA PENDERITA

OBESITAS ABDOMINAL

Abstrak

Obesitas sentral (Ob-sen) berhubungan dengan kondisi

resistensi insulin yang mengakibatkan hiperinsulinemia. Beberapa

studi menunjukkan jika kejadian hiperplasia prostat lebih tinggi

pada Ob-sen. Peran resistensi insulin, hubungannya terhadap IGF-

1 perlu dibuktikan lebih lanjut. Penelitian ini bertujuan untuk

membuktikan jika Ob-sen dengan HOMA-IR, IGF-1, IL-6, hsCRP

yang tinggi lebih berisiko mengalami hiperplasia prostat dan

membuktikan lebih lanjut peran resistensi insulin dan IGF-1

sebagai faktor risiko hiperplasia prostat.

Penelitian ini menggunakan rancangan case control dengan

total sampel 80 orang, 40 orang laki-laki Ob-sen dengan

hiperplasia prostat sebagai kasus dan 40 orang Ob-sen tanpa

hiperplasia prostat sebagai kontrol dengan rerata usia 62 tahun.

Analisis data dengan uji independent sampel t-test, chi square dan

uji multivariate regresi logistik. Pemeriksaan IGF-1 dengan metode

Immulite 2000 IGF-1 dengan teknik chemiluminescent

immunometri assay, Pemeriksaan IL-6 dengan tehnik sandwich

enzyme immunoassay dengan Quantikine immunoassay kit buatan

R&D system Inc USA, dan pemeriksaan hsCRP dengan tehnik

immonometric assay.

Glukosa puasa (Z=-3,325, p=0,001), Insulin puasan (Z=-2,15,

p=0,034), HOMA-IR (Z=-2,843, p=0,004), dan IGF-1 (t=3,27,

p=0,002) lebih tinggi dan bermakna pada kelompok kasus

2

dibandingkan kontrol. hsCRP dan IL-6 tidak berbeda bermakna

antar dua kelompok tersebut. Dari hasil uji bivariate chi-square

didapatkan hanya komponen resistensi insulin (HOMA-IR)

(OR=1,68, p=0,019) dan IGF-1 (OR=2,14, p=0,001) yang

memiliki hubungan dengan hiperplasia prostat pada Ob-sen dan

bermakna secara statistik. Untuk melihat pengaruh secara simultan

antara resistensi insulin dan IGF-1 sebagai faktor risiko terhadap

hiperplasia prostat dilakukan uji multivariate regresi logistik. Dari

hasil uji regresi logistik didapatkan jika resistensi insulin/HOMA-

IR (OR:2,59 IK(0,88-7,02), p=0,043) dan IGF-1 (OR:4,76, IK

(1,71-13,11), p=0,003) terbukti dan bermakna secara statistik

meningkatkan risiko hiperplasia prostat pada Ob-sen.

Dari hasil penelitian ini disimpulkan Ob-sen dengan HOMA-

IR tinggi lebih berisiko terkena hiperplasia prostat dibandingkan

dengan HOMA-IR rendah; Ob-sen sentral dengan kadar IGF-1

tinggi lebih berisiko terkena hiperplasia prostat dibandingkan

dengan kadar IGF-1 rendah; resistensi Insulin yang diukur dari

nilai HOMA-IR dan kadar IGF-1 yang tinggi berperan sebagai

faktor risiko hiperplasia prostat pada obesitas sentral.

Kata kunci: HOMA-IR, IGF-1, Obesitas sentral, Hiperplasia

Prostat

3

INSULINE RESISTANCE WAS INCREACED RISK

FACTOR FOR PROSTAT HYPERPLASIA VIA INSULIN

LIKE GROWTH FACTOR-1 IN ABDOMINAL OBESITY

Abstract

Abdominal obesity usually associate with condition of insulin

resistance and hyperinsulinemia. Numerous studies have found that

prevalence of benign prostatic hyperplasia (BPH) was higher in

abdominal obesity. This study was aimed to evaluated that

abdominal obesity patient with high level of HOMA-IR, IGF-1,

IL-6 and hsCRP have higher risk of BPH, compared

thanAbdominal obesity patients with low level of HOMA-IR, IGF-

1, IL-6 and hsCRP, and to investigate wether insulin resistance and

high level of IGF-1, IL-6 and hsCRP as risk factor of BPH in

Abdominal obesity patients.

The study design wascase control. Eighty patients were

involved in this study, fourthly male central obesity subject with

Prostate hyperplasia as case group and fourthly male Abdominal

obesity without prostatic BPH, with age more than 40 years old

both case and control. Data analysis were done by student t test,

chi square, multivariate logistic regression analysis and completed

by path analysis to measure the effect of each risk factor.

Measurementof IGF-1 with Immulite 2000 IGF-1method with

chemiluminescent immunometri assay, IL-6 was measured with

sandwich enzyme immunoassay with Quantikine immunoassay kit,

production of R&D system Inc USA, and hsCRP was measured

with immonometric assay.

Fasting blood glucose (Z=-3,325, p=0,001), Fasting insulin

level (Z=-2,15, p=0,034), HOMA-IR (Z=-2,843, p=0,004), and

4

IGF-1 (t=3,27, p=0,002) of case group was higher and statisticaly

significant compared to control group. hsCRP and IL-6 not

significantly different between case and control groups. Analysis

bivariatechi-square test, found that the insulin resistance (HOMA-

IR) (OR=1,68, p=0,019) and IGF-1 (OR=2,14, p=0,001) were

associate with Prostatic hyperplasia in Abdominal obesity patients.

Finally we found that insulin resistance/HOMA-IR (OR:2,59

IK(0,88-7,02), p=0,043) and high level of IGF-1 (OR:4,76, IK

(1,71-13,11), p=0,003) as a risk factors of BPH in Abdomin

obesity patients. Path analysis show us that significantly

correlation between HOMA-IR with IGF-1 (CR=4,61; p<0,001),

HOMA-IR with prostate hyperplasia (CR3,64; p<0,001), IGF1

with prostate hyperplasia (CR=3,19; p<0,001)

It was concluded that HOMA-IR (insulin resistance) and high

level of IGF-1 as risk factors of Prostate hyperplasiain Abdominal

obesity.

Key Words: HOMA-IR, IGF-1, Abdominal obesity, prostatic

hyperplasia.

5

RINGKASAN

RESISTENSI INSULIN MENINGKATKAN RISIKO

HIPERPLASIA PROSTAT MELALUI PENINGKATAN

INSULINE LIKE GROWTH FACTOR-1 PADA PENDERITA

OBESITAS ABDOMINAL

1. Pendahuluan

Pandemi obesitas khususnya obesitas abdominal (Ob-Ab) kini

menjadi ancaman serius bagi umat manusia di dunia. Ob-Ab sering

didapatkan secara bersamaan dengan beberapa gejala dan faktor

risiko lainnya yang dianggap sebagai faktor risiko penyakit kardio

vaskuler (PKV) yang dewasa ini dikenal sebagai sindroma

metabolik (SM) (Carr et al., 2004; IDF, 2013). SM merupakan

suatu konstelasi faktor risiko yang terdiri dari resistensi insulin,

Ob-Ab, hipertensi, kegagalan toleransi glukosa (prediabetes) dan

dislipidemia yang dianggap sebagai tahapan awal dalam

perjalanan klinis DM dan Penyakit Kardiovaskuler (PKV) (Leahy,

2005; Grundy et al., 2008; Gorbanchyski et al., 2010). Dalam

perjalanan klinisnya SM sebagai faktor risiko gangguan metabolik

dan PKV, Ob-Ab memegang peran yang paling mendasar (Carr et

al., 2004; Grundy et al., 2008).

Sejak tahun 1980 pandemi obesitas menjadi fakta yang

mendapat perhatian serius dari WHO. Pada tahun 2008 data

terbaru WHO menunjukkan jika lebih dari 1,4 miliar jiwa

penduduk dunia dalam kondisi kelebihan berat badan, dari jumlah

tersebut 200 jiwa pria dan 300 juta perempuan dengan obesitas

(WHO, 2014). Secara keseluruhan lebih dari 10% populasi dunia

dalam kondisi obesitas. Di Amerika Serikat 30% penduduk usia

dewasa didapatkan dengan kelebihan berat badan (BMI 25-29,9

kg/m2) dan 32% dengan obesitas (BMI 30 kg/m

2) (Ogden et al.,

2006). Pada usia diatas 60 tahun prevalensinya bahkan mencapai

40%. Di Asia SM didapatkan paling tinggi di India akibat

6

tingginya prevalensi Ob-Ab, mencapai 1.091 jiwa dengan

prevalensi 8% pada laki-laki dan 18% pada perempuan (Johnson,

2013).

Prevalensi DM juga terus meningkat dari tahun ke tahun

seiring dengan meningkatnya prevalensi SM dan obesitas

khususnya Ob-Ab. Di tahun 2012 International Diabetes

Federation (IDF) memperkirakan 371 juta jiwa penduduk dunia

(8,3%) menderita DM (IDF, 2012). Dari jumlah tersebut 50%nya

merupakan kasus yang tidak terdiagnosis. Indonesia menempati

peringkat 7 dalam jajaran 10 besar negara dengan jumlah penderita

DM terbesar di dunia (IDF, 2012). Jumlah penderita DM

diperkirakan sekitar 7,3 juta jiwa pada tahun 2011 (IDF, 2011).

Pada tahun 2012 jumlah penderita DM meningkat menjadi 7,6 juta

jiwa (IDF, 2012). Jumlah ini diprediksi akan terus meningkat

hingga mencapai 11,8 juta jiwa pada tahun 2030. Pada saat itu

Indonesia diperkirakan berada pada peringkat ke 9 negara dengan

penderita DM terbesar di dunia. Hasil RISKESDAS oleh DepKes

pada tahun 2007, mendapatkan jika prevalensi DM di Indonesia

mencapai 5,7% (Depkes, 2007).

Komplikasi SM dan DM sudah dimulai sejak dini sebelum

diagnosis ditegakkan. Sekitar 50% pada saat diagnosis ditegakkan

sudah menderita komplikasi kronik, 21 % diantaranya mengalami

retinopati, 18% dengan gambaran EKG yang abnormal, dan 14%

dengan gangguan aliran darah ke tungkai dan sisanya berhubungan

dengan keganasan gastrointestinal dan keganasan di bidang urologi

terutama pada laki-laki (IDF 2012; WHO 2014). Komplikasi DM

tersebut mengurangi produktivitas dan harapan hidup pasien

sampai 15 tahun. Di Dunia 4,8 juta jiwa meninggal karena DM

sebagai akibat SM pada tahun 2012. Mortalitas akibat diabetes di

Indonesia cukup tinggi, sekitar 155.465 jiwa penduduk Indonesia

meninggal karena DM (IDF, 2012).

Disamping sebagai konstelasi faktor risiko yang

mengakibatkan DM dan PKV, SM ataupun masing-masing

komponennya terutama Ob-Ab dan resistensi insulin dari beberapa

studi epidemiologi dihubungkan dengan beberapa penyakit

degeneratif seperti hiperplasia prostat (Gorbanchyski et al., 2010;

7

WHO, 2014). Pada laki-laki, hiperplasia prostat merupakan salah

satu 3 penyakit degeneratif yang paling sering didapatkan seiring

dengan bertambahnya usia (selain hipogonad dan disfungsi ereksi)

yang sangat berhubungan dengan inflamasi kronik yang bersifat

low grade. Lima belas persen laki-laki diatas 40 tahun ditemukan

dengan kelainan prostat dan prostatitis, 20-40%nya dengan Benign

Prostate Hyperplasia (BPH). Pada tahun 2007 terdapat 218.890

kasus baru BPH di Amerika Serikat dengan kematian mencapai

27.050 dan pada tahun 2010, dan insidennya terus meningkat

mencapai 230.000 kasus baru (Braun et al., 2011).

Resistensi insulin didefinisikan sebagai resistensi terhadap

efek metabolik insulin yang berakibat pada insensitivitas jaringan

terhadap insulin (Hawkins & Rossetti, 2005). Efek metabolik

insulin mencakup efek penghambatan terhadap produksi glukosa

endogen, efek stimulasi pada pengambilan glukosa dan sintesis

glikogen pada jaringan, serta menghambat penguraian lemak pada

jaringan adiposa (Ghani, 2006). Tanpa adanya defek pada fungsi

sel beta pankreas, individu mengkompensasi resistensi insulin

dengan peningkatan jumlah sekresi insulin (hiperinsulinemia)

(Masharani et al., 2004).

Ob-Ab sangat berhubungan dengan kondisi resistensi insulin

sebagai dampaknya yang mengakibatkan hiperinsulinemia (Carr &

Brunzell, 2004). Ob-Ab juga sangat berhubungan dengan inflamasi

sistemik kronik low grade akibat peningkatan sitokin proinflamasi

seperti CRP serta status protrombotik seiring dengan peningkatan

kadar plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) serta stres

oksidatif (Kahn et al., 2005).

Model patogenesis dari resistensi insulin ini terintegrasi antara

hubungan genetik, obesitas, dan faktor lingkungan (Masharani et

al., 2004; Hawkins & Rossetti, 2005; Kahn et al., 2005). Mutasi

genetik yang terjadi berakibat pada defek aksi insulin dan sekresi

insulin. Resistensi insulin pada obesitas berhubungan dengan

faktor-faktor sirkulasi yang dihasilkan oleh adiposit seperti TNF-α

(Tumor Necrotizing Faktor alfa), FFA (Free Fatty Acid), dan

leptin. Namun yang paling dominan adalah Asam Lemak

Bebas/FFA (Evans et al., 2002). Jaringan lemak intraabdominal

8

pada obesitas abdominal akan melepaskan FFA berlebihan yang

dapat menginduksi resistensi insulin karena akan bersaing dengan

glukosa sebagai sumber energi untuk dioksidasi di jaringan perifer.

Secara molekuler FFA dapat mengaktivasi protein kinase C

(PKC), nuclear factor kappa Beta (NF-қB), mitogen activated

protein kinase (p38MAPK), NH2-termial jun kinase/Stress

activated protein kinase (JNK/SAPK), yang mengakibatkan

peningkatan fosforilasi serine/threonine pada IR atau substratnya

sebagai penyebab penurunan sensitivitas reseptor terhadap insulin

sehingga dikompensasi dengan kondisi hiperinsulinemia. Jalur-

jalur pensinyalan ini juga berperan dalam meningkatkan produksi

reactve oxygen species (ROS) yang akhirnya menempatkan

penderita SM apalagi yang sudah jatuh ke kondisi DM pada

keadaan stres oksidatif dan kondisi proinflamasi khususnya

inflamasi kronik yang bersifat low grade (Evans et al., 2002; Opie,

2007; Grundy, 2008).

Inflamasi kronik yang bersifat low grade yang terjadi pada

SM akibat meningkatnya inflitrasi makrofag ke jaringan lemak

yang ditandai dengan meningkatnya sitokin proinflamasi seperti

TNF-, IL-6 dan CRP selain berperan dalam patogenesis resistensi

insulin juga dianggap memiliki peran dalam kejadian hiperplasia

prostat (Hsing et al., 2007). Inflamasi pada SM yang dikaitkan

dengan peningkatan kejadian hiperplasia prostat dihipotesiskan

melalui: (1) meningkatnya mediator proinflamasi seperti sitokin

dan ROS; (2) meningkatnya ekspresi onkogen seperti COX-2 dan

MMP; (3) meningkatnya faktor transkripsi gen proinflamsi yaitu

NF-kB, STAT3 dan HIF- (Bruton et al., 2010; Ramos, 2013).

Apabila proses inflamasi kronik, ROS dan serangkaian proses yang

sudah disebutkan diatas mengenai organ target prostat dapat

menimbulkan fokal atropi jaringan prostat yang disertai proliferasi

jaringan epitel dan infiltrasi sel-sel radang yang disebut sebagai

PAI (prolifereative inflammatory atrophy). PIA akan mengalami

transformasi menjadi high grade prostatic hyperplasia (PIN)

(Lehrer 2005; Patel et al., 2013). Kerusakan jaringan dan

serangkaian proses penyembuhan kronik sebagai kompensasi

9

penyembuhan cedera sel yang berulang juga akan mempercepat

timbulnya nodul BPH (Briganti et al., 2009; Nunzio et al., 2011).

Kondisi hiperinsulinemia sekunder akibat resistensi insulin

pada SM juga berhubungan dengan pembesaran prostat dan

manifestasi klinis lower urinary tract symptoms (LUTS).

Hiperinsulinemia berhubungan dengan peningkatan aktivitas saraf

simpatis dan akan meningkatkan tonus saraf simpatis prostat

sehingga akan memperparah gejala LUTS dalam hubungannya

dengan hiperplasia prostat. Hiperglikemia sendiri juga akan

meningkatkan cytosolic-free calcium pada sel otot polos dan

jaringan neural yang akan meningkatkan aktivasi saraf simpatis.

Hiperinsulinemia juga akan meningkatkan aktivitas aksis

insulin grwoth factor-1 (IGF-1 axis), dimana hiperinsulinemia

akan menurunkan produksi insulin grwoth factor binding protein

1dan 2 (IGFBP-1 dan 2), yang berfungsi mengikat IGFs dan

menurunkan aktivitas biologisnya pada IGF-1 Receptor (IGF-1R)

sehingga akan meningkatkan IGFs bebas yang dapat meningkatkan

proliferasi dan menghambat apoptosis sel (Reneham et al., 2006).

Ikatan IGF-1 atau 2 pada IGF-1R akan mengaktivasi jalur tyrosine

kinase. Posforilasi Shc akan mengaktivasi MAPK yang

berhubungan dengan proliferasi dan hiperplasia termasuk

peningkatan risiko keganasan. Hal ini dapat mempercepat

hiperplasia seluler dalam kaitannya dengan abnormalitas

metabolik, seperti pada hiperplasia prostat (Hsing et al., 2007).

Penelitian mengenai hubungan resistensi insulin yang dinilai

dari HOMA-IR, peran inflamasi yang dinilai dari kadar CRP

terhadap IGF-1 dalam kaitannya dengan peningkatan risiko

hiperplasia prostat pada SM belum pernah dilaporkan.

10

3. Kerangka Berpikir, Konsep Dan Hipotesis Penelitian

3.1 Kerangka Berpikir

SM merupakan suatu konstelasi faktor risiko yang terdiri dari

resistensi insulin, obesitas abdominal, hipertensi, kegagalan

toleransi glukosa (prediabetes) dan dislipidemia dianggap sebagai

tahapan awal dalam perjalanan klinis DM dan PKV yang

menyebabkan penderita dalam kondisi proinflamasi dan

protrombosis. Disamping sebagai konstelasi faktor risiko yang

mengakibatkan DM dan PKV, SM ataupun masing-masing

komponennya terutama Ob-Ab dan resistensi insulin dari beberapa

studi epidemiologi dihubungkan dengan tingginya angka kejadian

penyakit degeneratif di bidang urologi seperti hiperplasia prostat.

Inflamasi kronik yang bersifat low grade yang terjadi pada

Ob-Ab akibat meningkatnya inflitrasi makrofag ke jaringan lemak

yang ditandai dengan meningkatnya sitokin proinflamasi seperti

TNF-, IL-6 dan CRP selain berperan dalam patogenesis resistensi

insulin juga dianggap memiliki peran dalam kejadian hiperplasia

prostat. Inflamasi pada Ob-Ab yang dikaitkan dengan peningkatan

kejadian hiperplasia prostat dihipotesiskan melalui: (1)

meningkatnya mediator proinflamasi seperti sitokin dan ROS; (2)

meningkatnya ekspresi onkogen seperti COX-2 dan MMP; (3)

meningkatnya faktor transkripsi gen proinflamsi yaitu NF-kB,

STAT3 dan HIF-. Apabila proses inflamasi kronik, ROS dan

serangkaian proses yang sudah disebutkan diatas mengenai organ

target prostat dapat menimbulkan fokal atropi jaringan prostat yang

disertai proliferasi jaringan epitel dan infiltrasi sel-sel radang yang

disebut sebagai PAI (prolifereative inflammatory atrophy). PIA

akan mengalami transformasi menjadi high grade prostatic

hyperplasia (PIN). Kerusakan jaringan dan serangkaian proses

penyembuhan kronik sebagai kompensasi penyembuhan cedera sel

yang berulang juga akan mempercepat timbulnya nodul BPH.

Hiperinsulinemia juga akan meningkatkan aktivitas aksis

insulin grwoth factor-1 (IGF-1 axis), dimana hiperinsulinemia

akan menurunkan produksi insulin grwoth factor binding protein

11

1dan 2 (IGFBP-1 dan 2), yang berfungsi mengikat IGFs dan

menurunkan aktivitas biologisnya pada IGF-1 Receptor (IGF-1R)

sehingga akan meningkatkan IGFs bebas yang dapat meningkatkan

proliferasi dan menghambat apoptosis sel. Ikatan IGF-1 atau 2

pada IGF-1R akan mengaktivasi jalur tyrosine kinase. Posforilasi

Shc akan mengaktivasi MAPK yang berhubungan dengan

proliferasi dan hiperplasia termasuk peningkatan risiko keganasan.

Hal ini dapat mempercepat hiperplasia seluler dalam kaitannya

dengan abnormalitas metabolik, seperti pada hiperplasia prostat.

2 Konsep Penelitian

Gambar 3.1 Konsep Penelitian

Hiperplasia Prostat

USG, LUTS/Skor

IPSS

Umur Jenis kelamin/laki-laki Suku bangsa Perokok Alkohol

FAKTOR PASIEN

Resistensi Insulin

(HOMA-IR)

Obesitas abdominal

Hiperinsulinemia

IGF-1

Inflamasi

CRP, Sitokin

proinflamasi

(TNF-, IL-

1,6, IFN-)

12

3.3 Hipotesis Penelitian

1. Pada obesitas abdominal dengan resistensi insulin

memiliki risiko lebih tinggi terkena hiperplasia prostat

dibandingkan dengan tanpa resistensi insulin.

2. Pada obesitas abdominal dengan kadar IGF-1 tinggi

memiliki risiko lebih tinggi terkena hiperplasia prostat

dibandingkan dengan IGF-1 rendah.

3. Pada obesitas abdominal dengan kadar CRP tinggi

memiliki risiko lebih tinggi terkena hiperplasia prostat

dibandingkan dengan CRP rendah.

4. Pada obesitas abdominal dengan kadar IL-6 tinggi

memiliki risiko lebih tinggi terkena hiperplasia prostat

dibandingkan dengan IL-6 rendah.

4. Metode Penelitian

4.1 Rancangan Penelitian

Penelitian ini menggunakan rancangan penelitian kasus-

kontrol berpasangan (matched-paired case-controle study).

Kelompok kasus adalah pasien obesitas abdominal dengan

hiperplasia prostat dan kontrol adalah obesitas abdominal tanpa

hiperplasia prostat.

13

Gambar 4.1 Rancangan Penelitian Kasus Kontrol

Obesitas

abdominal

dengan

Hiperplasia

Prostat

(Kelompok

Kasus)

HOMA-IR

HOMA-IR

CRP dan IL-

6

CRP dan IL-

6

IGF-1

IGF-1

Obesitas

abdominal

tanpa

Hiperplasia

Prostat

(Kelompok

Kontrol)

HOMA-IR

HOMA-IR

CRP dan IL-

6 CRP dan IL-

6 IGF-1

IGF-1

Berpasangan

14

4.2 Penentuan Sumber Data

4.2.1 Populasi Penelitian

Populasi target adalah semua penderita Ob-Ab dengan atau

tanpa hiperplasia prostat. Populasi terjangkau adalah semua pesien

dengan Ob-Ab dan hiperplasia prostat yang menjalani pengobatan

di RSUP Sanglah Denpasar dan RSUD Wangaya. Sampel

(intended sample) dipilih dari populasi terjangkau, setelah

memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Subyek yang benar-benar

diteliti (actual study subjects) adalah sampel yang benar-benar mau

ikut serta dalam penelitian dengan mengisi formulir informed

consent.

4.2.2 Kriteria Inklusi

Laki-laki dengan Ob-Ab dan hiperplasia prostat usia >40

(sebagai kasus) dan sebagai kontrol (usia yang sama) serta

bersedia mengikuti penelitian ini sampai studi ini selesai.

4.2.3 Kriteria Eksklusi

a. Perokok.

b. Keganasan lain (selain hiperplasia / hiperplasia prostat).

c. Sirosis hati.

d. Mendapat obat kortikosteroid.

e. Peminum alkohol.

f. Sedang menderita infeksi akut.

4.2.4 Tehnik Pengambilan Sampel

Pasien yang memenuhi syarat dipilih secara berurutan (secara

consecutive) sampai jumlah sampel yang diperlukan terpenuhi.

Kasus dengan SM dan hiperplasia prostat dipilih dari pasien yang

sudah tegak dengan diagnosis SM dan hiperplasia prostat di RSUP

Sanglah (diagnosis hiperplasis prostat sebelumnya dikonfirmasi

dengan bagian urologi). Kontrol dipilih sesuai dengan karakteristik

15

masing-masing sampel (orang sehat tanpa SM dan hiperplasia

prostat dengan umur yang sama).

4.2.5 Besarnya Sampel Besar sampel dan kontrol ditentukan dengan rumus untuk studi

kasus kontrol berpasangan (Sastroasmoro, 2002).

Keterangan:

N=jumlah sampel minimal untuk masing-masing kasus dan kontrol

Z= nilai Z untuk kesalahan tipe I ()

Z= nilai Z untuk kesalahan tipe II ()

Besar sampel dihitung dengan asumsi R (Odd Rasio)=3

dianggap signifikan dengan kesalahan tipe I ()=0,05 (Z=1,96),

kesalahan tipe II ()=0,1 (Z=1,28) atau power penelitian sebesar

90% maka jumlah sampel minimal yang dihasilkan berdasarkan

perhitungan di atas adalah 38 pasangan. Pada penelitian ini

dilibatkan 40 pasangan kasus dan kontrol.

4.3. Variabel Penelitian a. Variabel tergantung (diseases) : Hiperplasia prostat.

b. Variabel bebas (faktor risiko) adalah kadar HOMA-IR, CRP

dan IGF-1 dalam darah.

c. Variabel kontrol: umur, suku bangsa, perokok, penyakit penyerta (CKD, keganasan, dan sirosis hati), obat-obatan (kortikosteroid).

d. Variabel rambang: suku bangsa Indonesia asl

4.4 Alur Penelitian

16

Gambar 4.3 Alur Penelitian

a. Demografi b. Lingkar

pinggang c. Tekanan darah d. Profil lipid e. GDP, glukosa 2

jam PP f. Insulin Puasa

KRITERIA INKLUSI

KRITERIA EKSKLUSI

BERPASANGAN

ANALISIS DATA

SIMPULAN

POPULASI

TERJANGKAU

a. Pasien Ob-Ab+Hiperplasia Prostat

b. usia >40 th c. Bersedia mengikuti

sampai selesai

a. Keganasan

b. CKD (stage>3)

c. Sirosis hati

d. Mendapat obat

kortikosteroid

e. Perokok

f. Alkohol

Pasien Ob-Ab+Hiperplasia Prostat di RSUP Sanglah.

KASUS

OB-AB DENGAN HIPERPLASIA

PROSTAT

INTENDED SAMPLES

KONTROL

OB-AB TANPA HIPERPLASIA

PROSTAT

a. Uji X2 b. Uji K-S c. Uji T d. Uji Mann

Withney-U e. Multivariate:

regresi logistik f. Path analysis

a. HOMA-IR b. CRP c. IL-6 d. IGF-1

17

4.5 Lokasi dan Waktu Penelitian Penelitian dilakukan di RSUP Sanglah Denpasar (Pusat

Diabetes dan Poli Urologi) dan RSUD Wangaya. Pemeriksaan lab

rutin dilakukan di Bagian Patologi Klinik RSUP Sanglah, untuk

pemeriksaan lab non-rutin seperti IGF-1 dilakukan di Balai

Pengembangan dan Penelitian Laboratorium Prodia Jakarta.

Penelitian ini dilakukan mulai bulan Maret 2015 sampai dengan

Agusutus 2015.

4.7 Analisis Data

1. Statistik deskriptif.

Untuk data numerik dilakukan analisis deskriptif seperti

rerata±simpangan baku (untuk data berdistribusi normal) median

(minimum-maksimum) (untuk data berdistribusi tidak normal) dan

data nominal disajikan dalam bentuk data frekuensi.

2. Uji normalitas

Untuk data numerik dilakukan uji normalitas kolmogorov-

smirnov, apabila data tersebut tidak berdistribusi normal, maka

untuk dapat dilakukan uji hipotesis dengan asumsi distribusi

normal dapat dilakukan transformasi data menggunakan

transformasi logistik. Data berdistribusi normal bila p>0,05.

3. Uji komparasi

Untuk uji rerata kelompok berpasangan, sebelum uji

komparasinya, dilakukan uji homogenitas variansi kelompok

dengan uji Levene. Uji komparasi dilakukan dengan uji statistik

berdasarkan homogenitas data dari hasil uji Levene. Uji rerata

antar kelompok dilakukan dengan uji parametrik bila data

bersekala numerik dan berdistribusi normal. Uji student’s t

berpasangan melakukan uji hipotesis apakah terdapat perbedaan

rerata antara 2 kelompok. Apabila setelah dilakukan transformasi

data numerik menghasilkan data yang tidak berdistribusi normal,

maka uji hipotesis dilakukan menggunakan analisis non-parametrik

(Man-Withney), dengan sajian data median (interkuartil). Pada uji

bivariate ini juga dilakukan analisis Chi-Square untuk mencari

18

pola hubungan dan besarnya OR masing-masing variabel

independen.

4. Uji multivariat

Uji multivariat dapat dipakai untuk melihat hubungan antara

satu atau lebih variabel dependen dengan satu atau lebih variabel

independen. Uji ini juga dipakai untuk melihat hubungan

kontributif dari berbagai variabel independen terhadap variabel

dependen, atau melakukan kontrol variabel pengganggu, sehingga

hubungan variabel independen hipotesis dapat dilihat secara murni

terhadap variabel dependen. Analisis regresi logistik dilakukan

untuk melakukan kontrol variabel pengganggu, sehingga pengaruh

variabel independen dapat dilihat secara murni terhadap variabel

dependen yang bersekala nominal. Disajikan Estimated Odd ratio

(OR) dengan konfiden interval 95%.

5. Analisis jalur (path analysis)

` Untuk melihat hubungan langsung antara HOMA-IR, IGF-1,

IL-6 dan hsCRP terhadap hiperplasia prostat serta hubungan tidak

langsung antara HOMA-IR terhadap hiperplasia prostat melalui

peningkatan IGF-1.

6. Tingkat kemaknaan (α) penelitian ini ditetapkan pada nilai

probabilitas (p) kurang dari 0,05. Uji statistik dengan

memakai bantuan perangkat lunak SPSS for Mac versi 21 dan

AMOS versi 23.

5. Hasil Penelitian

5.1 Karakteristik Dasar Subyek Penelitian

Sebanyak 80 sampel laki-laki dilibatkan dalam penelitian ini.

40 sampel sebagai kelompok kasus, dengan hiperplasia prostat dan

40 sampel sebagai kontrol, dengan rerata umur 62 tahun. Setelah

dilakukan uji normalitas data dengan uji kolmogorov-smirnov, dan

setalah dilakukan transformasi logaritma beberapa variabel dalam

penelitian ini memiliki distribusi tidak normal seperti variabel hs-

19

CRP, IL-6, Insulin puasa, glukosa darah puasa dan 2 jam PP,

HOMA-IR, TG, SC, berat badan, BMI dan lingkar pinggang

(p<0,05). Data karakteristik dasar penelitian ini disajikan pada

Tabel 5.1.

Tabel 5.1 Karateristik Dasar Subyek Penelitian (Karakteristik

Demografi dan Status Nutrisi) dari Kelompok Kasus

(Ob-Ab dengan Hiperplasia Prostat) dan Kelompok

Kontrol (Ob-Ab tanpa Hiperplasia prostat).

Keterangan: IMT: indeks masa tubuh; Glukosa 2 jam PP: glukosa

2 jam post prandial; GDP: Glukosa darah puasa, HOMA-IR: The

Homeostasis Model of Insulin Resistance; IGF-1: Insulin Like

Growth Factor; CRP: C-Reactive Protein; IL-6: Interleukin-6.

Data dengan distribusi normal ukuran pemusatan data

disajikan dalam bentuk meanSD, sedangkan data yang berdistribusi tidak normal disajikan dalam median (minimum-maksimum). Uji beda rerata (independent t test untuk variabel

Karakteristik Dasar

Subyek Penelitian

Kelompok Kasus

(n=40)

RerataSB

atau Median

(minimum-

maksimum)

Kelompok Kontrol

(n=40)

RerataSB

atau Median

(minimum-

maksimum)

Nilai-p

Umur (tahun) 61,556,33 61,686,35 0,994

Tinggi badan (cm) 167,933,37 167,503,49 0,330

Berat badan (kg) 92 (65-104) 90 (59-101) 0,538

IMT (kg/m2) 32,76 (21,22-36) 32,08 (20,66-37,5) 0,163

Lingkar pinggang

(cm)

104 (90-146) 102 (90-126) 0,375

GDP (mg/dl) 137 (81-289) 98 (79-253) 0,001

Glukosa 2 jam PP

(mg/dl)

186 (93-345) 115 (89-447) 0,053

Insulin puasa

(IU/ml)

6,45 (2-79,2) 4,45 (1,1-24,7) 0,034

HOMA-IR 1,88 (0,48-56,12) 1,19 (0,27-10,37) 0,002

IGF-1 (ng/mL) 165,4864,62 127,5334,63 0,002

hsCRP (mg/L) 1,45 (0,3-13,5) 1 (0,2-9,2) 0,200

IL-6 (mg/dL) 1,07 (0,25-3,72) 0,71 (0,15-5,46) 0,714

20

berdistribusi normal, Man-Withney untuk variabel berdistribusi

tidak normal) menunjukkan jika beberapa variabel menunjukkan

perbedaan bermakna antara kelompok kasus dan kontrol. Glukosa

puasa (Z=-3,325, p=0,001), Insulin puasan (Z=-2,15, p=0,034),

HOMA-IR (Z=-2,843, p=0,004), dan IGF-1 (t=3,27, p=0,002)

lebih tinggi dan bermakna pada kelompok kasus (Ob-Ab dengan

hiperplasia prostat) jika dibandingkan kontrol (Ob-Ab tanpa

hiperplasia prostat). Di lain pihak hsCRP dan IL-6 tidak berbeda

bermakna antar dua kelompok tersebut. Sehingga dari analisis

bivariate hanya resistensi insulin dan IGF-1 yang terbukti lebih

tinggi dan bermakna pada Ob-Ab dengan hiperplasia prostat jika

dibandingkan dengan Ob-Ab tanpa hiperplasia prostat.

5.2 Analisis Bivariate Chi-Square Resistensi Insulin (HOMA-

IR), IGF-1, Inflamasi (IL-6, hsCRP) dan Hiperplasia

Prostat

Untuk menilai peran resistensi insulin (HOMA-IR), IGF-1

sebagai faktor risiko hiperplasia prostat dilakukan analisis regresi

logistik untuk mencari nilai OR. Cut off point berdasarkan studi

dan kepustakaan dipakai digunakan untuk membagi variabel

numerik tersebut menjadi variabel dikotom. Kadar IGF-1 normal

untuk populasi normal, dan untuk usia diatas 40 tahun adalah 150

ng/mL (Bravermen et al., 2013). IGF-1 normal (nilai terendah-150

ng/mL) dan IGF-1 tinggi (>150 ng/mL). Untuk cut off point nilai

HOMA-IR, resistensi insulin pada populasi sehat tanpa DM adalah

2,7 (Komshian

et al., 2000). Sehingga nilai HOMA-IR pada penelitian ini dibagi

menjadi resistensi insulin (2,7) dan tanpa resistensi insulin (nilai

terendah-2,6). Di lain pihak untuk marker inflamasi, nilai CRP dan

IL-6 yang dianggap batas atas normal pada populasi dengan risiko

mengalami resistensi insulin adalah berturut-turut 1,32 mg/L dan

12,56 pg/mL (Deepa et al., 2006). Namun pada penelitian ini nilai

IL-6 semua sampel baik pada kasus ataupun kontrol berada dalam

rentang normal (0,15-5,46 pg/mL), sehingga cut-off point yang

dipakai adalah dari median dari hasil penelitian ini yaitu 0,875

21

pg/mL. Hasil analisis bivariate dengan uji chi-square disajikan

pada Tabel 5.2 sementara hasil uji regresi logistik yang

menggambarkan peran HOMA-IR dan IGF-1 yang tinggi sebagai

faktor risiko hiperplasia prostat pada Ob-Ab disajikan pada Tabel

5.3.

Dari hasil uji bivariate chi-square didapatkan hubungan

bermakna antara resistensi insulin (HOMA-IR) dan IGF-1 dengan

hiperplasia prostat. Apabila ditinjau satu per satu secara bivariate,

HOMA-IR dan IGF-1 masing-masing meningkatkan risiko

hiperplasia prostat. HOMA-IR meningkatkan risiko hiperplasia

prostat dengan OR=1,94 (IK 1,30-2,89) dan bermakna secara

statistik dengan nilai p=0,005. IGF-1 meningkatkan risiko

hiperplasia prostat dengan OR=2,14 (IK 1,38-3,3), p=0,001.

Dari hasil analisis ini juga didapatkan bahwa variabel

inflamasi seperti IL_6 dan hsCRP tidak berhubungan bermakna

dengan hiperplasia prostat. hsCRP dengan nilai OR=0,9; nilai

p=0,653 sedangkan IL-6 nilai OR=1,1105 dengan nilai p=0,655.

Namun terdapat kecenderungan IL-6 menigkatkan hiperplasia

prostat, meskipun tidak bermakna secara statistik.

Tabel 5.2 Analisis bivariate (Chi square) HOMA-IR, IGF-1,

hsCRP, IL-6 Terhadap Hiperplasia Prostat. Kasus

(Ob-Ab

+Hiperplasia

Prostat) (n=40)

Kontrol (Ob-

Ab tanpa

Hiperplasia

Prostat)

(n=40)

OR p IK

HOMA-IR Resistensi

Insulin

(2,7)

14 (77,8%) 4 (22,2%) 1,94 0,005 1,30-2,89

Non-

resistensi

insulin

(<2,7)

24 (40%) 36 (60%)

IGF-1

(ng/mL)

>150 23 (74,2%) 8 (25,8%) 2,139 0,001 1,38-3,30

150 17 (34,7%) 32 (65,3%)

hsCRP

(mg/L)

>1,32 17 (47,2%) 19 (52,8%) 0,903 0,653 0,57-1,4

22

1,32 23 (52,3%) 21(47,7%)

IL-6

(pg/mL)

>0,875

21 (52,5%) 19 (47,5%) 1,105 0,655 0,71-1,71

0,875 19 (47,5%) 21 (52,5%)

5.3 Analisis Multivariate Regresi Logistik HOMA-IR dan IGF-

1 terhadap Hiperplasia Prostat pada Ob-Ab.

Pada analisis multivariate, uji regresi logistik dengan

metode Backward, ketika peran variabel HOMA-IR, IGF-1

diperhitungkan secara simultan, HOMA-IR (resistensi insulin) dan

IGF-1 tetap berperan bermakna meningkatkan risiko hiperplasia

prostat.

Tabel 5.3 Analisis Multivariate Regresi Logistik Pengaruh

HOMA-IR, IGF-1 Terhadap Hiperplasia Prostat

Ob-Ab dengan

Hiperplasia

Prostat

Koefisien

Regresi (B)

OR

(Exp(B))

p IK 95%

HOMA-IR

(Resistensi

Insulin)

1,43 4,18 0,03 1,15-

15,00

IGF-1

(ng/mL)

1,59 4,93 0,002 1,76-

13,78

Konstanta -0,89

Seperti yang disajikan pada Tabel 5.3, resistensi

insulin/HOMA-IR dan IGF-memiliki pengaruh bermakna terhadap

23

kejadian hiperplasia prostat pada Ob-Ab dengan OR dan nilai-p

berturut-turut OR=4,18; p=0,03; IK 1,15-15,00 dan OR=4,93; IK

1,76-13,78; p=0,002,. Apabila dianalisis lebih lanjut peran

resistensi insulin (HOMA-IR) dalam memprediksi dan

meningkatkan risiko kejadian hiperplasia prostat pada Ob-Ab

maka didapatkan y=-0,89+1,43(HOMA-IR)+1,59(IGF-1).

Probabilitas untuk kejadian hiperplasia prostat adalah p=1/(1+e-y

),

dimana e adalah bilangan natural bernilai 2,7. HOMA-IR bernilai 1

bila kadarnya>2,7, IGF-1 bernilai 1 bila kadarnya >150ng/mL.

Semua variabel tersebut bernilai 0 pada persamaan y bila nilainya

<nilai cut-off point tersebut. Sehingga apabila didapatkan kadar

IGF-1>150ng/mL dan HOMA-IR>2,7 maka probabilitas untuk

mengalami hiperplasia prostat adalah 89%.

5.4 Analisis Jalur (Path Analysis) Hubungan HOMA-IR, IGF-

1 dan Hiperplasia Prostat

Untuk melihat hubungan kausal efek dari HOMA-IR, IGF-1

terhadap hiperplasia prostat dilakukan analisis jalur (path

analysis). Pada analisis ini variabel eksogen adalah HOMA-IR,

IGF-1, IL-6 dan hsCRP. Sedangkan variabel endogen adalah

hiperplasia prostat. Berdasarkan dari telaah pustaka dan hasil

analisis seperti yang didapatkan di atas, maka dibuatkan model dan

output analisisnya disajikan pada Gambar 5.1.

Pada tahap dari model struktural didapatkan efek langsung

terhadap BPH/LUTS didapatkan sebagai berikut: HOMA-IR

terhadap BPH/LUTS adalah 0,31 (31%), IGF-1 terhadap

BPH/LUTS adalah 0,03 (3%), IL-6 terhadap BPH/LUTS adalah

0,10 (10%) dan hsCRP terhadap BPH/LUTS adalah 0,05 (5%). Di

lain pihak efek langsung HOMA-IR terhadap variabel lain: efek

HOMA-IR terhadap IGF-1, IL-6, hsCRP berturut-turut adalah 3,79

(379%), 0,005 (0,5%) dan 0,015 (1,5%). Dari model struktural ini

tampak bahwa HOMA-IR memiliki efek paling kuat terhadap IGF-

1, sedangkan variabel yang paling kuat pengaruhnya terhadap

BPH/LUTS adalah HOMA-IR.

24

Gambar 5.1 Hasil Analisis Jalur Model Struktural

Hubungan antar konstruk disajikan pada Tabel 5.4 setelah

dianalisis dengan AMOS. Besarnya efek masing-masing variabel

bebas terhadap variabel tergantung dinyatakan dengan critical

ratio (CR). Nilai CR didapatkan dari nilai estimasi dibagi dengan

25

nilai standard error (SE). Semakin tinggi nilai CR maka efeknya

semakin signifikan.

Tabel 5.4 Hubungan antara 2 Variabel Konstruk

Variabel Regression Weight Standardiz

e

regression

weight

Estimate CR p

HOMA-IR-->IGF-1 3,79 4,61 *** 0,46

HOMA-IR-->IL-6 0,00 0,30 0,76 0,03

HOMA-IR-->hsCRP -0,015 -0,19 0,85 -0,02

HOMA-IR--

>Hiperplasia

Prostat/LUTS

0,31 3,64 *** 0,37

IGF-1-->Hiperplasia

Prostat/LUTS

0,03 3,19 0,001 0,32

IL-6-->Hiperplasia

Prostat/LUTS

-0,10 -0,18 0,85 -0,02

hsCRP-->Hiperplasia

Prostat/LUTS

-0,05 -0,46 0,64 -0,04

Dari hasil analisis hubungan antara 2 variabel konstruk ada

Tabel 5.4, dapat diinterpretasikan: terdapat hubungan bermakna

antara HOMA-IR dengan IGF-1 (CR=4,61; p<0,001), HOMA-IR

dengan hiperplasia prostat (CR=3,64; p<0,001), IGF-1 dengan

hiperplasia prostat (CR=3,19; p=0,001). Di lain pihak tidak

26

didapatkan hubungan bermakna antara IL-6 dan hsCRP terhadap

hiperplasia prostat.

Berdasarkan nilai Standardize regression weight dapat dilihat

seberapa kuat hubungan antar variabel konstruk. Faktor loading

HOMA-IR dan IGF-1 terhadap hiperplasia prostat berturut-turut

0,37 dan 0,32. Hal ini berarti HOMA-IR dan IGF-1 dapat

menjelaskan kejadian BPH, terdapat hubungan erat antara HOMA-

IR dan IGF-1 terhadap hiperplasia prostat. Di lain pihak faktor

loading HOMA-IR terhadap IGF-1 didapatkan sebesar 0,46. Hal

ini menunjukkan hubungan yang erat antara HOMA-IR dan IGF-1.

Pola hubungan antar variabel konstruk, hubungan langsung

ataupun tidak langsung disajikan pada Tabel 5.5 dan 5.6.

Tabel 5.5 Pola Hubungan antar Variabel Konstruk Terhadap

Hiperplasia Prostat Sebagai Variabel Tergantung.

Efek HOMA-

IR

--

>Hiperpla

sia

Prostat/L

UTS

IGF-1

--

>Hiperplasi

a

Prostat/LU

TS

IL-6-->

Hiperplasia

Prostat/LU

TS

hsCRP-->

Hiperplasia

Prostat/LU

TS

Efek total 0,44 0,03 -0,10 -0,05

Efek

langsung

0,31 0,03 -0,1 -0,05

Efek

tidak

langsung

0,13 0,00 0,00 0,00

Tabel 5.6 Pola Hubungan antar Variabel Konstruk dengan

HOMA-IR sebagai Variabel Bebas

Efek HOMA-

IR

HOMA-

IR

HOMA-

IR

HOMA-IR

--

27

-->IGF-1 -->hsCRP -->IL-6 >Hiperplasia

Prostat/LUTS

Efek total 3,79 -0,01 0,00 0,44

Efek

langsung

3,79 -0,01 0,00 0,31

Efek tidak

langsung

0,00 0,00 0,00 0,13

Dari tabel 5.5 terlihat dengan jelas HOMA-IR memilki efek

total dan efek langsung paling kuat terhadap hiperplasia prostat.

Sedangkan pada Tabel 5.6 jelas menunjukkan efek total dan efek

langsung yang paling kuat adalah efek HOMA-IR terhadap IGF-1,

diikuti oleh efek HOMA-IR terhadap hiperplasia prostat. Pada

Tabel 5.5 juga terlihat HOMA-IR masih memiliki kontribusi efek

tidak langsung terhadap hipeplasia prostat, sedangkan IGF-1 hanya

memiliki efek langsung terhadap hiperplasia prostat.

Gambar 5.1 dari analisis struktural model dan Tabel 5.6

terlihat bahwa terdapat hubungan yang signifikan dan erat antara

HOMA-IR dengan hiperplasia prostat (CR=3,64; p<0,001, efek

total 44%, efek langsung 31% serta efek tidak langsung 13%). Dari

analisis ini juga didapatkan hubungan yang signifikan antara

HOMA-IR dengan IGF-1 (CR=4,61; p<0,001, efek langsung dan

efek langsung yang sama besarnya yaitu 379%). Terdapat juga

hubungan langsung yang sangat jelas antara IGF-1 terhadap

hiperplasia prostat (CR=3,19; p=0,001, dengan efek langsung 3%).

Dengan demikian dapat dikatakan bahwa HOMA-IR dan IGF-

1 memiliki efek yang signifikan terhadap hiperplasia prostat. Dari

gambar analisis struktural model yang disajikan pada Gambar 5.1

dan analisis jalur di atas, dapat dilihat hubungan tidak langsung

antara HOMA-IR terhadap hiperplasia prostat melalui peningkatan

IGF-1.

28

6. Pembahasan

6.1 Resistensi Insulin dan Hiperplasia Prostat Pada Ob-Ab

Penelitian ini mendapatkan jika HOMA-IR lebih tinggi dan

bermakna pada kelompok dengan Ob-Ab tanpa hiperplasia prostat

dibandingkan dengan tanpa hiperplasia prostat (1,88 vs 1,19,

p=0,002). HOMA IR yang tinggi >2,7 atau dalam kondisi

resistensi insulin meningkatkan risiko hiperplasia prostat dengan

OR=1,94 (IK 1,30-2,89), dan bermakna (p=0,005). Penelitian ini

konsisten dengan apa yang didapatkan oleh Zhang et al., melalui

studi epidemiologi yang melibatkan 401 sampel laki-laki usia

lanjut juga mendapatkan jika laki-laki dengan SM memiliki

volume prostat yang lebih besar dan bermakna (p=0,000) jika

dibandingkan dengan tanpa SM (Zhang et al., 2014). Sub analisis

lebih lanjut pada penelitian ini didapatkan, hubungan positif

bermakna antara volume prostat dengan BMI (p=0,000), HOMA-

IR (p=0,003) dan berhubungan negatif dengan kadar HDL

(p=0,000). Pada analisis multivariate regresi linier volume prostat

berhubungan secara signifikan dengan HOMA-IR (p=0,015).

Kim et al., yang meneliti 212 pasien BPH tanpa diabetes

mendapatkan hubungan positif bermakna antara kadar glukosa

puasa dengan ukuran prostat (r=0,186; p=0,007) (Kim et al., 2011).

Studi ini juga meneliti hubungan BMI, kadar insulin puasa dan

resistensi insulin terhadap ukuran prostat yang dinilai dari USG

transrektal. Namun pada penelitian ini tidak didapatkan hubungan

yang bermakna antara resistensi insulin (HOMA-IR) dan kadar

insulin puasa dan ukuran prostat. Prevalensi SM pada kelompok

dengan hiperplasia prostat juga didapatkan lebih tinggi jika

dibandingkan tanpa SM (60,3% vs 46,1%, p=0,018) (Ryl et al.,

2015). Penelitian ini menggunakan design case control dengan

kontrol orang sehat. Lebih lanjut pada penelitian ini juga terbukti

hubungan bermakna antara BPH dengan beberapa komponen SM

seperti glukosa darah, kolesterol total, LDL, HDL dan tekanan

darah sistolik dan diastolik. Namun pada penelitian ini tidak

didapatkan hubungan bermakna antara hiperplasia prostat dengan

lingkar pinggang, BB dan konsentrasi TG.

29

Ozden et al., secara lebih mendetail meneliti hubungan antara

SM dengan penambahan ukuran prostat tiap tahun, dengan

melibatkan 78 pasien dengan gejala hiperplasia prostat dibagi

menjadi kelompok dengan SM dan tanpa SM. (Ozden et al.,

2007). Pada kelompok SM dengan hiperplasia prostat nilai median

BB, BMI, TG dan glukosa darah yang yang lebih tinggi jika

dibandingkan pasien BPH tanpa SM. Pada kelompok SM dengan

hiperplasia prostat pada akhir penelitian ditemukan dengan

penambahan volume prostat total per tahun sebesar 1 ml

sedangkan kelompok BPH tanpa SM hanya 0,93 ml, dengan

perbedaan yang bermakna secara statistik (p<0,05). Dari penelitian

ini digambarkan peran sentral resistensi insulin pada SM dalam

hubungannya dengan hiperplasia prostat.

Konsistensi obesitas sebagai faktor risiko hiperplasia prostat

juga dibuktikan pada studi oleh Lee et al., yang meneliti pengaruh

Obesitas yang diukur dengan parameter BMI terhadap hiperplasia

prostat (Lee et al., 2006). Pada penelitian ini dilibatkan 146 laki-

laki usia >40 tahun yang tidak mengalami DM. Pemeriksaan

ukuran prostat dengan transrektal USG. Subyek penelitian dibagi

menjadi 3 kelompok yaitu normal (BMI 22,9 kg/m2), overweight

(23-24,9 kg/m2) dan obesitas (25 kg/m

2) dan 2 kelompok

berdasarkan lingkar pinggang (>90 cm) dan (90 cm). Volume

prostat didapatkan paling tinggi dan bermakna pada kelompok

obesitas (p=0,03) dan pada kelompok obesitas abdominal

(p=0,002). Setelah dilakukan adjusted terhadap beberapa

confounding variabel, obesitas abdominal menjadi faktor risiko

utama kejadian hiperplasia prostat (volume prostat >20mL)

(OR=3,37, p=0,037).

Hiperinsulinemia yang diinduksi oleh diet tinggi karbohidrat

dan lemak, dapat menyebabkan peningkatan aktivasi sel untuk

berproliferasi secara berlebihan. Studi menunjukkan

hiperinsulinemia berhubungan dengan peningkatan ukuran prostat

sebesar 45% pada percobaan tikus. Hal ini memberikan gambaran

bahwa obesitas dengan hiperinsulinemia mempunyai hubungan

yang kuat dengan kejadian hiperplasia prostat (Renehan et al.,

2008; Allot et al., 2013).

30

Hiperinsulinemia dan resistensi insulin di lain pihak juga

dapat menigkatkan aktivitas sistem saraf simpatis, dengan

meningkatkan cytosolic-free calcium pada sel otot polos dan

jaringan neural sehingga akan meningkatkan tonus otot polos

prostat sehingga meningkatkan gejala LUTS dan hiperplasia

prostat (Sarma et al., 2009). Jadi obesitas abdominal dengan

HOMA-IR tinggi atau resistensi insulin lebih berisiko mengalami

hiperplasia prostat dibandingkan dengan obesitas abdominal

dengan HOMA-IR rendah atau tanpa resistensi insulin.

Pada penelitian ini, didukung secara tidak langsung oleh hasil-

hasil penelitian lain yang dipaparkan diatas maka Ob-Ab dengan

resistensi insulin memiliki risiko lebih tinggi mengalami

hiperplasia prostat jika dibandingkan dengan obesitas abdominal

tanpa resistensi insulin. Dari sisi hiperplasia prostat, aspek klinis

yang dapat disintesis adalah apabila pasien dengan gejala IPSS ≥8,

gejala LUTS dengan didapatkannya resistensi insulin

meningkatkan risiko hiperplasia prostat maka pada Ob-Ab

perbaikan resistensi insulin, usaha menurunkan LP dapat

dianjurkan lebih dini sehingga risiko hiperplasia prostat bisa

diturunkan.

Resistensi insulin yang mengakibatkan hiperinsulinemia pada

Ob-Ab dalam meningkatkan risiko hiperplasia prostat, apabila

disintesis dari konsep dan teori yang berkembang dapat berikatan

dengan reseptor IGF-1 mengingat insulin memiliki sifat homolog

dengan IGF-1, atau melalui jalur tidak langsung melalui penurunan

IGF-1BP sehingga akan meningkatkan kadar IGF-1 bebas.

Pembuktian mengenai mekanisme lebih lanjut akan dipaparkan

pada sub Bab 6.2 dan 6.4.

31

6.2 Kadar IGF-1 yang Tinggi dan Hiperplasia Prostat Pada

Ob-Ab

Pada penelitian ini didapatkan kadar IGF-1 yang lebih tinggi

dan bermakna pada kelompok Ob-Ab dengan hiperplasia prostat

jika dibandingkan dengan kelompok Ob-Ab tanpa hiperplasia

prostat (165,4864,62 vs 127,5334,63, p=0,002). Lebih lanjut juga didapatkan jika kadar IGF-1 yang tinggi (>150 ng/mL)

meningkatkan risiko hiperplasia prostat secara bermakna dengan

OR=2,139 (IK=1,34-3,3) dengan nilai p=0,001. Hasil penelitian ini

konsisten dengan beberapa penelitian yang mendapatkan jika IGF-

1 lebih tinggi pada pasien dengan hiperplasia prostat dan obesitas

jika dibandingkan tanpa hiperplasia prostat.

Kadar IGF-1 berhubungan secara bermakna dengan volume

prostat pada kasus-kasus hiperplasia prostat (r=0,596, p=0,007),

namun tidak didapatkan hubungan bermakna pada kasus kanker

prostat (Ayati et al., 2012). Hasil studi ini menggambarkan jika

ada suatu mekanisme yang melibatkan IGF-1 dalam meningkatkan

proliferasi sel-sel prostat namun tidak menyebabkan proses

diferensiasi lebih lanjut. Jalur pensinyalan IGF-1 sangat penting

bagi pertumbuhan, diferensiasi sel, sehingga peningkatan ekspresi

dan kadar IGF-1 berhubungan dengan peningkatan risiko

hiperplasia. Studi pada hewan coba oleh Lefko et al., mendapatkan

jika IGF-1 memberikan efek hiperplasia sel pada prostat dengan

mekanisme yang cukup spesifik (Lefko et al., 2008). Pada

penelitian ini dibuktikan pada mencit transgenik (PB-Des),

ekspresi IGF-1 akan meningkatkan lesi hiperplasia pada prostat,

namun tidak akan jatuh pada kondisi adenocarcinoma.

Pendekatan populasi yang berbeda dipakai oleh Protopsaltis et

al., dalam mengelaborasi pola hubungan sistem IGF dengan

hiperplasia prostat, dilakukan penelitian mengenai hubungan

ekspresi IGFBP-3 pada jaringan prostat dengan hiperplasia prostat

pada populasi pre-diabetes (Protopsaltis et al., 2013). Studi ini

melibatkan 49 sampel dengan pre-diabetes (25 orang dengan IGT,

16 dengan IFG-IGT dan 5 sampel dengan IFG saja). Dari analisis

regresi linier didapatkan IGFB-3 yang tinggi berhubungan

bermakna dengan hiperplasia prostat (p=0,024). Namun tidak

32

didapatkan hubungan yang bermakna antara ekspresi IGF-1

jaringan dengan hiperplasia prostat. Studi ini tidak dilakukan

dengan design kasus kontrol sehingga tidak bisa menggambarkan

peningkatan risiko hiperplasia prostat yang diakibatkan oleh

peningkatan IGFB-3. Pada penelitian kami, dengan rancangan

kasus kontrol mendapatkan jika kadar IGF-1 yang tinggi

meningkatkan risiko hiperplasia prostat.

Apabila dikaji dan disintesis lebih mendalam, pada prostat

yang sehat, sel stromal memproduksi IGFs, IGFBP-2, IGFBP-3,

IGFBP-4, sedangkan sel epitel dominan mengekspresikan IGF-1R,

IGFBP-2 dan IGFBP-4 serta sebagian kecil IGFBP-3, and IGFBP-

6 (Russel et al., 1998). Pada prostat yang mengalami proliferasi,

sel epitel memproduksi cathepsin D dan PSA yang dapat berperan

menyerupai protease dalam memecah ikatan antara IGFs dengan

IGFBPs sehingga meningkatkan kadar IGFs bebas (Lubik et al.,

2011). Ekspresi yang berlebihan dari IGF-1 dapat menstimulasi

terjadinya pertumbuhan sel, proliferasi sel dan antiapoptosis

melalui mekanisme parakrin maupun autokrin (paracrine or

autocrine mechanism) (Dasgupta et al., 2012).

Insulin mensupresi beberapa IGFBPs dan menstimulasi

produksi IGFs sehingga meningkatkan bioavailabilitas IGFs.

Insulin memiliki struktur yang mirip dengan IGF-1 dan berikatan

dengan reseptor IGF-1 sehingga dapat mengaktivasi berbagai jalur

pensinyalan yang kompleks yang berhubungan dengan proliferasi

sel-sel pada prostat, atau melalui jalur alternatif yang dapat

menurunkan IGF-1BP sehingga meningkatkan bioavalibilitas IGF-

1 (Sarma et al., 2009).

Ikatan antara IGF-1 atau insulin dengan IGF-1R menginduksi

aktivasi jalur tyrosine kinase di dalam sel (Burton et al., 2010).

Fosforilasi dari Shc akan mengaktivasi jalur MAPK yang

menstimulasi pertumbuhan dan proliferasi sel, sedangkan

fosforilasi terhadap IRS akan mengaktivasi jalur PI3K yang

menyebabkan terjadinya hambatan proses apoptosis dan proliferasi

sel melalui stimulasi terhadap beberapa faktor transkripsi seperti

NF-κB (nuclear factor-κB), dan mTOR (mammalian Target Of

Rapamycin). Secara molekuler, aktivasi jalur kinase inilah yang

33

berperan penting mencetuskan terjadinya hiperplasia prostat

(Rawlands et al., 2012).

Apabila diuji secara bivariate, pada penelitian ini terbukti jika

Ob-Ab dengan kadar IGF-1 yang tinggi (>150 ng/mL) memiliki

risiko lebih tinggi mengalami hiperplasia prostat jika dibandingkan

dengan Ob-Ab dengan kadar IGF-1 rendah.

6.3 Inflamasi (IL-6 dan hsCRP) dan Hiperplasia Prostat Pada

Ob-Ab

Dalam hubungannya dengan inflamasi yang berdasarkan

kajian pustaka dianggap sebagai peran sentral dan variabel antara

yang menjembatani antara resistensi insulin dengan hiperplasia

prostat pada Ob-Ab, pada penelitian ini justru tidak mendapatkan

perebedaan bermakna kadar IL-6 dan hsCRP pada kelompok Ob-

Ab dengan hiperplasia prostat dibandingkan dengan tanpa

hiperplasia prostat. Namun pada penelitian ini didapatkan

kecenderungan kadar IL-6 dan hsCRP sebagai marker inflamasi

lebih tinggi pada kelompok kasus dibandingkan kontrol berturut

turut 1,07 (0,25-5,68) vs 0,71 (0,15-3,62) pg/dL dan 1,45 (0,3-

13,5) vs 1,00 (0,2-9,2) mg/L. Hal ini mungkin disebabkan oleh

rata-rata baik pada kelompok kasus ataupun kontrol memiliki

kadar IL-6 dalam batas normal. Kadar interleukin dan reaktan fase

akut ini kadarnya sangat berfluktuasi pada plasma sehingga tidak

menggambarkan keadaan yang sebenarnya. Di lain pihak kondisi

yang mungkin berpengaruh adalah beberapa sampel dalam

penelitian ini diambil pada kondisi pasien sudah dioperasi,

sehingga beban sitokin akan berkurang dengan telah berkurangnya

masa prostat yang mengalami hiperplasia.

Studi potong lintang oleh Saadi et al., mendapatkan jika

hsCRP dan IL-6 paling tinggi pada kelompok BPH dengan LUTS

jika dibandingkan dengan kelompok BPH saja atau dengan orang

sehat (Saadi et al., 2012). Penelitian ini melibatkan 56 sampel yang

dibagi menjadi 3 kelompok, kelompok BPH+LUTS, kelompok

BPH saja dan orang sehat. Untuk hsCRP, kadar rata-rata pada

masing-masing kelompok tersebut didapatkan 10,04±1,58; 5±0,36;

34

2,8±0,5 mg/L dengan nilai p<0,001. Untuk IL-6 kadar rata-rata

pada masing-masing kelompok tersebut berturut-turut 14,56±1,1;

8,82±0,93; 12,6±0,82 dengan nilai p<0,001.

Penelitian lain oleh Hung et al., mendapatkan hubungan

bermakna hsCRP dengan LUTS pada pasien BPH, namun tidak

didapatkan hubungan bermakna antara hsCRP dengan volume

prostat (Hung et al., 2014). Studi ini merupakan studi potong

lintang yang cukup besar dengan melibatkan 853 sampel.

Didapatkan kadar rata-rata hsCRP pada karakteristik dasar subyek

sebesar 3,1±0,43 mg/dL, berhubungan secara bermakna dengan

IPSS dengan koefisien korelasi r=0,151, p<0,001.

Apabila kita bandingkan, penelitian kami mendapatkan kadar

IL-6 pada kelompok Ob-Ab dengan hiperplasia prostat sangat

rendah, bahkan dengan rentang antara 0,25-3,72 mg/dL. Hal ini

juga sangat berpengaruh terhadap hasil yang tidak bermakna IL-6

dan hsCRP meningkatkan risiko BPH pada Ob-Ab meskipun

secara konsep dan kajian teori inflamasi memang memegang

peranan sentral dalam hubungannya dengan fibrosis dan

hiperplasia prostat.

Pada penelitian kami hanya didapatkan kecenderungan IL-6

dan hsCRP lebih tinggi pada kelompok kasus jika dibandingkan

kontrol. Kadar IL-6 dan hsCRP pada penelitian kami jauh lebih

rendah jika dibandingkan dengan penelitian-penelitian sebelumnya

seperti yang disebutkan di atas.

Beberapa studi epidemiologis menunjukkan lebih dari 25%

keganasan berhubungan dengan inflamasi kronis dan sebesar 15%

dari kematian pada pasien kanker disebabkan karena inflamasi

(Hsing, 2007; Burton et al., 2007). Pelepasan mediator inflamasi

yang berlangsung kronis dan berlebihan secara teori dianggap

dapat menyebabkan peningkatan inisiasi, promosi dan progresi

tumor (Lehrer et al., 2005; Bruton et al., 2007).

Pada obesitas, jaringan adipose berada dalam kondisi

inflamasi kronis, yang mempunyai peranan yang penting terhadap

timbulnya resistensi insulin, dislipidemia dan diabetes tipe 2,

begitu juga penyakit komorbid lain seperti penyakit kardiovaskuler

35

dan kanker. Inflamasi ini ditandai dengan peningkatan kadar C-

reactive protein (CRP), interleukin 6 (IL-6), IL-8, monocyte

chemotactic protein-1 (MCP-1), and tumor necrosis factor alpha

(TNF𝛼) (Pickup, 2004; Liang et al., 2007).

Mekanisme yang menerangkan bagaimana inflamasi kronis

yang diinduksi oleh obesitas dapat meningkatkan hiperplasia

prostat meliputi: (i) meningkatnya produksi mediator proinflamasi

seperti sitokin, kemokin, reactive oxygen intermediates (ROI), (ii)

meningkatnya ekspresi onkogen, COX-2 (cyclooxygenase-2), 5-

LOX (5-lipoxygenase), and MMPs (matrix metalloproteinases),

(iii) meningkatnya faktor transkripsi pro inflamasi

(proinflammatory transcription factors) seperti NF-κB (nuclear

factor-κB), STAT3 (signal transducer and activator of

transcription 3), AP-1 (activator protein 1) (Braun et al., 2011;

Ramos-nino, 2013).

Infiltrasi dari inflamasi kronis sering terjadi di daerah perifer

prostat. Inflamasi digambarkan dengan infiltrasi lekosit, pelepasan

sitokin dan kemokin termasuk CRP. CRP juga dilepaskan oleh

jaringan adipose. CRP adalah protein fase akut yang disekresikan

terutama oleh hepar dan merupakan petanda tidak spesifik dari

adanya inflamasi, infeksi dan kerusakan jaringan. Mediator

inflamasi ini selanjutnya mengaktifasi faktor transkripsi

proinflamasi yang lain seperti NF-κB dan inducible nitric oxide

synthase (iNOS) (Ramos-nino, 2013). NF-κB merupakan induser

yang kuat dari gen yang berhubungan dengan aktifitas anti

apoptosis (BCL-XL) dan gen yang mengatur siklus hidup sel

(cyclin D1). NF-κB dan iNOS sangat penting peranannya dalam

aktifasi imun seluler, mempunyai efek mitogenic dan anti

apoptosis. Aktifasi NF-κB dan iNOS oleh sitokin proinflamasi,

akan menginduksi inisiasi sel tumor dan progresifitasnya (Lubik,

2011; Dasgupta et al., 2012).

Sitokin proinflamasi juga akan menginduksi lekosit untuk

memproduksi reactive oxygen (ROS) and nitrogen species (RNS),

yang selanjutnya menginduksi mutasi DNA sehingga mencetuskan

terbentuknya tumor (Burton et al., 2007). Infeksi dan pelepasan

sitokin proinflamasi akibat inflamasi kronis pada prostat

36

menyebabkan terbentuknya lesi berupa proliferative inflammatory

atrophy (PIA), dimana terjadi fokal atropi jaringan prostat disertai

dengan proliferasi jaringan epitel dan infiltrasi sel-sel radang

(Burton et al., 2010; Gleave et al., 2010; Patel et al., 2013).

Pada penelitian ini tidak terbukti Ob-Ab dengan kadar CRP

dan IL-6 yang tinggi lebih berisiko mengalami hiperplasia prostat

jika dibandingkan dengan Ob-Ab tanpa hiperplasia prostat.

6.4 Resistensi Insulin Meningkatkan Risiko Hiperplasia

Prostat Melalui Peningkatan IGF-1 Pada Ob-Ab

Pada penelitian ini didapatkan jika HOMA-IR dan Kadar IGF-

1 yang tinggi sama-sama berperan meningkatkan risiko hiperplasia

prostat pada obesitas abdominal. Dari analisis multivariate regresi

logistik, dimana peran resistensi insulin yang dinilai dari HOMA-

IR dan IGF-1 yang tinggi pengaruhnya diperhitungkan secara

bersama-sama didapatkan HOMA-IR yang tinggi meningkatkan

risiko hiperplasia prostat dengan OR=4,18 (IK: 1,15-15,00),

p=0,03; IGF-1 yang tinggi meningkatkan risiko hiperplasia prostat

dengan OR=4,93 (IK: 1,76-13,28), p=0,002. Apabila dianalisis

lebih lanjut peran resistensi insulin (HOMA-IR) dalam

memprediksi dan meningkatkan risiko kejadian hiperplasia prostat

pada Ob-Ab maka didapatkan y=-0,89+1,43(HOMA-

IR)+1,59(IGF-1). Probabilitas untuk kejadian hiperplasia prostat

adalah p=1/(1+e-y

), dimana e adalah bilangan natural bernilai 2,7.

HOMA-IR bernilai 1 bila kadarnya>2,7, IGF-1 bernilai 1 bila

kadarnya >150ng/mL. Semua variabel tersebut bernilai 0 pada

persamaan y bila nilainya <nilai cut-off point tersebut. Sehingga

apabila didapatkan kadar IGF-1>150ng/mL dan HOMA-IR>2,7

maka probabilitas untuk mengalami hiperplasia prostat adalah

89%.

Dari hasil penelitian ini terbukti resistensi insulin yang dinilai

dari HOMA-IR dan kadar IGF-1 yang tinggi bersama-sama

berperan sebagai faktor risiko hiperplasia prostat pada obesitas

abdominal. Hasil penelitian ini didukung oleh beberapa hipotesis

beberapa terori yang berhubungan, yang kami coba analisis dan

37

sintesis mengingat belum ada penelitian yang meneliti mengenai

resistensi insulin dan IGF-1 dalam meningkatkan risiko hiperplasia

prostat pada Ob-Ab. Penelitian-penelitian yang berhubungan

dengan obesitas, resistensi insulin, IGF-1 sudah dipaparkan pada

Sub Bab 6.1, 6.2, dan 6.3.

Peran sentral Ob-Ab dalam menimbulkan resistensi insulin

akan meningkatkan kadar insulin yang berhubungan dengan efek

mitogenik dan growth promoting effect secara sigifikan. Insulin

sendiri diketahui mampu berperan sebagai growth factor yang

meningkatkan risiko pembesaran prostat yang secara garis besar

melalui aktivasi sistem IGF, sehingga meningkatkan produksi dan

bioavalibilitas IGF-1 (Giovannuci, 2003).

Ob-Ab berhubungan dengan peningkatan respon IGF-1

terhadap GH dan peningkatan protein pengikat GH (Gleeson et al.,

2005). Peningkatan ekspresi reseptor GH dapat menjelaskan

penurunan supresi terhadap kadar IGF-1. Kadar IGF-1 sebanding

dengan akumulasi lemak abdomen pada Ob-Ab (Lukanova et al.,

2003). Suatu teori yang masih dalam batasan hipotesis

menjelaskan jika peningkatan kadar insulin sebagai akibat

resistensi insulin akan menurunkan IGFBP-1 sehingga akan

meningkatkan bioavailibilitas IGF-1 bebas dalam darah. Sehingga

kadar IGFBP-1 dapat disimpulkan berhubungan terbalik dengan

kadar insulin dan jumlah lemak intraabdomen.

Pana penelitian kami, dari analisis jalur (Path Analysis)

ditemukan pola hubungan yang menggambarkan kerangka

patofisiologi resistensi insulin (HOMA-IR), IGF-1 terhadap

hiperplasia prostat. Terdapat hubungan yang signifikan dan erat

antara HOMA-IR dengan hiperplasia prostat (CR=3,64; p<0,001,

efek total 44%, efek langsung 31% serta efek tidak langsung 13%).

Dari analisis ini juga didapatkan hubungan yang signifikan antara

HOMA-IR dengan IGF-1 (CR=4,61; p<0,001, efek langsung dan

efek langsung yang sama besarnya yaitu 379%). Terdapat juga

hubungan langsung yang sangat jelas antara IGF-1 terhadap

hiperplasia prostat (CR=3,19; p=0,001, dengan efek langsung 3%).

Dengan demikian dapat dikatakan bahwa HOMA-IR dan IGF-

1 memiliki efek yang signifikan terhadap hiperplasia prostat dan

38

hubungan tidak langsung antara HOMA-IR terhadap hiperplasia

prostat melalui peningkatan IGF-1.

Hasil penelitian ini konsisten dengan apa yang didapatkan

oleh Nam et al., pada studi ini ditemukan jika kadar insulin puasa

pada sampel dengan obesitas lebih tinggi bermakna jika

dibandingkan dengan yang tanpa obesitas (Nam et al., 1997). Pada

subanalisis didapatkan hubungan postif bermakna antara IGF-1

bebas dengan insulin puasa (r=0,058, p=0,001).

Gambar 6.1 Kerangka Hubungan Resistensi Insulin dan IGF-1

(Lewitt et al., 2014).

Insulin dan IGF bekerja melalui dua cara yaitu bekerja

ditingkat sel sebagai growth factor dan sebagai hormon yang

mengatur pertumbuhan dan metabolisme energi. IGF mempunyai

peran yang sangat penting dalam kehidupan seluler, mengatur

pertumbuhan dan perkembangan sel, mengaktifasi proliferasi,

diferensiasi dan transformasi sel, serta menghambat apoptosis

(Baserga et al., 2003; Renehan et l., 2006; McKee et al., 2009;

39

Lima et al., 2010). Secara struktur IGF-1R mirip dengan resptor

insulin, terdapat 50% homolog antara 2 reseptor tersebut. Kondisi

ini memungkinkan ikatan silang antara IGF-1 dan Insulin pada

reseptor tersebut, sehingga selain peran metabolik dari insulin,

teori ini memungkinkan insulin dapat memberikan efek

antiapoptosis dan efek proliperatif (Giovanna et al., 2009).

Insulin mensupresi beberapa IGFBPs dan menstimulasi

produksi IGFs sehingga meningkatkan bioavailabilitas IGFs.

Insulin memiliki struktur yang mirip dengan IGF-1 dan berikatan

dengan reseptor IGF-1 sehingga dapat mengaktivasi berbagai jalur

pensinyalan yang kompleks yang berhubungan dengan proliferasi

sel-sel pada prostat, atau melalui jalur alternatif yang dapat

menurunkan IGF-1BP sehingga meningkatkan bioavalibilitas IGF-

1 (Sarma et al., 2009).

6.5 Temuan Baru

Dari penelitian yang telah kami lakukan, maka dapat

diuraikan kebaruan dari penelitian ini adalah:

1. Resistensi insulin mempunyai peranan pada patogenesis

hiperplasia prostat pada Ob-Ab.

2. Peran resistensi insulin dalam patogenesis hiperplasia

prostat pada Ob-Ab mungkin diperantarai oleh

peningkatan IGF-1.

7. Simpulan Dan Saran

7.1 Simpulan

Dari hasil-hasil yang ditemukan dari penelitian ini dan

pembahasannya diajukan simpulan sebagai berikut:

1. Obesitas dengan HOMA-IR tinggi lebih berisiko terkena

hiperplasia prostat dibandingkan dengan HOMA-IR rendah.

2. Obesitas abdominal dengan kadar IGF-1 tinggi lebih berisiko

terkena hiperplasia prostat dibandingkan dengan kadar IGF-1

rendah.

40

3. Resistensi Insulin yang diukur dari nilai HOMA-IR

meningkatkan risiko hiperplasia prostat melalui peningkatan

IGF-1 pada obesitas abdominal.

4. IL-6 dan hsCRP tidak terbukti berperan sebagai faktor risiko

hiperplasia prostat.

7.2 Saran

Dari hasil-hasil penelitian ini dapat diajukan beberapa saran

sebagai berikut:

1. Resistensi insulin yang dinilai dari indeks HOMA-IR dan

kadar IGF-1 dapat dipertimbangkan sebagai faktor yang dapat

dipakai untuk memperkirakan risiko terjadinya hiperplasia

prostat pada obesitas abdominal. Perlu dilakukan penelitian

lebih lanjut yang meneliti ekspresi IGF-1

2. di jaringan prostat dan reseptor IGF-1 untuk menguji lebih

lanjut konsistensi hubungan dan peran sistem IGF dalam

patofisiologihiperplasia prostat pada obesitas abdominal.

41

SUMMARY

INSULINE RESISTANCE WAS INCREACED RISK

FACTOR FOR PROSTAT HYPERPLASIA VIA INSULIN

LIKE GROWTH FACTOR-1 IN ABDOMINAL OBESITY

Pandemic of obesity, especially abdominal obesity (Ab-Ob),

recently become serious threat to human being in the world. Ab-

Ob is often acquired with other symptoms and risk factors that

considered as cardiovascular disease (CVD) risk factors which is

known as metabolic syndrome (MS) (Carr et al., 2004; IDF, 2013).

MS was a risk factors constellation consist of insulin resistance,

Ab-Ob, hypertension, glucose tolerance impairment (prediabetes),

and dyslipidemia that considered as an initial phase on the natural

history of diabetes mellitus (DM) and CVD (Leahy, 2005; Grundy

et al., 2008; Gorbanchyski et al., 2010). On the natural history of

MS as a risk factor of metabolic disorder and CVD, Ab-Ob

occupied the very basic role (Carr et al., 2004; Grundy et al.,

2008).

Since 1980, obesity pandemic became a fact that have serious

attention from WHO. On 2008, the newest data from WHO

showed that more than 1,4 billion world population have an

overweight condition, 200 million male and 300 million female

with obesity (WHO, 2014). More than 10% world population was

in obesity condition. In United State, 30% adult population was in

overweight condition (BMI 25-29,9 kg/m2) and 32% with obesity

(BMI 30 kg/m2) (Ogden et al., 2006). On the age more than 60

years old, the prevalence even reached 40%. In Asia, prevalence of

MS was obtained highest in India due to high prevalence of Ab-

Ob, reaching 1.091 population with 8% prevalence on male and

18% on female (Johnson, 2013).

Prevalence of DM is also keep increasing from year to year

along with increase prevalence of MS and obesity, especially Ab-

Ob. In 2012, International Diabetes Federation (IDF) was

approximating 371 million world people (8,3%) suffer from DM

42

(IDF, 2012). From that number, half was becoming undiagnosed

cases. Indonesia occupied the 7th rank of 10 countries with the

largest number of DM in the world (IDF, 2012). The number of

DM patient was estimated 7,3 million population on 2011 (IDF,

2011). On 2012, the number of DM patient increased to 7,6 million

(IDF, 2012). This number is predicted increasing continuously

until reach 11,8 million population on 2030. At that time,

Indonesia is predicted on the 9th rank countries with the largest

number of DM patient in the world. The result of RISKESDAS

from Health Minister on 2007 show prevalence of DM in

Indonesia reaching 5,7% (Depkes, 2007).

Complication of MS and DM is started early before diagnosis

enforced. About 50% patient on the time of diagnosis is already

having chronic complication, 21% among them have retinopathy,

18% with abnormal ECG, and 14% with leg blood flow

disturbance, and the rest is associated with gastrointestinal

malignancy and urologic malignancy, especially male (IDF 2012;

WHO 2014). That DM complication reduce the patient

productivity and life expectancy until 15 years. Four point eight

million people in the world died because of DM due to MS on

2012. Mortality rate of diabetes in Indonesia is quite high, about

155.465 Indonesian population died because of DM (IDF, 2012).

Beside as a risk factor constellation that cause DM and CVD,

MS or each components, especially Ab-Ob and insulin resistance,

from some epidemiological study, is correlated with some

degenerative disease, such as prostate hyperplasia (Gorbanchyski

et al., 2010; WHO, 2014). On male, prostate hyperplasia is one of

three most obtained degenerative disease along with increase of

age (other than hypogonad and erection dysfunction) that related to

low grade chronic inflammation. Fifteen percent male population

aged 40 years old were found with prostate disorder and prostatitis,

20-40% with Benign Prostate Hyperplasia (BPH). On 2007, there

were 218.890 new cases of BPH in United State with mortality rate

reaching 27.050 and the incidence increase continuously reaching

230.000 new cases on 2010 (Braun et al., 2011).

43

Insulin resistance is defined as resistance to insulin metabolic

effect that will cause tissue insensitivity to insulin (Hawkins &

Rossetti, 2005). Insulin metabolic effect include inhibition of

endogen glucose production, stimulation effect on glucose uptake

and tissue glycogen synthesis, and inhibit fat dispersion on adipose

tissue (Ghani, 2006). Without any defect on beta cell pancreas

function, individu will compensate insulin resistance with

increased number of insulin secretion (hyperinsulinemia)

(Masharani et al., 2004).

Ab-Ob is related to insulin resistance as the cause of

hyperinsulinemia (Carr & Brunzell, 2004). Ab-Ob is also related to

low grade chronic systemic inflammation due to increase

proinflammation cytokin such as CRP and protrombotik state

along with increased level of plasminogen activator inhibitor-1

(PAI-1) and oxidative stress (Kahn et al., 2005).

Pathogenesis model of this insulin resistance is integrated

between genetic, obesity, and environmental factor (Masharani et

al., 2004; Hawkins & Rossetti, 2005; Kahn et al., 2005). Genetic

mutation affect the insulin action and insulin secretion defect.

Insulin resistance on obesity is related to sirculation factors that

result from adipocyte such as TNF-α (Tumor Necrotizing Faktor

alfa), FFA (Free Fatty Acid), and leptin. However, the most

dominat is FFA (Evans et al., 2002). Intraabdominal adipose tissue

on abdominal obesity will release excess FFA that can induce

insulin resistance because it will compate with glucose as an

energy source to be oxidized in periferal tissue. In molecular, FFA

can activate protein kinase C (PKC), nuclear factor kappa Beta

(NF-қB), mitogen activated protein kinase (p38MAPK), NH2-

termial jun kinase/Stress activated protein kinase (JNK/SAPK),

that increase serine/threonine phosphorylation on IR or the

substrate as a cause of decrease receptor sensitivity to insulin so

that become compensated with hyperinsulinemia condition. This

signaling pathways is also have a rule in increasing production of

reactive oxygen species (ROS) which is in the end will placed MS

patient, which already have DM, into oxidative stress and

44

proinflammation condition, especially low grade chronic

inflammation (Evans et al., 2002; Opie, 2007; Grundy, 2008).

Low grade chronic inflammation on MS is happen due to

increase macrophage infiltration to adipose tissue which is marked

with increase proinflammation cytokine such as TNF-, IL-6, and

CRP, have a role in insulin resistance pathogenesis and also

considered have a role in prostate hyperplasia incidence (Hsing et

al., 2007). Inflammation on MS which is related to increase

prostate hyperplasia incidence is hypothezised through: (1)

increase proinflammatory mediator such as cytokin and ROS; (2)

increase oncogen ekspression such as COX-2 and MMP; (3)

increase proinflammation gene transcription factor such as NF-kB,

STAT3 dan HIF- (Bruton et al., 2010; Ramos, 2013). If chronic

inflammation process, ROS, process series that have been

mentioned above about prostate as target organ can cause focal

atrophy of prostate tissue which is accompanied by epitel tissue

proliferation and inflammatory cells infiltration named as PIA

(prolifereative inflammatory atrophy). PIA will transform become

high grade prostate hyperplasia (PIN) (Lehrer 2005; Patel et al.,

2013). Tissue damage and chronic healing process series as

repeated compensation of healing cell damage also will accelerate

BPH nodul occurance (Briganti et al., 2009; Nunzio et al., 2011).

Secondary hyperinsulinemia condition consequence of insulin

resistence in MS also related prostate hypertrophy and clinical

manifestation of Lower urinary tract symptoms (LUTS).

Hyperinsulinemia related to increase of sympathetic nerve activity

and will increase prostate sympathetic tone so that can worsened

LUTS symptom that related to prostate hyperplasia.

Hyperglycaemia alone will increase cytosolic-free calcium in

smooth muscle cells and neuronal tissue will increase sympathetic

nerve activation.

45

3. Consept, Theoritical Framework, and Research

Hypothesis

3.1 Consept Framework

MS was a risk factor constelation consist of insulin resistance,

abdominal obesity, hypertension, glucose tolerance impairment

(prediabetic), and dyslipidemia as an initial phase on natural

history of a DM and CVD that caused patient into proinflammation

dan prothrombotic condition. Beside as a risk factor that caused

DM and CVD, MS or each components especially Ab-Ob and

insulin resistance from several epidemiological study being related

with high incidence of degenerative disease in urology such as

prostat hyperplasia.

Chronic inflammation with low grade characteristic that

happen on Ab-Ob because increasing macrophage infiltration to

adipose tissue that marked with elevation proinflammation

cytokines such as TNF-, IL-6 and CRP beside have a role in

insulin resistance pathogenesis also in hyperplasia prostate

incidence. Inflammation on Ab-Ob related to increasing prostate

hyperplasia incidence are being hypotesized through: (1) increase

proinflammation mediator such as cytokine and ROS; (2) increase

oncogen expression such as COX-2 and MMP; (3) increase

proinflammation gene transcription factor NF-kB, STAT3 and

HIF-. In chronic inflammation, ROS and process series that have

been mentioned above about prostate as target organ can cause

fokal atophy of prostate tissue which is accompanied by epithelial

tissue proliferation and inflammatory cells infiltration name as PIA

(proliferative inflammatory atrophy). PIA will transformed

become high grade prostateic hyperplasia (PIN). Tissue damage

and chronic healing process series as repeated compensation of

healing cell damage which accelerate BPH nodul occurance.

Hyperinsulinemia will increase the activity of insulin growth

factor-1 axis (IGF-1 axis), whereas hyperinsulinemia will decrease

insulin growth factor binding protein 1 and 2 (IGFBP-1 and 2),

that have function to bind IGFs and decrease its biological activity

on IGF-1 Receptor (IGF-1R) so that will increase free IGFs that

46

can increase proliferation and inhibit cell apoptosis. IGF-1 or 2 on

IGF-1r binding will activate thyrosine kinase pathway. Shc

phosphorylation will activating MAPK which related with

proliferation and hyperplasia including elevation malignancy risk.

This thing will accelerate cellular hyperplasia in correlation with

metabolic abnormalities, such as prostate hyperplasia.

3.2 Research Concept

Figure 3.1 Research Concept

3.3 Hypothesis

47

1. In abdominal obesity with insulin resistance have a higher

risk to develop prostate hyperplasia compare with

abdominal obesity without insulin resistance.

2. In abdominal obesity with high IGF-1 level have a higher

risk to develop prostate hyperplasia compare with

abdominal obesity with low IGF-1 level.

3. In abdominal obesity with high CRP level have a higher

risk to develop prostate hyperplasia compare with

abdominal obesity with low CRP level.

4. In abdominal obesity with high IL-6 level have a higher

risk to develop prostate hyperplasia compare with

abdominal obesity with low IL-6 level.

4. Research Method

4.1 Research Design

This research uses matched-paired case control study. Case group

is abdominal obesity patient with prostate hyperplasia and control

group is abdominal obesity without prostate hyperplasia.

48

Figure 4.1 Case Control Research Design

4.2 Data Source Determination

4.2.1 Research Population

Target population is all Ab-Ob patient with or without prostate

hyperplasia. Accessible population is all patient with Ab-Ob and

prostate hyperplasia treated at Sanglah General Hospital Denpasar

dan Wangaya General Hospital. Intended sample was chosen from

accessible population, after fulfill inclusion and exclusion criteria.

Actual study subjects is sample that willing to join the research by

fill in informed consent form.

4.2.2 Inclusion criteria

Male with Ab-Ob and prostate hyperplasia age > 40 (as cases) and

as control (same age) and willing to join the research until it’s

done.

49

4.2.3 Exclusion criteria

g. Smoker.

h. Other malignancy (other than hyperplasia/hypoplasia of

prostate)

i. Hepatic cirrhosis.

j. On corticosteroid treatment.

k. Alcohol usage.

l. On acute infection.

4.2.4 Sampling Technique

Patient which fulfill the condition until all the sample filled. Case

with MS and prostate hyperplasia chosen from the patient which

already diagnosed with MS and prostate hyperplasia in Sanglah

Hospital (prostate hyperplasia confirmed by urology department).

Control chosen appropriately with characteristic from each sample

(healthy people without MS and prostate hyperplasia with same

age).

4.2.5 Sample Size

Sample size and control determined with formula for matched

paired case control study. (Sastroasmoro, 2002)

Explanation:

N= minimal sample size for each case and control

Z= Z value for error type I ()

Z= Z value for error type II ()

Sample size calculated with assumption R (Odd Ratio)=3

significant reputed with error type I ()=0,05 (Z=1,96), error type

50

II ()=0,1 (Z=1,28) or research power is 90% so minimal sample

produced by the formula is 38 paired. On this research entangled

40 paired case and control.

4.3 Research variable

a. Dependent variable (diseases): prostate hyperplasia

b. Independent variable (risk factor) such as HOMA-IR level,

CRP and IGF-1level in blood

c. Control variable: age, ethnic, smoker, comorbidity (CKD,

malignancy, and cirrhosis), drugs (corticosteroid)

d. Extraneous variable: Indonesian ethnicity

51

4.4 Research Flowchart

Figure 4.3 Research Flow Chart

4.5 Location and time of research

The research conducted at Sanglah General Hospital (Diabetic

Center and Urology Outpatient) and Wangaya General Hospital.

Routine lab test conducted at Pathological Clinic Department of

Sanglah General Hospital, on the other hand non-routine like IGF-

1 conduct in Prodia lab of research and development office,

Jakarta. This research start from March 2015 until August 2015.

52

4.7 Data Analysis

1. Descriptive Statistic

For numeric data descriptive analysis has been done such as

mean±SD (for normal distribution data), median (minimum-

maximum) (for not normal distribution data), and nominal data

presented in frequent data form.

2. Normality Test

For numeric data Kolmogorov Smirnov normality test has

been done, if the data was not in normal distribution, the

hypothesis test will be done with assumption the data in normal

distribution with data transformation through logistic

transformation. The data was normal if p>0,05.

3. Comparison Test

For paired mean group test, before the comparison test being

done, homogeneity group varians test with Levene test.

Comparison test was done with statistical test based on

homogeneity data from Levene test result. Mean test between each

group will be done with parametric test if the data in normal

distribution and the variant is numerical. Paired student t test

conduct hypothetical test to know mean difference between 2

groups. If after numerical data transformation has been done the

result was not normal distribution, then hypothetical test will be

done with non-parametric analysis (Mann-Whitney), with

presenting median (interquartile) data. Chi-Square analysis also

done in this bivariate test to look relationship pattern and OR

magnitude on each independent variable.

4. Multivariate Test

Multivariate Test can be used to look relationship between

one or more dependent variable with one or more independent

variable. This test also used to look contributive relationship from

various independent variable to dependent variable or to control

confounding variable, so that relationship between independent

variable hypotheses with dependent variable can be seen clearly.

53

Logistic regression analysis has been done to control confounding

variable, so that the impact of independent variable can be seen

between dependent variable with nominal scale. Presented

Estimated Odd Ratio (OR) with Confidence Interval 95%.

5. Path Analysis

To look direct relationship between HOMA-IR, IGF-1, IL-6

and hsCRP to prostate hyperplasia and indirect relationship

between HOMA-IR to prostate hyperplasia through IGF-1

elevation.

6. Significancy level (α) of this research assigned to probability

value (p) less than 0,05. Statistical test with software SPSS for

Mac 21 version and AMOS 23 version.

5. Result

5.1 Basic Characteristics of Research Subjects

A total 80 samples of male included in this study. Forty samples as

the case group, with prostate hyperplasia and 40 samples as a

control, with mean age of 62 years old. After the normality test

data by Kolmogorov-Smirnov test, and after the logarithm

transformation, a several variables in this study has an abnormal

distribution, like hs-CRP, IL-6, fasting insulin, fasting blood

glucose and 2-hour PP, HOMA-IR, TG, SC, body weight, BMI,

and waist circumference (p < 0.05).

Baseline characteristics of Research Subjects (Demographic

Characteristics and Nutrition Status) from the group case (Ob-Ab

with Prostate Hyperplasia) and control group (Ob-Ab without

prostate hyperplasia). Basic characteristics data of this study are

presented in Table 5.1.

Table 5.1 Basic demographic characteristics of study population

(Demographic characteristics dan Nutrition Status)

about case (Abdominal obesity patient with prostate

hyperplasia) and control (Abdominal obesity patient

without prostate hyperplasia).

54

Basic

demographic

characteristics

of study

population

Case

(n=40)

meanSD

atau Median

(minimum-

maximum)

Control

(n=40)

meanSD

atau Median

(minimum-

maximum)

p-value

Age (year) 61,556,33 61,686,35 0,994

Height (cm) 167,933,37 167,503,49 0,330

Weight (kg) 92 (65-104) 90 (59-101) 0,538

BMI (kg/m2) 32,76 (21,22-

36)

32,08 (20,66-37,5) 0,163

Waist

circumference

(cm)

104 (90-146) 102 (90-126) 0,375

FPG (mg/dl) 137 (81-289) 98 (79-253) 0,001

2 Hours Post

Prandial

Glucose

(mg/dl)

186 (93-345) 115 (89-447) 0,053

Fasting Insulin

(IU/ml)

6,45 (2-79,2) 4,45 (1,1-24,7) 0,034

55

HOMA-IR 1,88 (0,48-

56,12)

1,19 (0,27-10,37) 0,002

IGF-1 (ng/mL) 165,4864,62 127,5334,63 0,002

hsCRP (mg/L) 1,45 (0,3-13,5) 1 (0,2-9,2) 0,200

IL-6 (mg/dL) 1,07 (0,25-3,72) 0,71 (0,15-5,46) 0,714

Exp. BMI: Body mass index; 2 Hours PP Glucose: 2 Hours Post

Prandial Glucose; FPG: Fasting Plasma Glucose, HOMA-IR: The

Homeostasis Model of Insulin Resistance; IGF-1: Insulin-like

Growth Factor; CRP: C-Reactive Protein; IL-6: Interleukin-6.

Data with normal distribution, concentration measurement

data is presented in the meanSD, while an abnormal distributed

data presented in median (minimum-maximum). Mean different

test (independent t test for normally distributed variables, Man-

Whitney for abnormal distribution variables) showed that some

variables showed significant differences between cases and

controls. Fasting glucose (Z= -3.325, p= 0.001), fasting insulin (Z=

-2.15, p= 0.034), HOMA-IR (Z = -2.843, p = 0.004), and IGF-1 (t

= 3 , 27 , p = 0.002) and significantly higher in cases group (Ob-

Ab with prostate hyperplasia) compared to controls (Ob - Ab

without prostate hyperplasia). On the other hand, hsCRP and IL-6

did not differ significantly between the two groups. So from the

bivariate analysis only insulin resistance and IGF-1 were shown to

be higher and meaningful in the Ob-Ab with prostate hyperplasia

when compared with the Ob-Ab without prostate hyperplasia.

5.2 Chi-Square Bivariate Analysis Insulin Resistance (HOMA-

IR), IGF-1, Inflamation (IL-6, hsCRP) and Prostate

Hyperplasia

56

To assess the role of insulin resistance (HOMA-IR), IGF-1 as a

risk factor for prostate hyperplasia performed logistic regression

analysis to find the value OR. Cut-off point based on the study and

the literature used to divide the numeric variables into

dichotomous variables. Normal IGF-1 levels to the normal

population, and for over 40 years was 150 ng/mL (Bravermen et

al., 2013). Normal IGF-1 (the lowest value of 150 ng/mL) and

IGF-1 high (> 150 ng/mL). To cut-off point value of HOMA-IR,

insulin resistance in healthy populations without diabetes was 2.7

(Komshian et al., 2000). So the value of HOMA-IR in this study

were divided into insulin resistance ( 2,7) and without insulin

resistance (low - value 2) . On the other hand for a marker of

inflammation, the value of CRP and IL-6 is considered the upper

limit of normal in the population at risk for developing insulin

resistance are respectively 1.32 mg / L and 12.56 pg / mL (Deepa

et al., 2006). But in this study IL-6 values of all samples either in

cases or controls are within the normal range (0.15 to 5.46 pg /

mL), so that the cut-off point used is from the median of the results

of this study are 0.875 pg / mL. The result of bivariate analysis

with chi-square test are presented in Table 5.2 while the results of

logistic regression that describes the role of HOMA-IR and IGF-1

are high risk factors for prostate hyperplasia in Ob-Ab is presented

in Table 5.3.

Table 5.2 Bivariate Analysis (Chi square) HOMA-IR, IGF-1,

hsCRP, IL-6 Prostate Hyperplasia Case

(Abdomina

l obesity

patient

with

prostate

hyperplasia

) (n=40)

Control

(Abdominal

obesity

patient

without

prostate

hyperplasia)

(n=40)

OR P CI

HOMA- Insulin 14 (77,8%) 4 (22,2%) 1,94 0,005 1,30-

57

IR Resistance

(2,7)

2,89

Non- insulin

Resistance

(<2,7)

24 (40%) 36 (60%)

IGF-1

(ng/mL)

>150 23 (74,2%) 8 (25,8%) 2,139 0,001 1,38-

3,30

150 17 (34,7%) 32 (65,3%)

hsCRP

(mg/L)

>1,32 17 (47,2%) 19 (52,8%) 0,903 0,653 0,57-

1,4

1,32 23 (52,3%) 21(47,7%)

IL-6

(pg/mL)

>0,875

21 (52,5%) 19 (47,5%) 1,105 0,655 0,71-

1,71

0,875 19 (47,5%) 21 (52,5%)

From the test results obtained bivariate chi-square significant

association between insulin resistance (HOMA-IR) and IGF-1 in

prostate hyperplasia. When viewed one by one in bivariate,

HOMA-IR and IGF-1 respectively increase the risk of prostate

hyperplasia. HOMA-IR increased the risk of prostate hyperplasia

with OR = 1.94 (CI 1.30 to 2.89) and statistically significant with p

= 0.005. IGF-1 increases the risk of prostate hyperplasia with OR =

2.14 (CI 1.38 to 3.3 ), p = 0.001.

From the results of this analysis also found that the

inflammatory variables such as IL-6 and hsCRP was not

significantly associated with prostate hyperplasia. hsCRP with OR

= 0.9 ; p = 0.653, while IL-6 value OR = 1.1105 , with p = 0.655.

However, there is a tendency of IL-6 enhances prostate

hyperplasia, although not statistically significant.

5.3 Multivariate Logistic Regression Analysis HOMA-IR and

IGF-1 toward Prostate Hyperplasia in Ob-Ab.

In multivariate analysis, logistic regression with backward method,

when the role of HOMA-IR, IGF-1 calculated simultaneously,

HOMA-IR (Insulin Resistance) and IGF-1 still significantly raise

risk for prostate hyperplasia.

58

Tabel 5.3 Multivariate Analysis with Logistic Regression about

correlation between HOMA-IR, IGF-1 with Prostate

Hyperplasia

Abdominal

obesity patient

with prostate

hyperplasia

Regression

coefficient (B)

OR

(Exp(B))

p CI 95%

HOMA-IR

(Insulin

Resistance)

1,43 4,18 0,03 1,15-

15,00

IGF-1

(ng/mL)

1,59 4,93 0,002 1,76-

13,78

constant -0,89

Insulin Resistance (HOMA-IR) and IGF have significant

influence towards the incidence of prostate hyperplasia in patient

with abdominal obesity (table 5.3) with OR and p-value OR=4,18;

p=0,03; IK 1,15-15,00 and OR=4,93; IK 1,76-13,78; p=0,002. If

we analyze more thoroughly the role of insulin resistance (HOMA-

IR) in predicting and elevating the risk of prostate hyperplasia in

Ab-Ob we gained y=-0,89+1,43(HOMA-IR)+1,59(IGF-1). The

probability of prostate hyperplasia was p=1/(1+e-y

),where are

natural number with value 2,7. HOMA-IR value is 1 if the

concentration >2,7. IGF-1 worth is 1 if the concentration is

>150ng/mL. All variable value was 0 in y equation if the value less

than cut off point. If the result of IGF-1>150ng/mL and HOMA-

IR>2,7 than the probability of prostate hyperplasia was 89%.

59

5.4 Path Analysis Relationship of HOMA-IR, IGF-1, and

Prostate Hyperplasia

To see the causal effect relationship of HOMA-IR, IGF-1 to

prostate hyperplasia we use path analysis. In this analysis external

variable was HOMA-IR, IGF-1, IL-6 and hsCRP. And the internal

variable was prostate hyperplasia. Based on the literature review

and analysis results like the above, then we made models and

output analysis and present it in Figure 5.1.

Figure 5.1 Structural model pathway analysis result

60

In structural phase model we obtained direct effect to

BPH/LUTS: HOMA-IR toward BPH/LUTS was 0,31 (31%), IGF-

1 toward BPH/LUTS was 0,03 (3%), IL-6 toward BPH/LUTS was

0,10 (10%) and hsCRP toward BPH/LUTS was 0,05 (5%). On the

other hand direct effect of HOMA-IR toward other variable: effect

HOMA-IR toward IGF-1, IL-6, hsCRP consecutively was 3,79

(379%), 0,005 (0,5%) and 0,015 (1,5%). From this structural

model it appears that HOMA-IR has the most powerfull effect

toward IGF-1, while the most powerful variable that influence

BPH/LUTS was HOMA-IR.

Relationships between constructs was presented in Table

5.4 once analyzed with AMOS. The magnitude of each

independent variable toward dependent variable represented by

critical ratio (CR). CR Value is obtained from estimate valued

divided by standard error (SE). The higher the value of CR hence

the effect is more significant.

61

Table 5.4 Correlation between 2 constructive variable

Variable Weight Regression Standardiz

e weight

regression Estimate CR p

HOMA-IR-->IGF-1 3,79 4,61 *** 0,46

HOMA-IR-->IL-6 0,00 0,30 0,76 0,03

HOMA-IR-->hsCRP -0,015 -0,19 0,85 -0,02

HOMA-IR-->Prostate

Hyperplasia/LUTS

0,31 3,64 *** 0,37

IGF-1-->Prostate

Hyperplasia /LUTS

0,03 3,19 0,001 0,32

IL-6--> Prostate

Hyperplasia /LUTS

-0,10 -0,18 0,85 -0,02

hsCRP--> Prostate

Hyperplasia /LUTS

-0,05 -0,46 0,64 -0,04

From the analysis of relationship between two variables

constructs in Table 5.4, we could interpreted: there is a significant

relationship between HOMA-IR with IGF-1 (CR=4,61; p<0,001),

HOMA-IR with prostate hyperplasia (CR=3,64; p<0,001), IGF-1

with hyperplasia prostate (CR=3,19; p=0,001). On the other hand,

we found no significant relationship between IL-6 and hsCRP

toward prostate hyperplasia.

Based on the value of Standardize weight regression we can

see how strong the relationship between variables constructs.

Loading factor HOMA-IR and IGF-1 toward prostate hyperplasia

consecutively 0,37 and 0,32. This means HOMA-IR and IGF-1 can

62

explain the incident of BPH, there is a close relationship between

HOMA-IR and IGF-1 toward prostate hyperplasia. On the other

hand loading factor HOMA-IR toward IGF-1 was 0,46. This

suggests the close relationship between HOMA-IR and IGF-1.

Patterns of relationship between constructs variables, direct or

indirect relationship presented in Table 5.5 and 5.6.

Table 5.5 Correlation pattern between constructive variable with

Prostate Hyperplasia as dependent variable

Outcome HOMA-IR

--> Prostate

Hyperplasia

/LUTS

IGF-1

-->Prostate

Hyperplasia

/LUTS

IL-6-->

Prostate

Hyperplasia

/LUTS

hsCRP-->

Prostate

Hyperplasia

/LUTS

Total

outcome

0,44 0,03 -0,10 -0,05

Direct

outcome

0,31 0,03 -0,1 -0,05

Indirect

outcome

0,13 0,00 0,00 0,00

63

Table 5.6 Correlation pattern between constructive variable with

HOMA-IR as dependent variable

Outcome HOMA-

IR

-->IGF-1

HOMA-

IR

-->hsCRP

HOMA-

IR

-->IL-6

HOMA-IR

--

>Hiperplasia

Prostat/LUTS

Total

outcome

3,79 -0,01 0,00 0,44

Direct

outcome

3,79 -0,01 0,00 0,31

Indirect

outcome

0,00 0,00 0,00 0,13

From table 5.5 we can see HOMA-IR have the most powerful

total and direct effect against prostate hyperplasia. On the other

hand in Table 5.6 clearly show the most powerful direct and total

effect HOMA-IR to IGF-1, followed by HOMA-IR toward

prostate hyperplasia. In Table 5.5 we can also see HOMA-IR still

contributes an indirect effect on prostate hyperplasia, while IGF-1

only have direct effect toward hyperplasia prostate.

Figure 5.1 From structural model analysis and Table 5.6

shows that there is a close and significant relationship between

HOMA-IR with prostate hyperplasia (CR=3,64; p<0,001, total

effect 44%, direct effect 31% and indirect 13%). From this analysis

we also found a significant relationship between HOMA-IR with

IGF-1 (CR=4,61; p<0,001, immediate effect and the indirect effect

is the same magnitude 379%). There is also a very clear direct

relationship between IGF-1 against prostate hyperplasia (CR=3,19;

p=0,001, direct effect 3%).

64

Thus it can be said that HOMA-IR and IGF-1 has significant

effects on prostate hyperplasia. From the structural analysis model

is presented in Figure 5.1 and a path analysis above, we can see a

direct relationship between HOMA-IR toward hyperplasia prostate

through increased of IGF-1.

6. Discussion

6.1 Insulin Resistance and Prostate Hyperplasia on Ab-Ob

This Research get result if HOMA-IR more higher and significant

on Ab-Ob group with prostate hyperplasia compared with group

without prostate hyperplasia (1,88 vs 1,19, p=0,002). High HOMA

IR >2,7 or in resistance insulin condition increase prostate

hyperplasia risk with OR=1,94 (IK 1,30-2,89), and significant

(p=0,005). This research is consistent with what Zhang et al.

achieved, through this epidemiology study which involve 401

geriatric male sample also achieved if male with MS has prostate

volume bigger and significant (p=0,000) if compared with without

MS (Zhang,et al.,2014). Further sub analysis in this research get

significant positive correlation between prostate volume and BMI

(P=0,000), HOMA-IR (P=0,003) and negative correlation with

HDL level (p=0,000). On linear regression multivariate analysis

prostate volume significant correlated with HOMA-IR (p=0,015).

Kim et al., which examine 212 BPH patient without DM get

significant positive correlation between fasting glucose level with

prostate size (r=0,186; p=0,007) (Kim et al., 2011). This Study also

examine BMI, fasting glucose level and insulin resistance towards

prostate size which assessed form transrectal USG. But on this

research didn’t get significant correlation between insulin

resistance (HOMA-IR) and fasting glucose level and prostate size.

MS prevalence on community with prostate hyperplasia also

higher if compared with without MS (60,3% vs 46,1%, p=0,018)

(Ryl et al., 2015). This research uses case control design with

healthy people control. Further in this research also proved

significant correlation between BPH with several MS component

like glucose level, total cholesterol, LDL, HDL and systolic and

diastolic blood pressure. But on this research not obtained

65

significant correlation between prostate hyperplasia with waist

circumference, weight, and TG concentration.

Ozden et al., in a more detail examined correlation between

MS with increase of prostate size every year, which involve 78

patient with prostate hyperplasia symptom divided into group with

MS and without MS. (Ozden et al., 2007). On MS group with

prostate hyperplasia median value weight, BMI, TG and blood

glucose which higher if compared with BPH patient without MS.

On MS group with prostate hyperplasia in the end of research

found increase of total prostate volume 1 ml every year while BPH

group without MS only 0,93 ml, with significant difference in

statistic (p<0,05). From this study pictured insulin resistance

central role on MS in its correlation with prostate hyperplasia.

Obesity consistency as prostate hyperplasia risk factor also

proved on research by Lee et al., which examined Obesity effect

which measured by BMI parameter to prostate hyperplasia (Lee et

al., 2006). In this research included 146 male patient age >40 years

old which not experience DM. Prostate size examination with USG

transrectal. Research subject divided into 3 group consist of normal

(BMI 22,9 kg/m2), overweight (23-24,9 kg/m

2) and obesity (>25

kg/m2) and two group based on waist circumference (>90cm) and

(<90 cm) Prostate volume obtained the higher and significant on

obesity group (p=0,03) and on abdominal obesity (p=0,002). After

doing adjusted to some confounding variable, abdominal obesity

become primary risk factor incidence of prostate hyperplasia

(prostate volume >20 mL) (OR=3,7,p=0,037).

Hyperinsulinemia which inducted by high carbohydrate and

fat diet, can caused increased of cell activation for excessive

proliferation. This research show hyperinsulinemia correlated with

increase of prostate size about 45% from rat experiment. This

result can give picture that obesity with hyperinsulinemia have

strong relation with prostate hyperplasia incident (Renehan et al,.

2008, Allotet al., 2013)

Hyperinsulinemia and insulin resistance in other way can

caused increased sympathetic neuron system activity, by increasing

cytosolic-free calcium on smooth muscle cell and neural network

66

so that will increased smooth muscle prostate tone so that will

increase LUTS symptom and prostate hyperplasia (Sama et al,.

2009). So abdominal obesity with high HOMA-IR or insulin

resistance have more experience risk to prostate hyperplasia

compared with abdominal obesity with low HOMA-IR or without

insulin resistance.

This research was supported direct and indirect with results

from other study that we explain above so Ab-Ob with insulin

resistance have a high risk to undergo prostate hyperplasia if

compare to abdominal obesity without insulin resistance. If we see

from prostate hyperplasia, clinical aspect that we can synthesize

from patient with IPSS score >8, LUTS symptom with insulin

resistance increase risk of prostate hyperplasia case then in Ab-Ob

with insulin resistance improvement, effort to decrease waist

circumference can suggest earlier so that risk of prostate

hyperplasia can be decrease.

Figure 6.1 Structure of correlation between insulin resistance and

IGF-1(Lewitt et al., 2014).

67

Insulin resistance that can cause hyperinsulinemia in Ab-Ob

can increase risk of prostate hyperplasia if we synthesize from

concept and theory about IGF-1 receptor considered that insulin

have a homolog characteristic with IGF-1, or via indirect pathway

through decrease of IGF-1BP so that can increase free IGF-1 level.

Verification about this further mechanism will be explained in

chapter 6.2 and 6.4.

6.2 High level of IGF-1 and Prostate Hyperplasia on Ab-Ob

In this research we find that high level of IGF-1 and significant on

Ab-Ob group with Prostate hyperplasia if compare with Ab-Ob

group without prostate hyperplasia (165,4864,62 vs

127,5334,63, p=0,002). Also we find if high level IGF-1 (>150

ng/mL) increase risk significantly with OR=2,139 (CI=1,34-3,3)

and p value = 0,001. This result consistent with other study prove

that high level of IGF-1 in patient with prostate hyperplasia and

obesity if compare with group without prostate hyperplasia.

IGF-1 level significantly correlate with prostate volume in

case of prostate hyperplasia (r=0,596, p=0,007), although there is

no significant correlation between prostate cancer (Ayati et al.,

2012). This result describe if there is a mechanism that involve of

IGF-1 within increase prostate cells proliferation but can’t cause

advance cells differentiation. IGF-1 signaling pathway very

important in cells growing and differentiation so that increase level

and expression of IGF-1 correlate to increase risk of hyperplasia.

Animal study by Lefko et al, find that IGF-1 give cells hyperplasia

effect on prostate cells with quite specific mechanism (Lefko et al.,

2008). In this study prove that in transgenic mice (PB-Des),

expression of IGF-1 will increase hyperplasia lesion in prostate,

but this condition never fall to adenocarcinoma.

If we studied and synthesize deeply, in normal prostate cells,

stromal cells produce IGFs, IGFBP-2, IGFBP-3, IGFBP-4

although dominant epithel cells express IGF-1R, IGFBP-2 and

IGFBP-4 also fraction of IGFBP-3 and IGFBP-6 (Russel et al.,

1998). In prostate with proliferation condition, epithelial cells

68

produce cathepsin D and PSA, which can play role like protease

that can broke bond between IGFs and IGFBPs so that can increase

free IGFs (Lubik et al., 2011). Over expression of IGF-1 can

stimulate cells growth, proliferation and antiapoptotic via paracrine

mechanism or autocrine (Dasgupta et al., 2012).

Insulin suppress any IGFBPs and stimulate to produce IGFs

so that can increase bioavailability of IGFs. Insulin have a similar

structure with IGF-1 and bond to IGF-1 receptor so that can

activated many complex signaling pathway that related to cells

proliferation in prostate or via alternative pathway that can

decrease IGF-1BP so that cant increase bioavailability of IGF-1

(Sarma et al., 2009).

Bond between IGF-1 and insulin with IGF-1R induce

activation of tyrosine kinase pathway intracellular (Burton et al.,

2010). Fosforilation from Shc can activate MAPK pathway that

will stimulate cells growth and proliferation, while IRS

fosforilation will activate PI3K pathway than can inhibit cells

apoptotic and proliferation via stimulation of any transcription

factor like NF-κB (nuclear factor-κB), and mTOR (mammalian

Target Of Rapamycin). In molecular perspectives, activation of

tyrosine kinase pathway have an important role to trigger prostate

hyperplasia event (Rawlands et al., 2012).

If we test with bivariate analysis, prove that if Av-Ob with

high IGF-1 level (>150 ng/mL) have higher risk to undergo

prostate hyperplasia if compare low IGF-1 level in Ob-Ab patient.

6.3 Inflammation (IL-6 dan hsCRP) and Prostate Hyperplasia

on Ab-Ob In relation with inflammation based on theorical synthesize

assumed as central role and intermediate variable that bridging

between insulin resistance with prostate hyperplasia on Ab-Ob, on

this research was not achieve significant difference on IL-6 and

hsCRP level on Ab-Ob group with prostate hyperplasia compared

with group without prostate hyperplasia. However in this research

find there is a tendency of IL-6 and hsCRP as inflammation marker

case group between control group continuously 1,07 (0,25-5,68) vs

69

0,71 (0,15-3,62) pg/dL and 1,45 (0,3-13,5) vs 1,00 (0,2-9,2) mg/L.

This result may be cause by mean in case group or control group

than have normal IL-6 level. Interleukin and acute phase reactant

levels very fluctuate in plasma so that can’t describe reality

condition. In other hand condition that may be affect sample in this

research was taken operative patient so that cytokines load will be

decrease parallel with decrease of prostate mass after hyperplasia.

Cross sectional study by Saadi et al., find that if hsCRP and

IL-6 the highest level was in BPH group with LUTS if compare

with BPH group alone or with normal people This study involve

56 sample that divided by 3 group, BPH+LUTS group, BPH alone

and healthy people. hsCRP level mean for each group was

10,04±1,58; 5±0,36; 2,8±0,5 mg/L with p<0,001. IL-6 level mean

was 14,56±1,1; 8,82±0,93; 12,6±0,82 with p<0,001 (Saadi et al.,

2012).

Other study by Hung et al., find there is significant correlation

between hsCRP to prostate volume (Hung et al., 2014). This study

was a cross sectional with high sample size that involve 853

sample. Mean of hsCRP level on subject base characteristic was

3,1±0,43 mg/dL, significantly correlated to IPSS score with

correlation coefficient r=0,151, p<0,001.

If we compare our research, we find that a very low level of

IL-6 on Ab-OB group with prostate hyperplasia, even with range

between 0,25-3,72 mg/dL. There is a high influence to

insignificant results of IL-6 and hsCRP that increase risk of BPH

on Ab-OB although conceptually and theoretically inflammation

have a central role in correlation between fibrosis and prostate

hyperplasia.

In this research we only find that there is a tendency of IL-6

and hsCRP higher than case group if compare with control group.

IL-6 and hsCRP level in our research lower than other study above.

Several epidemiologic study show that 25% of malignancy

correlated with chronic inflammation and 15% death case from

cancer caused by inflammation (Hsing, 2007; Burton et al., 2007).

Release of inflammation mediator that chronically happen and

excessive theorically considered cause increase initiation,

70

promotion and progression of tumor (Lehrer et al., 2005; Bruton et

al., 2007).

On obesity, adipose tissue in chronic inflammation condition,

which have important role to insulin resistance, dyslipidemia

accuracy and also other comorbidity disease such as cardiovascular

disease and cancer. This inflammation is being mark with elevation

CRP level, IL-6, IL-8, MCP-1 and TNFα.

Mechanism that explained how obesity induced chronic

inflammation can increase prostate hyperplasia include: (ii)

elevation proinflammation mediator production such as cytokine,

chemokine, ROI, (ii) increase oncogene expression, COX-2, 5-

LOX, and MMPs, (iii) elevation pro inflammation transcription

factor, such as NF-κB, STAT3, AP-1.

Infiltration from chronic inflammation often happen at

peripheral side of the prostate. Inflammation described with PMN

infiltration, cytokine and chemokine including CRP. CRP also

release from adipose tissue. CRP is acute phase protein that

secreted from liver and unspecific marker for inflammation,

infection, tissue damage. This inflammation mediator will

inducedother proinflammation transcription factor such as NF-κB

and (iNOS). NF-κB was strong inducer from gene that related to

anti apoptosis activity and gene that arrange cell cycle life (cyclin

D1). NF-κB and iNOS are very important role in cellular immune

activity, had antimitogenic and antiapoptosis effect. Activation

NF-κB and iNOS by proinflammtion cytokine will induce tumour

cell initiation and progressivity.

Proinflammation cytokine will also induce PMN to produce

ROS and RNS, which next induce DNA mutation and form tumor.

Infection and releasing proinflammation cytokine caused by

chronic inflammation on prostate will cause lesion like PIA,

whereas the focal atrophy on prostate tissue with epithel tissue

proliferation and inflammation cells infiltration.

In this research there is no prove that Ab-Ob with high level

of CRP and IL-6 level have more risk to prostate hyperplasia if

compared with Ab-Ob without prostate hyperplasia.

71

6.4 Insulin resistence increase risk of Prostate Hyperplasia via

increase of IGF-1 on Ab-Ob

In this research find that if HOMA-IR and IGF-1 level was high

both have role to increase risk of prostate hyperplasia in abdominal

obesity. Logistic regression multivariate analysis show that insulin

resistance assessed from high level of HOMA-IR and IGF-1 state

the high HOMA-IR increase risk of prostate hyperplasia with

OR=4,18 (CI: 1,15-15,00), p=0,03; High level of IGF-1 increase

risk of prostate hyperplasia with OR=4,93 (CI: 1,76-13,28),

p=0,002. If further analysis was done, role of insulin resistance

(HOMA-IR) to predict and increase risk prostate hyperplasia event

on Ab-Ob show y=-0,89+1,43(HOMA-IR)+1,59(IGF-1).

Probability for prostate hyperplasia event was p=1/(1+e-y

), when e

was natural number with value 2.7. HOMA-IR value 1 when level

was >2.7, IGF-1 value 1 when level was >150ng/ml. All variable

value o in y equation when value <cut off points. So that if we get

IGF-1 >150ng/ml and HOMA-IR >2.7 then probability to undergo

prostate hyperplasia is 89%.

Result of this research prove that insulin resistance that

assessed from HOMA-IR and IGF-1 level together have role as

risk factor to prostate hyperplasia on abdominal obesity. This result

was supported by several hypothesis and correlated theory that we

try to analysis and synthesize reckon that there is no research about

insulin resistance and IGF-1 within increase risk of prostate

hyperplasia on Ab-Ob. Another research that related to obesity,

insulin resistance, IGF-1 already explained in chapter 6.1, 6.2 and

6.3

Central role of Ab-Ob within induce insulin resistance will

increase insulin level that related to mitogenic effect and growth

promoting effect significantly. We know insulin have role as

growth factor that increase risk of prostate hypertrophy via

activation of IGF system so that can increase production and

bioavailability of IGF-1 (Giovannuci, 2003).

Ab-Ob relates with increased level of IGF-1 to GH and

increase GH binding protein (Gleeson et al., 2005). Increase

expression of GH receptor can describe suppression decrease to

72

IGF-1 level. IGF-1 level comparable to abdomen fat accumulation

on Ab-Ob (Lukanova et al., 2003). A theory that still in hypothesis

describe if insulin level increase as a result of insulin resistance

will decrease IGFBP-1 so that will increase bioavailability of free

IGF-1 in the blood. So, IGFBP-1 level can be summarize have

reverse relation to insulin level and intraabdomen fat count.

In this study, from path analysis was found relationship

pattern that describe insulin resistance pathophysiology framework

(HOMA-IR), IGF-1 to prostate hyperplasia. There is a significant

relationship between HOMA-IR with prostate hyperplasia

(CR=3,64; p<0,001, total effect 44%, direct effect 31%, and

indirect effect 13%). From this analysis was also found significant

relationship between HOMA-IR with IGF-1 (CR=4,61; p<0,001,

direct and indirect effect 379%). Also found a direct relationship

between IGF-1 to prostate hyperplasia (CR=3,19; p=0,001, direct

effect 3%).

Therefore can be conclude that HOMA-IR and IGF-1 have

significant effect to prostate hyperplasia and indirect relationship

between HOMA-IR to prostate hyperplasia through increase of

IGF-1.

This research result is consistent with Nam et al. In this study

was found that fasting insulin level on sample with obesity is

significantly higher if compared with sample without obesity (Nam

et al., 1997). On the sub analysis was found positive relationship

between free IGF-1 with fasting insulin (r=0,058, p=0,001).

Insulin and IGF work through 2 mechanism that is work in

cell level as a growth factor and as a hormone that regulate growth

and energy metabolism. IGF has an important role in cellular life,

regulate growth and development of cell, proliferation activation,

cell differentiation and transformation, and inhibit apoptosis

(Baserga et al., 2003; Renehan et l., 2006; McKee et al., 2009;

Lima et al., 2010). Structurally, IGF-1R mimics insulin receptor,

present 50% homolog between that 2 receptor. This condition

possibly make cross bound between IGF-1 and insulin on that

receptor, so that other than metabolic role of insulin, this theory

73

make insulin can give antiapoptosis effect and proliferative effect

(Giovanna et al., 2009).

Insulin suppress some IGFBPs and stimulate production of

IGFs so can increase bioavailability of IGFs. Insulin have a

structure mimics IGFs and bind with IGF-1 receptor so can

activate some complex signal pathways that related with prostate

cells proliferation, or through alternative pathways that can

decrease IGF-1BP so increase bioavailability of IGF-1 (Sarma et

al., 2009).

6.5 New Finding

From this research, can be explained a novelty:

1. Insulin resistance have a role in prostate hyperplasia

pathogenesis on Ab-Ob.

2. Role of insulin resistance on prostate hyperplasia

pathogenesis on Ab-Ob may mediated by increase IGF-1.

7. Conclusion and Suggestion

7.1 Conclusion

After discussion about result analysis above we can conclude that:

1. Obesity and high HOMA-IR present as high risk factor to

prostate hyperplasia between low HOMA-IR alone.

2. Abdominal obesity with high IGF-1 present as high risk

factor to prostate hyperplasia between low IGF-1 alone.

3. Insulin resistance that count from HOMA-IR increase risk

of prostate hyperplasia via increase of IGF-1 in abdominal

obesity.

4. There is no evidence that IL-6 and hsCRP related to risk

factor of prostate hyperplasia.

7.2 Suggestion

After we conduct this study, we can propose several suggestion:

1. Insulin resistance that we got from HOMA-IR index and

IGF-1 level can be considered as risk factor of prostate

hyperplasia in abdominal obesity.

74

2. We need to make furthermore study about expression of

IGF-1 in prostate tissue and IGF-1 receptor to verify about

correlation and role of IGF system if pathophysiology of

prostate hyperplasia in abdominal obesity.

75

REFERENCE

ADA (American Diabetes Association). 2013. Standard of Medical

Care in Diabetes. Diab Care, 36:S11-S66.

Allott, E.H., Masko, E.M., Freedland, S.J. 2013. Obesity and

Prostate Cancer: Weighing the Evidence. European

Association of Urology, 63:800–9.

Alsaadi, E. 2012. Study of Some Biochemical and Immunological

Parameter in Iraqi Benign Prostatic Hyperplasia and Lower

Urinary Tract Symptoms Patients. Kerbala Journal of

Phrmaceutical. 5:24-33.

Ayati, M., Zeighami, M., Safavi, M., Nowroozi, M.R., Jamshidian,

H., Meysamie, A. 2012. Correlation of Serum Insulin-like

Growth Factor 1 with Prostate Cancer. Middle East Journal

of Cancer. 3(4):95-99.

Baserga, B., Eruzzi, F.P., Eiss, K.R. 2003. Mini Review the IGF-1

Receptor in Cancer Biology. Int J Cancer, 107:873–877.

Braun, S., Bitton-worms, K. and Leroith, D. The Link Between

The Metabolic Syndrome and Cancer. Int J Biol Sci,

7(7):1003-1015.

Bravermen, E., Berman, O, Kerner, M et al. 2013. Low and

Normal IGF-1 Levels in Patients with Chronoc Medical

Disorders (CMD) is Dependent of Anterior Pituitary

Hormone Deficiencies: Implication for Treating IGF-2

Abnormal Deficiencies with CMD. Synd Gene Ther,

4(123):1-13.

Bruton, A.J., Tilling, K.M., Holly, J.M. et al. 2010. Metabolic

Imbalance and Prostate Cancer Progression. Int J Mol

Epidemiol Gen, 1(4):248-371.

76

Carr, M.C. & Brunzell, J.D. 2004. Abdominal Obesity and

Dyslipidemia in The Metabolic Syndrome: Importance of

Type 2 Diabetes and Familial Combined Hyperlipidemia

in Coronary Artery Diseases Risk. J Clin Endocrinol

Metab, 89:2601-07.

Church, D.N., Phillips, B.R, Stuckey, D.J., Barnes, D.J., Buffa,

F.M., Manek S, et al. 2012. Igf2 Ligand Dependency Of

Pten Þ / À Developmental And Tumour Phenotypes In The

Mouse. Oncogene, 31:3635–46.

Dasgupta, S., Srinidhi, S., Vishwanatha, J.K. 2012. Oncogenic

Activation In Prostate Cancer Progression And Metastasis:

Molecular Insights And Future Challenges. Journal of

Carcinogenesis, 11(4):39-49.

De Nunzio, C., Aronson, W., Freedland, S.J., Giovannucci, E.,

Parsons, J.K. 2012. The Correlation Between Metabolic

Syndrome And Prostatic Diseases. Eur Urol, 61:560-70.

De Nunzio., Kramer, G., Marberger, M. et al. 2011. The

Controversial Relationship Between Benign Prostatic

Hyperplasia And Prostate Cancer: The Role Of

Inflammation. Eur Urol, 60:106-17.

Deepa, R., Velmurugan, K., Arvind, K., Sivaram, P. et al. 2006.

Serum Levels of Interleukin 6, C Reactive Protein,

VCAM1 and Monocyte Chemotactic Protein 1 in Relation

to Insulin Resistance and Glucose Intolerance-The

Chennai Urban Rural Epidemiology Study (CURES).

Metabolism. 55(9):1232-8.

Diz, P.G., Gonzales-A.O., Alvarez, M.X.R et al. 2013. Insulin

Resistance (HOMA-IR) cut-off values and The Metabolic

Syndrome in General Adult Population: Effect of Gender

77

and Age: EPIRCE Cross-Sectional Study. Endocrine

Disorders. 13(47):1-10.

Evans, J.L., Goldfine, I.D., Maddux, B.A. & Grodsky, G.M. 2002.

Oxidative Stress and Stress-Activated Signaling Pathway:

A Unifying Hypothesis of Type 2 Diabetes. Endocrine

Reviews, 23(5): 599-622.

Geloneza, G., Vasques, C.J., Stabe, C.C.F., Pareja, J.C., Rosado.,

Quriroz, E.C., Tambascia, M.A. 2009. HOMA1-IR and

HOMA2-IR Indexes in Identifying Insulin Resistance and

Metabolic Syndrome-Brazilian Metabolic Syndrome Study

(BRAMS). Arq Bras Endocrinol Metab, 53(2):281-287.

Giovanna, A., Lima, B., Livia, L., Correa., Gabrich, R., Carlos, L.,

Miranda., Monica, R., Gadhela. 2009. IGF-I, Insulin and

Prostate Cancer. Endocrinol Metab, 53(8):969-975.

Giovannuci E. 2003. Nutrition, Insulin, Insulin-Like Growth

Factors and Cancer. Horm Metab Res, 35:694-704.

Gleeson, H.K., Lissett, C.A., Shalet, S.M. 2005. Insulin-Like

Growth Factor-1 Response to a Single Bolus of Growth

Hormone is Increased in Obesity. J.Clin.Endocrinol.Metab,

90:1061-1076.

Gorbachinsky, I., Akpinar, H., Assimos, D.G. 2010. Metabolic

Syndrome And Urologic Diseases. Rev Urol, 12:e157-80.

Grundy, S.M. 2008. Metabolic Syndrome Pandemic. Arterioscler

Thromb Vasc Biol, 28:629-636

Hammarsten, J., Hogstedt, B., Holthuis, N., Mellstrom, D. 2009.

Insulin and Free Estradiol are Independent Risk Factors for

Benign Prostatic Hyperplasia. Prostate Cancer Prostatic

Dis, 12:160-165.

78

Hawkins, M. & Rossetti, L. 2005. Insulin Resistance and Its Role

in the Pathogenesis of Type 2 Diabetes, in: Joslin’s

Diabetes Mellitus, , New York: Lippincott Williams and

Wilkins . p. 426-441

Hewish M, Chau I, Cunningham D. 2009. Insulin-Like Growth

Factor 1 Receptor Targeted Therapeutics: Novel

Compounds and Novel Treatment Strategies for Cancer

Medicine. Recent Patents on Anti Cancer Drug Discovery,

4:54–72.

Hsing, A.W., Sakoda, L.C. 2007. Obesity, Metabolic Syndrome

and Prostate Cancer. Am J Clin Nutr, 86:843s-845s.

Hu, T.W., Wagner T,H., Bentkover, J.D., LeBlanc, K., Piancentini,

A., Stewart, W.F., et al. 2003. Estimated Economic Costs

Of Overactive Bladder In The United States. Urology,

61:1123-8.

Hung, Sun-Fa., Chung, S., Kuo, H. 2014. Increased Serum C-

Rective Protein Level is Associated with Increased Storage

Lower Urinary Tract Symptoms in Men with Benign

Prostatic Hyperplasia. Plos One, 9(1):1-5.

IDF. 2011. IDF Diabetes Atlas 2011 Updated. 5th edition.

Brussels: International Diabetes Federation. p. 1-2.

IDF. 2012. IDF Diabetes Atlas 2012 Updated (Poster Format). 5th

edition. Brussels: International Diabetes Federation. p. 1-2.

International Diabetes Federation (IDF). 2006. The IDF Consensus

Worldwide Definition of The Metabolic Syndrome.

Brussels: International Diabetes Federation. p. 1-24.

79

Issa, M.M., Regan, T.S. 2007. Medical Therapy for Benign

Prostatic Hyperplasia-Present and Future Impact. AM J

Manag Care, 13 (Suppl 1):S4-9.

Johnson. 2013. The Metabolic Syndrome Epidemiology and

Clinical Aspect. Back-Nielsen: Springer. p.33

Komshian, H.Y.K., Carantoni, M., Abbasi, F.M., Reaven, G.M.

2000. Relationship Between Several Surrogate Estimate of

Insulin Resistance and Quantification of Insulin-Mediated

Glucose Disposal in 490 Healthy Nondoabetic Volunteers.

Diab Care, 23(2):171-175.

Kupelian, V., McVary, K., Kaplan, S.A., Hall, S.A., Link, C.L.,

Aiyer, S.A., Mollon, P., Tamimi, N., Rose, R.C and

McKinlay, J.B. 2009. Association of Lower Urinary Tract

Symptoms and The Metabolic Syndrome. Results from

The Boston Area Community (BACH) Survey. J Urol,

182(2): 616-625.

Leahy. 2005. Insulin Resistance and Its Role in the Pathogenesis of

Type 2 Diabetes, in: Joslin’s Diabetes Mellitus. New

York: Lippincott Williams and Wilkins. p. 426-441

Lee, S., Min, H.G., Choi, S.H., Kim, Y.J., Oh, S.W., Kim, Y.J.,

Park, Y., Kim, S.S. 2006. Central Obesity as s Risk Factor

for Prostatic Hyperplasia. Obesity, 14(1):172-178.

Lefko, P.J.K., Sutherland, B.W., Evangelou, A.I., Hadsell, D.L.,

Barrios, B.A., Foster, B.A., Demayo, F., Greenberg, N.M.

2008. Enforced Epithelian Expression of IGF-1 causes

Hyperplastic Prostate Growth While Negative Selection is

Requisite for Spontaneous Metastogenesis. Oncogene,

27(20):2868-2867.

80

Lima, G.A.B., Corrêa L.L., Gabrich, R., Miranda L.C.D.D.,

Gadelha,M.R. 2009. IGF-I, Insulin And Prostate Cancer.

Arq Bros Endocrinol Metab, (4):969–75.

Mckee M. 2009. The Role of Insulin-like Growth Factors in

Cancer Therapy. University of Texas Health Science

Center. 2009.

Nam, S.Y., Lee, J.E., Kim, K.R., Cha, B.S., Song, Y.D., Lim, S.K.,

Lee, H.C., Huh, K.B. Effect of Obesity on Total and Free

Insulin-Like Growth Factor (IGF-1) and Their

Relationship to IGF-1 Binding protein (BP)-1, IGFBP-2,

IGFBP-3, Insulin and Growth Hormone. International

Journal of Obesity. 21:355-359.

Ogden, C.L., Carroll, M.D., Curtin, L.R., McDowell, M.A., Tabak,

C.J, Flegal, K.M. Prevalence Of Overweight And Obesity

In The United States, 1999–2004. JAMA, 295:1649–1555.

Opie LH. 2007. Metabolic Syndrome. Circulation, 115:e32-e35.

Ozden, C., Ozdal, O.L., Urgancioglu, G., Koyuncu, H., Gokkaya,

S., Memis, S. 2007. The Correlation between Metabolic

Syndrome and Prostatic Growth in Patiens with Benign

Prostatic Hyperplasia. Eur Urol. 51(1):199-203.

Pandona, P., Aljada, A., Chanduri, A. 2005. Metabolic Syndrome

A Comprehensive Perspective Based on Interaction

Between Obesity, Diabetes and Inflammation. Circulation,

3:1448-1454.

Perks CM, Vernon EG, Rosendahl AH, Tonge D, Holly JMP.

2007. IGF-II And IGFBP-2 Differentially Regulate PTEN

In Human Breast Cancer Cells. Oncogene, 26:5966–72.

81

Ramos-nino, M.E. 2013. The Role of Chronic Inflammation in

Obesity-Associated Cancers. ISRN Oncology, 1-26.

Renehan, A.G., Frystyk, J., Flyvbjerg, A. 2006. Obesity And

Cancer Risk: The Role Of The Insulin–IGF Axis. Trends

In Endocrinology And Metabolism, 17(8):328-336.

Russell, P.J, Bennett, S., Stricker, P. 1999. Growth Factor

Involvement In Progression Of Prostate Cancer. Clinical

Chemistry, 44(4):705–23.

Ryl A., Rotter, I., Slojewski, M., Jedrzychowska, A.,

Marcinowska, Z., Grabowska, M., Maria, L. 2015. Can

Metabolic Disorders in Aging Men Contribute to Prostatic

Hyperplasia Eligible for Transurethral Resection of The

Prostate (TURP). Int. J. Environ. Res. Public Health,

12:3327-3342.

Sarma, A.V., Parsons, J.K., McVary, K., Wei, J.K. Diabetes and

Benign Prostatic Hyperplasia/Lower Urinary Tract

Symptoms-What We Do Know?. J Urol. 182:32-37.

Singh, B & Saxena, A. 2010. Surrogate Markers of Insulin

Resistance: A Review. World J Diabetes, 1(2):36-47.

Tae Kim, W., Yun, S.J., Choi, Y.D., Kim, G.Y., Moon, S.W.,

Choi, Y.H., Kim, I.Y., Kim, W.J. 2011. Prostate Size

Correlate with Fasting Blood Glucose in Non-Diabetic

Benign Prostatic Hyperplasia Patients with Normal

Testoterone Levels. J Korean Med Sci. 26:1214-1218.

Travis R, Harman SM, Metter EJ, Blackman MR. 2000. Serum

level of Insuline-like Growth Factor I (IGF-1), IGF-II,

IGFBP-3, and Prostate-specific Antigen as Predictor of

Clinical Prostate Cancer. The Journal of Endocrinology

and Metabolism, 85:4258-65.

82

WHO. 2014. Obesity and Overweight Fact Sheet. Geneva: WHO

Media Centre. Zhang, X., Zeng, X., Liu., Dong, L., Zhao,

X., Qu, X. 2014. Impact of Metabolic Syndrome on

Benign Prostatic Hyperplasia in Elderly Chinese Men.

Urol Int. 93:214-219.

83

Dr. Wira Gotera, SpPD-KEMD

Data Pribadi

Nama : dr. Wira Gotera, SpPD-KEMD

Tempat/tanggal lahir : Tabanan – Bali/20 Oktober 1963

Agama : Hindu

Alamat rumah : Jl. Badak Agung XIII/6 Renon,

Denpasar Bali

No. telepon / Fax : (0361) 7454854

Handphone : 08155736480

Email : wiragotera@yahoo.com

Pangkat/Gol : IV/b

Jabatan : Pembina Tk 1

OrangTua

Ibu Kandung : Ni Made Somawati

Ayah Kandung : Ketut Meregeg

Istri : Ni Kadek Yuliati

Anak

Anak Pertama : Galang Kangin Gotera

Anak Kedua : Sukma Bening Gotera

Anak Ketiga : Pengarep Brahmaning Gotera

84

Riwayat Pendidikan (mulai dari dokter umum)

Lama Pendidikan

(tgl,bln,thn s/d tgl,bln,thn)

Tempat

1. Dokter umum

2. Dokter Spesialis

Penyakit Dalam

3. Dokter Spesialis

Konsultan

Agustus 1982 s/d Juni 1988

Mei 1991 s/d Desember 1996

31 November s/d 29 Desember 2000

1 Agustus 2003 s/d 24 April 2003

FK-UI Jakarta

FK-UI Jakarta

Metabolic &

Endocrine Unit,

Royal Adelaide

Hospital Australia

Metabolic &

Endocrine Unit,

Royal Adelaide

Hospital Australia

Riwayat Pekerjaan

Tahun

(xxxx s/d xxxx)

Nama Instansi Jabatan

1989-1991

1997-1998

1998-sekarang

2000-sekarang

2000 - 2004

Puskesmas kec. Ermera, Timor

Timur

RSUD Kuala Kapuas,

Kalimantan Tengah

Divisi Endokrin dan Metabolik

Penyakit Dalam FK-Unud-

RSUP Sanglah, Denpasar

PEDI Cabang Bali

(perkumpulan edukator

diabetes Indonesia)

Penulis Kolom Hidup Sehat Di

Koran Bali Post (Denpasar)

Koordinator Coass

Kepala Puskesmas

Kepala Unit/SMF Penyakit

Dalam

Ketua Komite Medik

Staf

Ketua

Penulis

85

2000-2003

2003-sekarang

Instruktur Tetap, Tim

Perioperatif, Koleqium Bedah

dan Anestesi Tingkat Nasional

(Hiperglikemia pada stress

metabolik dan tiroktosikosis

pada pembedahan)

Pembicara dan instruktur

tiap 6 bulan

Kursus / Lokakarya / Pelatihan (dalam negeri dan luar negeri)

1. Basic Endocrinology (Malang)

2. Lipid and Calsium Metabolism (Malang)

3. Diabetes in primary health care (Jakarta)

Presentasi Makalah Penelitian

- Forum Nasional

Judul Makalah

Forum Ilmiah Tempat & Tanggal

Presentasi

Studi Epidemiologi Obesitas sentral

dan sindrom Metabolik pada

Penduduk Pedesaan dan Perkotaan

di Bali

Persadia

(Kongres)

Jakarta 2005

- Forum Internasional

Judul Makalah

Forum Ilmiah Tempat & Tanggal

Presentasi

Waist circumreference to Hip ratio

as predictor to insulin resistance

syndrome among type 2 diabetes

melitus patients

Correlation between Central Obesity

and Adiponectin in Geriatric

AFES 2001

AFES 2005

Nusa Dua – Denpasar

Bali

Manila – filipina

86

Coronary Heart Disease Patients 2005

Daftar Karya Ilmiah / Hasi Penelitian Yang Dipublikasikan

1. Sebagai Penulis Utama

- Forum Nasional

Judul Karya Ilmiah Majalah / Buku Tanggal Publikasi

Studi epidimiologi Obesitas dan

dislipidemia di Kota Denpasar

Profile Hypoglikemia di Unit

Gawat Darurat RSUP Sanglah

Profile KAD di Unit Gawat Darurat

RSUP Sanglah Denpasar

Laboratorium vs Glucometer

Addison.s disease,laporan kasus

Majalah Penyakit

Dalam

Majalah Dexamedika

Jakarta

Majalah Penyakit

Dalam

Majalah Penyakit

Dalam

Majalah Penyakit

Dalam

KEANGGOTAAN

Keanggotaan Tahun

Anggota IDI

Anggota PAPDI

Anggota Perkeni

Ketua Persadia

1989-sekarang

1997-sekarang

1998-sekarang

2002-sekarang