uji antiinflamasi dg karagen

8/20/2019 Uji Antiinflamasi Dg Karagen

1/11

B r . J .

P h a r m a c .

1 9 7 1 ) , 4 2 ,

3 9 2 - 4 0 2 .

M e d i a t o r s

o f

t h e

i n f l a m m a t i o n

i n d u c e d

i n

t h e r a t p a w

b y

c a r r a g e e n i n

PEARL

CRUNKHORN

A N D

S .

C

R . MEACOCK

L i l l y R e s e a r c h

C e n t r e

L i m i t e d , E r l

Wood M a n o r ,

W i n d l e s h a m , S u r r e y

S u m m a r y

1 . T h e t i m e c o u r s e o f

o e d e m a

f o r m a t i o n

i n r a t s c a u s e d

b y i n j e c t i o n

o f c a r -

r a g e e n i n

i n t o

t h e paw

w a s f o l l o w e d f o r

5 - 5 h o u r s . I n t a c t

o r a d r e n a l e c t o m i z e d

r a t s w h i c h h a d

p r e v i o u s l y

b e e n i n j e c t e d w i t h

e l l a g i c a c i d

o r

s a l i v a

t o

r e d u c e

c o n s i d e r a b l y

t h e

c o n c e n t r a t i o n o f

b l o o d k i n i n o g e n s , o r

w i t h

m e t h y s e r g i d e

t o

a n t a g o n i z e

5 - h y d r o x y t r y p t a m i n e

( 5 - H T ) s h o w e d a

r e d u c e d

i n f l a m m a t o r y

r e s p o n s e .

I t

w a s

c o n c l u d e d

t h a t k i n i n s a n d

5 - H T

c o n t r i b u t e d

s i g n i f i c a n t l y

t o

o e d e m a

f o r m a t i o n d u r i n g

t h i s p e r i o d .

2 .

M e p y r a m i n e a l o n e

h a d

n o

e f f e c t

o n o e d e m a f o r m a t i o n , b u t

i n c o m b i n a t i o n

w i t h e l l a g i c a c i d

t r e a t m e n t , w i t h

o r w i t h o u t m e t h y s e r g i d e ,

i t c a u s e d

a r e d u c t i o n

s u g g e s t i n g

t h a t h i s t a m i n e

p l a y e d a m i n o r

r o l e i n o e d e m a f o r m a t i o n

d u r i n g

t h e

f i r s t

3 h o u r s .

3 .

V a s c u l a r p e r m e a b i l i t y s t u d i e s i n d i c a t e d

t h a t i n j e c t i o n o f e l l a g i c a c i d

d i d

n o t i n t e r f e r e w i t h

t h e

n o r m a l r e s p o n s e s

i n s k i n t o i n t r a d e r m a l i n j e c t i o n s

o f

h i s t a m i n e ,

5 - H T ,

b r a d y k i n i n

o r

c o m p o u n d

4 8 / 8 0 .

M e p y r a m i n e a n d

m e t h y -

s e r g i d e ,

a t

t h e

d o s e s u s e d

i n t h e c a r r a g e e n i n

e x p e r i m e n t s ,

c o m p l e t e l y

a n t a g o n i z e d

h i s t a m i n e

a n d

5 - H T , r e s p e c t i v e l y ,

a n d

d i d

n o t a f f e c t

t h e

s k i n

r e s p o n s e s

o f

b r a d y k i n i n .

4 .

T r e a t m e n t i n

v i v o w i t h


o r

r a t s a l i v a

w a s

e q u a l l y

e f f e c t i v e

i n

r e d u c i n g p l a s m a

k i n i n o g e n

c o n c e n t r a t i o n s b y

a n a m o u n t

e q u i v a l e n t

t o m o r e

t h a n

1 0

t i m e s t h e q u a n t i t y

o f

s u b s t r a t e

1

m e a s u r e d b y

G a u t v i k

R u g s t a d

1 9 6 7 ) .

5 .

R a t s a l i v a , b u t n o t

e l l a g i c a c i d ,

l o w e r e d

c o m p l e m e n t

l e v e l s

b y

a p p r o x i -

m a t e l y

2 0 .

I n t r o d u c t i o n

T h e i n f l a m m a t o r y r e s p o n s e

t o

a n

i n j e c t i o n

o f


i n t o t h e

r a t

paw

w a s

i n t r o d u c e d b y

W i n t e r ,

R i s l e y

N u s s

1 9 6 2 )

a n d

d e v e l o p e d b y

t h e s e

w o r k e r s

W i n t e r ,

R i s l e y

N u s s , 1 9 6 3 ;

W i n t e r , 1 9 6 5 )

a s a

m o d e l

o f


i n

t h e s e a r c h

f o r

a n t i - i n f l a m m a t o r y

d r u g s .

T h e c o m p o u n d s

u s e d

i n t h e s e

s t u d i e s

w e r e c h o s e n

f o r

t h e i r

a b i l i t y

t o

s u p p r e s s

o e d e m a

r a t h e r t h a n

f o r

s p e c i f i c

a n t a g o n i s t a c t i v i t y ,

a n d

t h e r e f o r e

t h e r o l e a n d

i m p o r t a n c e

o f t h e

v a r i o u s

m e d i a t o r s

r e l e a s e d

d u r i n g

t h e


r e a c t i o n h a v e y e t

t o b e

c l e a r l y

d e f i n e d .

R e c e n t l y ,

D i R o s a

S o r r e n t i n o

1 9 6 8 ,

1 9 7 0 )

h a v e

s h o w n

b o t h

b y

i n h i b i t i o n o f

p l a s m a

k a l l i k r e i n

w i t h

a p r o t i n i n

a n d

b y d e p l e t i o n

o f

, p l a s m a

k i n i n o g e n

w i t h

c e l l u l o s e

s u l p h a t e ,

t h a t

k i n i n s

a r e

r e l e a s e d

i n

t h e

i n f l a m m a t o r y r e s p o n s e

t o


i n t h e


2/11

I n f l a m m a t o r y

r e s p o n s e

t o


r a t . T h e

k i n i n o g e n c o n c e n t r a t i o n s

o f

f e m a l e

W i s t a r

r a t s

w e r e

g r e a t l y

r e d u c e d

b y

i n t r a v e n o u s

i n j e c t i o n

o f

e l l a g i c

a c i d

G a u t v i k

R u g s t a d , 1 9 6 7 )

o r

r a t s a l i v a

a n d

t h e s e p r o c e d u r e s

h a v e

b e e n u s e d

i n

o u r

i n v e s t i g a t i o n .

T h e

e x t e n t

o f

t h e

c o n t r i b u -

t i o n

t o

t h e

o e d e m a

f o r m a t i o n m a d e

b y

5 - h y d r o x y t r y p t a m i n e

( 5 - H T )

i s

i n d i c a t e d

i n

t h e

s t u d i e s

o f F e k e t e

K u r t i

1 9 7 0 )

i n

w h i c h

m e t h y s e r g i d e ,

a n

a n t a g o n i s t

o f

5 - H T ,

w a s f o u n d

t o

s u p p r e s s

t h e


r e a c t i o n .

I n

t h i s

s t u d y

w e

h a v e

o b s e r v e d

c h a n g e s

i n

t h e t i m e

c o u r s e

o f o e d e m a

f o r m a t i o n ,

i n a n i m a l s

h a v i n g

l o w

c o n c e n t r a -

t i o n s

o f

p l a s m a

k i n i n o g e n

a s

w e l l

a s i n a n i m a l s t r e a t e d w i t h

a n t a g o n i s t s

o f

h i s t a m i n e

a n d

5 - H T i n

a n

a t t e m p t

t o

d e t e r m i n e

t h e r e l a t i v e

i m p o r t a n c e

o f

k i n i n s ,

h i s t a m i n e

a n d

5-HT i n

t h e

p r o d u c t i o n

o f

o e d e m a

b y c a r r a g e e n i n .

M e t h o d s

C a r r a g e e n i n


F e m a l e W i s t a r r a t s ( 1 4 0 - 1 6 0

g ,

m a i n t a i n e d o n

u n r e s t r i c t e d

s u p p l i e s

o f

f o o d

a n d

w a t e r ,

w e r e

u s e d .

W h i l e

i n j e c t i o n s

w e r e

b e i n g

g i v e n

t h e

a n i m a l s

w e r e

l i g h t l y

a n a e s -

t h e t i z e d

w i t h

e t h e r

e x c e p t

i n

o n e s e r i e s o f

e x p e r i m e n t s

a s

d e s c r i b e d

i n

R e s u l t s

w h e n t h e y w e r e

a n a e s t h e t i z e d

w i t h

p e n t o b a r b i t o n e s o d i u m

A b b o t ) ,

4 0

m g / k g

i . p .

3 0

m i n

b e f o r e

t r e a t m e n t .

E l l a g i c

a c i d

( K o c h - L i g h t

L a b o r a t o r i e s )

w a s u s e d i n

a s t a n d a r d s o l u t i o n o f

2

x

1 0 - M i n a 0 - 1 5

M

T r i s - H C l b u f f e r ,

p H

7 * 3 5

( G a u t v i k

R u g s t a d ,

1 9 6 7 ) . M e t h y -

s e r g i d e

b i m a l e a t e

S a n d o z )

a n d

m e p y r a m i n e

m a l e a t e

( M a y

a n d

B a k e r )

w e r e

d i s -

s o l v e d

i n 0

9

N a C l .

R a t

s a l i v a

w a s

c o l l e c t e d

d u r i n g p e n t o b a r b i t o n e

a n a e s t h e s i a

a f t e r

s t i m u l a t i o n

o f

s a l i v a t i o n b y

a n

i n t r a p e r i t o n e a l

i n j e c t i o n

o f

p i l o c a r p i n e

2

m g / k g ) .

I t

w a s

t h e n

c e n t r i f u g e d

a n d

s t o r e d a t

- 2 6 °

C

u n t i l u s e d .

I n f l a m m a t i o n

w a s

i n d u c e d

b y

i n j e c t i n g

0 - 1

m l

o f

1

h o m o g e n i z e d

s u s p e n s i o n

o f

c a r r a g e e n i n ( G e l o z o n e

S T 1 ,

W h i f f e n , L o u g h b o r o u g h )

i n 0

9

N a C l i n t o t h e

p l a n t a r

s u r f a c e

o f

t h e

r i g h t

h i n d

paw o f

e a c h r a t .

T h e

v o l u m e o f

t h e i n f l a m e d

paw

w a s

d e t e r m i n e d

u s i n g

a m e r c u r y

p l e t h y s m o g r a p h

U .

B a s i l e , M i l a n ) .

M e a s u r e m e n t s

o f

t h e

r i g h t

h i n d

paw

w e r e

m a d e

a f t e r

1

h ,

2

5

h ,

3

5

h ,

4 - 5 h

a n d

5 5

h

a n d t h e a m o u n t

o f

o e d e m a

w a s d e t e r m i n e d

b y

c o m p a r i s o n

w i t h

t h e v o l u m e o f

t h e l e f t

h i n d

paw

m e a s u r e d a t

1

h o u r .

A t

l e a s t f i v e

r e a d i n g s w e r e

t a k e n f o r e a c h

paw

a t

a n y o n e

t i m e .

E l l a g i c

a c i d

s o l u t i o n

0

5

m l )

o r

r a t s a l i v a

0

5

m l )

w a s

i n j e c t e d

s l o w l y i n t o a

t a i l

v e i n ,

3

t i m e s

a t

5

m i n

i n t e r v a l s ,

3 0

m i n b e f o r e t h e

i n j e c t i o n

o f c a r r a g e e n i n . I n

t h o s e


w h e r e

b o t h

r e a g e n t s

w e r e

i n j e c t e d , a

1 5

m i n

i n t e r v a l

w a s

a l l o w e d

b e t w e e n

t h e

i n j e c t i o n s o f

e l l a g i c

a c i d

a n d

s a l i v a .

M e p y r a m i n e

a n d


b o t h

a t

d o s e s

o f

2

5

mg b a s e / k g ,

w e r e

i n j e c t e d

i n t r a v e n o u s l y 1 5

m i n

b e f o r e

t h e


i n j e c t i o n . F u r t h e r

i n j e c t i o n s o f m e t h y s e r g i d e

w e r e g i v e n

2 h a n d

4

h

a f t e r t h e

c a r r a g e e n i n i n j e c t i o n

t o

m a i n t a i n a n t a g o n i s m t o 5 - H T . I n

s o m e e x p e r i -

m e n t s


a n d / o r

m e p y r a m i n e w e r e

g i v e n

1 5 m i n a f t e r e l l a g i c

a c i d .

B i l a t e r a l

a d r e n a l e c t o m y

w a s

p e r f o r m e d

t h r o u g h

t w o

d o r s o l a t e r a l i n c i s i o n s w h i l e

u n d e r

p e n t o b a r b i t o n e a n a e s t h e s i a .

E a c h a n i m a l w a s

i n j e c t e d

i n t r a p e r i t o n e a l l y

w i t h

0 5 m l

b e m i g r i d e N i c h o l a s ) t o

h a s t e n

r e c o v e r y f r o m a n a e s t h e s i a , a n d

m a i n t a i n e d

w i t h

045

N a C l

i n

t h e

d r i n k i n g w a t e r . O n l y

t h o s e a n i m a l s i n

a l i v e l y h e a l t h y

c o n d i t i o n

w e r e

u s e d 4

d a y s l a t e r .

I n c r e a s e d

v a s c u l a r

p e r m e a b i l i t y

R a t s

w e r e

a n a e s t h e t i z e d

w i t h m e t h o h e x i t o n e

s o d i u m

L i l l y ,

4 0 m g / k g ) a n d t h e i r

a b d o m e n s

w e r e

s h a v e d .

T h e y w e r e

t h e n i n j e c t e d

i n t r a v e n o u s l y w i t h

s o l u t i o n s o f

3 9 3


3/11

P e a r l C r u n k h o r n a n d S .

C .

R .

M e a c o c k

5 P o n t a m i n e S k y B l u e

d y e

G u r r , 0 - 2

m l /

1 0 0 g ) a n d m e p y r a m i n e o r

m e t h y s e r g i d e .

F i v e m i n u t e s

l a t e r i n t r a d e r m a l i n j e c t i o n s

w e r e made

i n

t h e a b d o m i n a l

s k i n

u s i n g

s e r i a l d i l u t i o n s

o f e i t h e r h i s t a m i n e B r i t i s h D r u g H o u s e s ) ,

5-HT

S a n d o z ) , o r

s y n -

t h e t i c b r a d y k i n i n

( S a n d o z ) i n

01

m l o f

T y r o d e s o l u t i o n , o r w i t h c o m p o u n d 4 8 / 8 0

i n 0 9 9

N a C l

a d j u s t e d t o

p H 7 - 3 . F o r t y - f i v e m i n u t e s l a t e r

t h e

a n i m a l s

w e r e k i l l e d

b y

c e r v i c a l

d i s l o c a t i o n .

T h e


r e s p o n s e

w a s

d e t e r m i n e d

b y

m e a s u r i n g

t h e m e a n d i a m e t e r s

o f

t h e

b l u e l e s i o n s o f

t h e

r e f l e c t e d

s k i n a n d b y

a s s e s s i n g t h e

d y e i n t e n s i t y o n a n

a r b i t r a r y 0 - 1 0 p o i n t

s c a l e .

R a t s p r e v i o u s l y

t r e a t e d w i t h

e l l a g i c

a c i d w e r e

n o t s u b j e c t e d

t o

s k i n

r e a c t i o n s u n t i l

3 0

m i n

a f t e r

e l l a g i c

a c i d t r e a t m e n t ,

t o

a l l o w

b l o o d

p r e s s u r e t o r e t u r n t o n o r m a l ( G a u t v i k

R u g s t a d ,

1 9 6 7 ) .

K i n i n o g e n

c o n c e n t r a t i o n s

K i n i n o g e n


w e r e m e a s u r e d

u s i n g

d e n a t u r e d

w h o l e

b l o o d

a s s u b -

s t r a t e a c c o r d i n g t o

t h e

m e t h o d

o f B r o c k l e h u r s t

Z e i t l i n 1 9 6 7 ) ,

w i t h t h e f o l l o w i n g

s l i g h t m o d i f i c a t i o n s . T h e d e n a t u r e d

s u b s t r a t e w a s h o m o g e n i z e d i n 0 - 0 2

M s o d i u m

p h o s p h a t e

b u f f e r ,

p H 7 - 3 5 .

A l i q u o t s 1 m l )

o f

t h i s

s u s p e n s i o n ,

c o n t a i n i n g

s u b s t r a t e

f r o m

0 - 3

m l

o f

f r e s h b l o o d , w e r e i n c u b a t e d

a t

3 7 0

C

f o r 3 0 m i n w i t h e x c e s s

c r y s t a l l i n e t r y p s i n T r y p t a r , A r m o u r ,

1 - 3

m g , a s

p r e v i o u s l y

d e t e r m i n e d

f o r e a c h

b a t c h

o f e n z y m e )

i n

4 m l o f p h o s p h a t e b u f f e r .

T h e

r e l e a s e d k i n i n w a s

m e a s u r e d o n

t h e i s o l a t e d

g u i n e a - p i g

i l e u m

b a t h e d i n o x y g e n a t e d T y r o d e

s o l u t i o n a t

3 7 0 C ,

u s i n g

s y n t h e t i c b r a d y k i n i n

a s a s t a n d a r d .

D i s p o s a b l e p o l y s t y r e n e s y r i n g e s a n d

s i l i c o n i z e d

n e e d l e s a n d

g l a s s w a r e w e r e u s e d

i n

t h e

c o l l e c t i o n

o f

a l l b l o o d s a m p l e s ,

t h e e x t r a c -

t i o n

p r o c e s s ,

a n d

t h e

a s s a y o f

k i n i n .

T o t a l

h a e m o l y t i c

c o m p l e m e n t

d e t e r m i n a t i o n s

S e r u m


o f t o t a l h a e m o l y t i c c o m p l e m e n t

w e r e

m e a s u r e d

b y

t h e

m e t h o d o f R o s e n b e r g

T a c h i b a n a

1 9 6 2 ) e x c e p t

t h a t

d o u b l e

q u a n t i t i e s o f e a c h

r e a g e n t

w e r e

u s e d a n d

t h e

d e g r e e

o f

e r y t h r o c y t e h a e m o l y s i s

w a s

d e t e r m i n e d

f r o m

t h e

o p t i c a l d e n s i t y

r e a d i n g

o f

t h e

e r y t h r o c y t e

s u p e r n a t a n t

a t

5 4 1

m , u

w i t h

a

U n i c a m S P 6 0 0

s p e c t r o p h o t o m e t e r . C o m p l e m e n t

t i t r e s

w e r e

e x p r e s s e d

i n t e r m s

o f

C ' H 5 0

u n i t s / m l , w h e r e

o n e

C ' H 5 0

u n i t i s

d e f i n e d a s

t h e

a m o u n t

o f

c o m p l e m e n t

i n

t h a t d i l u t i o n

o f

s e r u m w h i c h

c a u s e d 50 l y s i s

o f

t h e s e n s i t i z e d

e r y t h r o c y t e s .

B l o o d

s a m p l e s

w e r e

t a k e n

f r o m t h e t a i l

o r b y

c a r d i a c

p u n c t u r e .

T h e

s e r a

w e r e

h a r v e s t e d

w i t h i n

2

h ,

q u i c k - f r o z e n

a n d

s t o r e d

a t - 2 6 °

C

u n t i l

u s e d . S t a t i s t i c a l

a n a l y s i s

w a s

b y

S t u d e n t s

t

t e s t .

R e s u l t s

V a r i a t i o n i n a n i m a l

r e s p o n s e

t o

t h e

i n j e c t i o n

o f c a r r a g e e n i n

T h e

t i m e c o u r s e

o f

o e d e m a

f o r m a t i o n

i n t h e

p a w s

o f t e n f e m a l e

r a t s

i s

s h o w n

i n

F i g .

1

a n d

i s

t y p i c a l

o f t h e v a r i a t i o n

i n a n i m a l

b e h a v i o u r

s e e n

t h r o u g h o u t

t h i s

i n v e s t i g a t i o n . E x p e r i m e n t s

u s i n g

m a l e

a n i m a l s

u n p u b l i s h e d

o b s e r v a t i o n s ) ,

a d r e n a l e c t o m i z e d

f e m a l e a n i m a l s

a n d

a n i m a l s

t r e a t e d

w i t h

a n t a g o n i s t s

o f

p o s s i b l e

m e d i a t o r s p r o v i d e d

d a t a

w i t h

s i m i l a r

v a r i a t i o n s

w i t h i n e a c h

g r o u p ,

a s d i d

e x p e r i -

m e n t s

u s i n g

a n y

o n e

t y p e

o f

a n i m a l

o n

t h e

s a m e

o r

d i f f e r e n t

d a y s .

I n

o r d e r

t o

i n c r e a s e

t h e

s i g n i f i c a n c e

o f

r e s u l t s , t h e r e f o r e ,

l a r g e

g r o u p s

o f

a n i m a l s

o f

t h e same

s e x a n d

s t r a i n

h a d

t o b e u s e d .

3 9 4


4/11

I n f l a m m a t o r y r e s p o n s e

t o


E f f e c t

o f e l l a g i c

a c i d ,

s a l i v a

a n d m e t h y s e r g i d e

R a t s

w e r e t r e a t e d

w i t h

e l l a g i c

a c i d ,

s a l i v a o r


a n d

t h e

t i m e

c o u r s e

o f

f o r m a t i o n

o f

t h e o e d e m a c a u s e d

b y c a r r a g e e n i n

w a s

f o l l o w e d .

A l l t h r e e t r e a t -

m e n t s s u p p r e s s e d o e d e m a b y 4 0 - 6 0 d u r i n g t h e

f i r s t 5

5

h ,

i n d i c a t i n g a

s i g n i f i c a n t

c o n t r i b u t i o n

b y

k i n i n s

a n d

5-HT

t o

o e d e m a

f o r m a t i o n

d u r i n g

t h i s

t i m e

p e r i o d .

T h e

r e s u l t s w h i c h

a r e

i l l u s t r a t e d

i n

F i g .

2

a l s o i n d i c a t e

t h a t


o r

s a l i v a

w e r e

m o r e e f f e c t i v e

t h a n

e l l a g i c a c i d . T r e a t m e n t

w i t h

e l l a g i c a c i d a n d s a l i v a t o g e t h e r

w a s

m o r e e f f e c t i v e i n t h e f i r s t

3

h

t h a n t r e a t m e n t

w i t h

e a c h s e p a r a t e l y ( P < 0

0 1

a t

2 - 5

h ) .

I n F i g .

3

i t c a n b e s e e n t h a t e l l a g i c a c i d a n d m e t h y s e r g i d e

s u p p r e s s e d


o e d e m a

i n a d r e n a l e c t o m i z e d a n i m a l s a n d

t h e r e f o r e d i d n o t a c t

i n d i r e c t l y

b y a d r e n a l

s t i m u l a t i o n .

T h e t i m e

c o u r s e

o f

o e d e m a f o r m a t i o n

i n

a n i m a l s t r e a t e d w i t h e l l a g i c

a c i d ,

m e p y r a m i n e

a n d


i n

v a r i o u s c o m b i n a t i o n s i s

g i v e n i n

T a b l e

1 . A n i m a l s

p r e v i o u s l y a n a e s t h e t i z e d

w i t h

p e n t o b a r b i t o n e

w e r e u s e d

i n

t h e s e

e x p e r i m e n t s .

T r e a t m e n t

w i t h

e l l a g i c

a c i d

o r


a l o n e

p r o d u c e d

a

s i g n i f i c a n t

d e p r e s -

s i o n i n o e d e m a

f o r m a t i o n

( 4 5 ; P


5/11

P e a r l C r u n k h o r n a n d S .

C .

R .

M e a c o c k

a p p e a r e d t o

b e


t h a n

e i t h e r c o m p o u n d

a l o n e

b u t t h e i n c r e a s e d

s u p -

p r e s s i o n

w a s s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t

o n l y a f t e r 2 5 h

( P < 0

0 5 ) .

M e p y r a m i n e w a s

i n e f f e c t i v e

a l o n e . H o w e v e r , w h e n

c o m b i n e d

w i t h

e l l a g i c a c i d t r e a t m e n t ( b u t

n o t

w i t h m e t h y s e r g i d e )

o r

w i t h b o t h e l l a g i c

a c i d a n d m e t h y s e r g i d e

a s i g n i f i c a n t

c o n t r i -

b u t i o n

t o t h e s u p p r e s s i o n

o f o e d e m a f o r m a t i o n

w a s o b s e r v e d

d u r i n g

t h e

f i r s t

3

5

h o u r s .

S p e c i f i c i t y

o f

t r e a t m e n t w i t h e l l a g i c a c i d ,

m e t h y s e r g i d e a n d m e p y r a m i n e

T h e

r e s u l t s

i n T a b l e

2 i n d i c a t e t h a t e l l a g i c

a c i d d i d n o t

a f f e c t

t h e

s i z e o f t h e

s k i n

l e s i o n s

c a u s e d

b y i n t r a d e r m a l

i n j e c t i o n o f

5 - H T ,

h i s t a m i n e

o r

b r a d y k i n i n n o r

d i d

i t i n h i b i t

t h e r e l e a s e o f


m e d i a t o r s f r o m

m a s t c e l l s b y c o m p o u n d 4 8 / 8 0 .

I t

f o l l o w e d ,

t h e r e f o r e , t - h a t t h e t r e a t m e n t

w i t h e l l a g i c a c i d h a d n o t i t s e l f

c a u s e d

d e g r a n u l a t i o n o f

m a s t c e l l s .

T h e

r e s u l t s

i n T a b l e

3

s h o w

t h a t


a t t h e

d o s e a b l e

t o

s u p p r e s s c a r r a g e e n i n

o e d e m a d i d n o t

a n t a g o n i z e t h e

i n c r e a s e i n

v a s c u l a r


c a u s e d

b y

b r a d y k i n i n

o r h i s t a m i n e

b u t c o m p l e t e l y s u p p r e s s e d

t h a t

d u e t o

5 - H T . F u r t h e r

e x p e r i m e n t s w i t h 5-HT

e s t a b l i s h e d

t h a t

t h e a n t a g o n i s t

a c t i v i t y o f

m e t h y s e r g i d e h a d b e g u n

t o d e c r e a s e a f t e r 3 h a n d

c o n s e q u e n t l y 2

h

m a i n t e n a n c e d o s e s o f

m e t h y s e r g i d e w e r e g i v e n i n a l l e x p e r i m e n t s

r e p o r t e d

i n

t h i s

s t u d y .

I S O

1 3 0

A

V

I

E

0

90

i-70

u

C

5 0

3 0

1 0

T i m e

h )

F I G .

2 . O e d e m a

f o r m a t i o n

i n d u c e d

b y


i n r a t s : A , u n t r e a t e d

t w e n t y ) ;

B , t r e a t e d

w i t h

e l l a g i c

a c i d

n i n e t e e n ) ;

C ,

w i t h


n i n e t e e n ) ;

D , w i t h

s a l i v a

s i x t e e n ) ;

E ,

w i t h

e l l a g i c

a c i d

a n d

s a l i v a

t w e l v e ) .

V e r t i c a l

b a r s s h o w

+ S . E .

3 9 6


6/11

I n f l a m m a t o r y r e s p o n s e t o

c a r r a g e e n i n 3

B e c k e r ,

M o t a

Wong

1 9 6 8 )

h a v e

r e p o r t e d

t h a t

m e p y r a m i n e g i v e n

i n t r a v e n o u s l y

a t a c o n c e n t r a t i o n o f

e i t h e r

5 o r 05

m g / k g

p a r t i a l l y s u p p r e s s e s

t h e c u t a n e o u s

p e r m e a b i l i t y c h a n g e s

i n d u c e d

b y


T h e r e s u l t s

i n

T a b l e

4

s h o w

t h a t

w e

f o u n d t h i s

e f f e c t

t o

b e

m a r g i n a l

o r

a b s e n t ,

a n d

i t w a s t h u s

u n l i k e l y

t h a t

m e p y r a m i n e

h a d


k i n i n s

r e l e a s e d

i n

t h e


r e a c t i o n .

F u r t h e r


e s t a b l i s h e d t h a t

a

s i n g l e


i n j e c t i o n

o f 2 - 5

m g / k g

m e p y r a m i n e

s u p p r e s s e d

t h e


a c t i v i t y

o f h i s t a m i n e f o r a t l e a s t

6

h o u r s .

1 6 0

1 4 0

1 2 0

E

2

0

>

1 0 0

6 6

° 6

L .

C

4

U- -

O .

0

4 0

2 0

T i m e

h )

F I G .

3 . Oedema f o r m a t i o n ( ±

S . E . )

i n d u c e d

b y


i n


r a t s :

A ,

u n -

t r e a t e d

f o u r t e e n ) ; B ,

t r e a t e d w i t h

e l l a g i c

a c i d

t w e n t y ) ;

C ,

w i t h


t w e n t y ) .

T A B L E

1 .

E f f e c t

o f

e l l a g i c

a c i d

A ) , m e p y r a m i n e

B )

a n d


C ) ,

a l o n e a n d

i n

c o m b i n a t i o n ,

o n

t h e

i n f l a m m a t o r y r e s p o n s e

o f


i n

p a w s

o f

a n a e s t h e t i z e d r a t s

N o .

o f

T r e a t m e n t r a t s

A

B

A+B

A+C

B C

A+B+C

2 9

2 6

1 9

1 9

2 0

1 5

2 0

1 6

1 - 0 h

9 3 - 9 ± 5 * 4

5 5

5 ± 5 - 3

9 3 - 8 ± 5

2

5 0

2 ± 3 - 3

4 7 - 3

± 4 - 2

4 4 - 8

± 4 - 3

5 6 - 1 ±

3 - 2

3 3 - 7 ± 3 - 0

A v e r a g e

i n c r e a s e

i n v o l u m e

± S . E . )

a t

2 - 5 h

3

5

h

45

h

1 0 5

6 ± 4 - 9

539±4-2

1 0 7 - 2 ± 5 - 5

6 2 - 5 ± 3 - 6

4 2 - 4 ± 3 - 1

4 9 - 1 ± 5

8

6 2 - 7 ± 2 - 9

4 6 - 0 ± 4 - 2

1 1 2 - 8 ± 5 - 0

6 4 - 9 ± 4 - 3

1 1 0 - 2 ± 5 - 0

7 4

5 ± + 3

5

5 1 - 5 ± 3 - 7

5 2 1

± 6 - 4

7 4 * 2 ± 4 - 0

4 8 9 ± 3

5

1 1 8 - 8 ± 4 * 4

7 6 - 3 ± 4 t 5

1 1 1 - 0 + 4 - 6

6 9 - 6 ± 2 t 9

6 3 - 6 + 4 - 3

6 0 - 0 ± : 6 - 0

7 4 - 7 ± 5 * 7

5 1 - 9 ± 4 - 2

5 . 5

h

1 2 0 - 7 ± 4 - 5

8 0 - 9 ± 3 - 8

1 0 8 - 1

± 5 2

7 0 A 4 ± 3 - 9

7 5 - 1 ± 4

0

5 4 5 ± 5 6

7 3 - 6 ± 4 - 1

5 4 - 2 ± 5

2

3 9 7

wV


7/11

3 9 8

P e a r l C r u n k h o r n

a n d

S .

C .

R .

M e a o o c k

T A B L E

2 .

E f f e c t

o f e l l a g i c a c i d

t r e a t m e n t

o n t h e i n c r e a s e i n

v a s c u l a r p e r m e a b i l i t y

c a u s e d b y h i s t a m i n e ,

5 - H T ,

c o m p o u n d 4 8 / 8 0

a n d

b r a d y k i n i n

i n

r a t s k i n

Mean

d i a m e t e r o f l e s i o n s

( m m ± s . E . )

a n d

d y e i n t e n s i t y *

I n f l a m m a t o r y a g e n t

j u g

f r e e

b a s e )

W i t h o u t t r e a t m e n t

A f t e r t r e a t m e n t

5 - H T

0 - 2 1 6 - 0 + 1 * 3 9 ) 1 7 - 6 ± 0 - 7

8 )

0 . 1

1 4

0± 0 5

8 )

1 4 - 8 ± 0 - 2

6 )

0 - 0 5

1 2 - 8 ± 0 - 5

7 )

1 3 - 6 ± 0 - 6

6 )

0 0 2 5 1 1 - 0 ± 0 - 5 6 ) 9 - 8 ± 0 - 7

5 )

H i s t a m i n e

2 - 0 1 3 A 4 ± 0

5 8 )

1 4 - 4 A 0 - 7 8 )

1 - 0

1 1 - 4 ± 0 - 5 7 )

1 1 - 4 ± 0 - 3

7 )

05

9 - 2 + 0 - 3 6 )

9 - 2 ± 0 - 6

6 )

0

2 5

8 - 2 ± 0 - 3

4 )

8 - 0 ± 0 - 3

4 )

C o m p o u n d 4 8 / 8 0

0 . 1

1 6 - 0 ± 0 - 3

8 )

1 6 - 0 ± 0 - 8

8 )

0 - 0 2 5

1 4 - 5 ± 0 - 2

6 ) 1 3 - 0 ± 1 - 0

6 )

0

0 0 6 1 3 - 2 ± 0 - 3

5 )

1 0 - 8 ± 1 0

5 )

B r a d y k i n i n

2 - 0

1 4 - 6 ± 0 - 2

8 )

1 5 - 0 ± 0 - 0

8 )

1 . 0 1 3 - 6 ± 0 - 2 6 )

1 3 - 2 ± 0 . 3 6 )

0 - 5

1 2 - 0 ± 0 - 5

4 ) 1 2 - 8 ± 0 t 5

5 )

0 2 5

1 0 - 8 ± 0 - 3

4 )

1 1 - 2 ± 0 - 3

4 )

*

I n t e n s i t y

i n

p a r e n t h e s e s )

i s e x p r e s s e d

i n

a r b i t r a r y

u n i t s

o n a 0 - 1 0 s c a l e .

T A B L E 3 .

E f f e c t

o f


b i m a l e a t e

o n

t h e i n c r e a s e

i n


c a u s e d b y

b r a d y -

k i n i n ,

h i s t a m i n e a n d 5 - H T

i n r a t

s k i n

Mean

d i a m e t e r o f

l e s i o n s

( m m ± S . E . )

a n d d y e

i n t e n s i t y *


a g e n t

W i t h o u t

A f t e r


A f t e r


j g )

t r e a t m e n t

2 - 5

m g / k g )

5 - 0

m g / k g )

B r a d y k i n i n

2 - 0

1 5 0± 0

3 8 )

1 3 - 8 + 0 i 3 8 )

1 4 - 2 ± 0 - 5

8 )

1 - 0

1 2 - 6 ± 0 - 3

7 )

1 3 - 3 ± 0 - 5 7 )

1 2

2 ± 0 0 7

7 )

0

5

1 1 - 8 + 0 - 2

6 )

1 2

3 ±0 3 6 ) 1 1 - 4 ± 0 - 5

7 )

0 2 5 1 0 - 8 + 0 - 3

5 )

1 0 5 +0 3

6 )

1 0 - 2 + 0 - 3

5 )

H i s t a m i n e

2 - 0

1 3 - 0 ± 0 3

8 )

1 2

2±0

7

8 )

1 2 - 4 ± 0 - 8

7 )

1 . 0

1 1 - 6 ± 0 - 3

7 )

1 1 - 6 ± 0 - 5

6 )

1 0 - 8 + 0 - 5 7 )

0 - 5

1 0 - 2 ± 0 - 5

6 ) 1 0 - 8 ± 0 - 8

5 )

7 T 4 ± 0 - 2 5 )

0 2 5

6 - 8 ± 0 - 5

4 ) 7 - 8 ± 0 - 2 3

6 - 4 ± 0 - 6 4 )

5 - H T

0 - 2 1 8 - 4 ± 0 - 2 8 )

0 0

0 )

0 . 0

0 )

*

I n t e n s i t y

i n


i s

e x p r e s s e d

i n a r b i t r a r y u n i t s

o n

a

0 - 1 0

s c a l e .

T A B L E 4 .

E f f e c t

o f m e p y r a m i n e

m a l e a t e

2 - 5

m g / k g ;

i . v .

o n t h e

i n c r e a s e

i n


c a u s e d

b y

b r a d y k i n i n

a n d h i s t a m i n e

i n

r a t

s k i n

Mean

d i a m e t e r o f l e s i o n s

( m m ± s . E . )

a n d

d y e

i n t e n s i t y *


a g e n t

, g )

W i t h o u t t r e a t m e n t

A f t e r m e p y r a m i n e

B r a d y k i n i n

2

0 1 4 6 ± 0 t 2 8 )

1 3 - 8 + 0 - 3

8 )

1 0

1 3 - 6 ± 0 - 2

6

1 2 - 5 ± 0 - 3

6 )

0 - 5

1 2 - 0 ± 0 - 5

4 )

1 1 - 5 ± 0 - 3

5 )

0 - 2 5

1 0 - 8 ± 0 - 3

4 )

9 - 8 ± 0 - 5

4 )

H i s t a m i n e

2 - 0

1 3 - 0 ± 0 - 3

8 )

00

0 )

*

I n t e n s i t y

i n


i s e x p r e s s e d

i n

a r b i t r a r y

u n i t s o n

a

0 - 1 0

s c a l e .


8/11

I n f l a m m a t o r y r e s p o n s e t o


K i n i n o g e n


K i n i n o g e n


o f

b l o o d

w e r e

m e a s u r e d e i t h e r

0

5

h

o r 2 5 h a f t e r

t h e

f i n a l

i n j e c t i o n o f e l l a g i c

a c i d

a n d / o r r a t

s a l i v a .

From t h e r e s u l t s

g i v e n

i n

T a b l e

5

i t w a s c o n c l u d e d

t h a t a ) b o t h e l l a g i c

a c i d

3

x

0

5

m l ,

0 - 2

mM)

a n d

s a l i v a

3

x

0 5

m l ) c a u s e d a

p a r t i a l

d e p l e t i o n

o f

k i n i n o g e n

c o n c e n t r a t i o n s ,

b ) t h e r e

w a s n o

s i g -

n i f i c a n t

d i f f e r e n c e b e t w e e n

t h e e f f e c t s o f e i t h e r

t r e a t m e n t , c t h e

e f f e c t s

o f e a c h w e r e

n o t a d d i t i v e

a n d d i d n o t l e a d t o a t o t a l

d e p l e t i o n

o f b l o o d

k i n i n o g e n

a n d d )

k i n i n o g e n c o n c e n t r a t i o n s h a d

n o t b e g u n

t o

r e c o v e r

2 - 5 h

l a t e r . I n j e c t i o n

o f

t w i c e

t h e

q u a n t i t y

o f

e l l a g i c

a c i d

i n t o

t w o a n i m a l s

h a d n o a d d i t i o n a l e f f e c t o n

k i n i n o g e n


3 0

m i n l a t e r .

C o m p l e m e n t


T h e e f f e c t s o n

t o t a l

h a e m o l y t i c c o m p l e m e n t c o n c e n t r a t i o n s

o f


i n j e c -

t i o n s

o f

e i t h e r

e l l a g i c

a c i d

o r

s a l i v a ,

o r

o f s u b c u t a n e o u s

i n j e c t i o n s

i n t o

t h e

r a t

paw

o f

1


0

1

m l )

a r e

i l l u s t r a t e d

i n

F i g .

4 .

E l l a g i c

a c i d

t r e a t m e n t

c a u s e d

a

t e m p o r a r y

i n c r e a s e

i n

c o m p l e m e n t

c o n c e n t r a t i o n s w h i c h

w a s

s i g n i f i c a n t a t

3 0

m i n u t e s .

O n

t h e

o t h e r

h a n d ,

s a l i v a c a u s e d

a

20

d e c r e a s e i n

c o m p l e m e n t c o n -

c e n t r a t i o n s

w h i c h

h a d

o n l y

r e c o v e r e d

b y 5

a t

2 - 5

h o u r s .

L o c a l

a c t i v a t i o n o f

c o m p l e m e n t

i n

t h e

r a t

p a w

b y

c a r r a g e e n i n ,

i f

i t

o c c u r r e d ,

d i d n o t

l e a d t o

a d e c r e a s e

i n

s e r u m

c o m p l e m e n t

c o n c e n t r a t i o n s .

I n

f a c t

a

t e m p o r a r y

i n c r e a s e

w a s

o b s e r v e d

T A B L E

5 .

R e s i d u a l

k i n i n o g e n


o f

r a t

p l a s m a a f t e r i n j e c t i o n

o f e l l a g i c

a c i d a n d / o r

r a t

s a l i v a

T i m e o f

P l a s m a

k i n i n o g e n

l e v e l s

T r e a t m e n t

s a m p l i n g

h )

N o . o f

r a t s

( B k

u n i t s / m l + s . E . )

No t r e a t m e n t

0

1 0

3 - 5 1 ±

0 - 2 3

E l l a g i c

a c i d

0

5 5

1 - 0 5 O 0 - 0 5

E l l a g i c

a c i d

2

5

5

1 - 2 0 ± + 0 0 8

S a l i v a

0

5

7

1 - 3 5 ± 0 - 1 2

S a l i v a

2 5

7

1 - 3 7 ± 0 - 2 4

E l l a g i c a c i d , s a l i v a

0 5

7

1 - 2 3 ± 0 - 2 7

E l l a g i c

a c i d ,

s a l i v a

2

5 4

1 - 1 3 ± 0 - 3 5

3 4 0 _

l

2 6 0

1 4 0

0

2

3

4

5

6

T i m e

h )

F I G .

4 .

C o n c e n t r a t i o n s

o f serum

c o m p l e m e n t

a f t e r

s u b c u t a n e o u s

i n j e c t i o n

i n t o

t h e

p a w

o f


( - ) ,


i n j e c t i o n

o f

e l l a g i c

a c i d

- - - )

a n d i n t r a v e n o u s

i n j e c t i o n o f

r a t s a l i v a

(

3 9 9


9/11

P e a r l

C r u n k h o r n a n d S .

C .

R .

M e a c o c k

w h i c h

w a s s i g n i f i c a n t

a t

2

h ; v a l u e s a t

4 h a n d 6 h w e r e

n o t s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t

f r o m c o n c e n t r a t i o n s

b e f o r e c a r r a g e e n i n

i n j e c t i o n .

D i s c u s s i o n

G a u t v i k

R u g s t a d

1 9 6 7 )

f o u n d

t h a t


i n j e c t i o n

o f

e l l a g i c

a c i d

i n r a t s

l e d t o

t h e e l i m i n a t i o n

o f

k i n i n o g e n

s u b s t r a t e

1 J a c o b s e n ,

1 9 6 6 ) f r o m

t h e

c i r c u l a t i o n

f o r a t

l e a s t 6 h o u r s .

T h e y r e p o r t e d

t h a t b l o o d p r e s s u r e

r e t u r n e d t o

n o r m a l w i t h i n

1 0 m i n

a n d t h a t

e l l a g i c

a c i d

i t s e l f c o u l d

n o l o n g e r b e

d e t e c t e d

i n t h e

c i r c u l a t i o n

a f t e r

1 5

m i n u t e s .

T r e a t m e n t w i t h


w a s

t h e r e f o r e

e x p e c t e d

t o

p r o v i d e a

p e r i o d

o f

a l m o s t 6

h i n

w h i c h t o a s s e s s t h e c o n t r i b u t i o n

o f

k i n i n s

t o t h e

i n f l a m -

m a t o r y

r e a c t i o n c a u s e d

b y a n i n j e c t i o n

o f c a r r a g e e n i n . F u r t h e r m o r e ,

t h i s

p e r i o d

o f

k i n i n o g e n

d e p l e t i o n

c o v e r e d

t h e d u r a t i o n

o f t h e

t e s t s

m o s t w i d e l y

u s e d t o

a s s e s s

t h e

a c t i v i t y o f p o t e n t i a l


d r u g s .

Oedema f o r m a t i o n

i n

r a t s

d e p l e t e d

o f

k i n i n o g e n

b y

e l l a g i c a c i d ,

a n d

a l s o

b y

r a t

s a l i v a ,

w a s c o n s i d e r a b l y

l e s s t h a n

t h a t f o u n d i n

u n t r e a t e d r a t s

F i g .

2 .

T h e s e

r e s u l t s

s u p p o r t

t h e c o n c l u s i o n s

o f D i R o s a

S o r r e n t i n o

( 1 9 6 8 ;

1 9 7 0 ) t h a t k i n i n s

r e l e a s e d d u r i n g

t h e


r e a c t i o n h a d

a n i m p o r t a n t

r o l e i n o e d e m a f o r m a -

t i o n .

T h e

l a r g e r

e f f e c t

o f

s a l i v a

w a s

a t

f i r s t

a t t r i b u t e d t o g l a n d u l a r

k a l l i k r e i n

w h i c h

w o u l d

a t t a c k

k i n i n o g e n

s u b s t r a t e

2 ,

s i n c e

G a u t v i k

R u g s t a d 1 9 6 7 )

s t a t e t h a t t h i s

s u b s t r a t e i s

n o t a f f e c t e d b y

e l l a g i c

a c i d

t r e a t m e n t . H o w e v e r ,

m e a s u r e m e n t

o f

p l a s m a

k i n i n o g e n c o n c e n t r a t i o n s

a f t e r

t r e a t m e n t i n v i v o

w i t h

e l l a g i c

a c i d

o r s a l i v a ( T a b l e

5 )

s h o w e d

t h a t e i t h e r

o f

t h e s e

r e a g e n t s

d e p l e t e d

t h e

k i n i n o g e n b y

a n

a m o u n t

e q u i v a l e n t

t o m o r e t h a n

1 0

t i m e s

t h e

q u a n t i t y

o f

s u b s t r a t e

1

2 0 0

n g b r a d y k i n i n

e q . / m l

p l a s m a )

m e a s u r e d

b y

G a u t v i k a n d

R u g s t a d .

T h e s e

r e s u l t s

c l e a r l y

i n d i c a t e

t h a t

t r e a t m e n t

i n v i v o

w i t h e l l a g i c

a c i d

c a u s e s

a

l o s s

o f

m o r e

t h a n

s u b s t r a t e

1 .

P r o b a b l y

t h e c o n c e n t r a t i o n s

o f

s u b s t r a t e

2

w e r e

a l s o d i m i n i s h e d

s i n c e

t h e

e f f e c t s

o f

e l l a g i c

a c i d a n d

s a l i v a

w e r e

n o t

a d d i t i v e ,

a c o n c l u s i o n w h i c h

i s

c o n t r a r y

t o

t h a t

o f

G a u t v i k a n d R u g s t a d .

I t i s

i n t e r e s t i n g

t h a t a f t e r

a l l

o f

t h e s e

t r e a t m e n t s

a c o n -

s i d e r a b l e

a m o u n t

o f

k i n i n o g e n r e m a i n e d ,

w h i c h w a s

p r e s u m a b l y

n e i t h e r s u b s t r a t e

1

n o r 2 .

I n

o t h e r

s t u d i e s

( M a r s d e n ,

C r u n k h o r n

M e a c o c k , u n p u b l i s h e d r e s u l t s )

i t h a s

b e e n

s h o w n

t h a t

m a l e o p i m a r i c

a c i d ,

a n

i n h i b i t o r o f

c o m p l e m e n t

a c t i v a t i o n

G l o v s k y ,

B e c k e r

H a l b r o o k ,

1 9 6 8 ) ,

c a n

s u p p r e s s

t h e


r e a c t i o n .

C a r r a g e e n i n

a c t i v a t e s

t h e

c o m p l e m e n t

s y s t e m

D a v i e s ,

1 9 6 5

B o r s o s ,

R a p p

C r i s l e r ,

1 9 6 5 ;

W i l l o u g h b y ,

C o o t e

T u r k , 1 9 6 9 )

a n d

t h e r e f o r e

a

r e d u c t i o n

o f

c o m p l e m e n t

c o n -

c e n t r a t i o n s

b y

e l l a g i c

a c i d o r

s a l i v a ,

i f

i t

o c c u r r e d ,

m i g h t

b e

e x p e c t e d

t o

h a v e

a n


e f f e c t .

M e a s u r e m e n t s

o f

s e r u m


o f

c o m p l e m e n t

F i g .

4 )

d i d

n o t

i n d i c a t e

c o m p l e m e n t

a c t i v a t i o n b y

t h e

s u b c u t a n e o u s

i n j e c t i o n

o f

c a r r a g e e n i n ,

b u t

t h i s

c a n n o t

b e t a k e n

a s

e v i d e n c e

t h a t

c o m p l e m e n t

a c t i v a t i o n

d i d

n o t

o c c u r

l o c a l l y

a t

t h e s i t e

o f

i n f l a m m a t i o n .

E l l a g i c

a c i d

a p p e a r e d

t o c a u s e

a

t e m p o r a r y

i n c r e a s e

i n

c o m p l e m e n t


a n d

t h e r e f o r e

i t s


a c t i v i t y

c o u l d

n o t b e

a t t r i b u t e d

t o t h e s e e f f e c t s .

R a t s a l i v a l o w e r e d

c o m p l e m e n t


b y

a p p r o x i m a t e l y

2 0

a n d

t h i s d i f f e r e n c e

i n b e h a v i o u r

o f

e l l a g i c

a c i d

a n d

s a l i v a

may

h a v e


t o

t h e i r

d i f f e r i n g


a c t i v i t y .

I t

s t i l l

r e m a i n s

t o b e

e x p l a i n e d

how t r e a t m e n t

w i t h

b o t h

e l l a g i c

a c i d

a n d

s a l i v a

w a s


i n

t h e

f i r s t

3 h

t h a n

t r e a t m e n t

w i t h s a l i v a a l o n e .

T h e

a n i m a l s

r e m a i n e d

e q u a l l y

a l e r t

a n d

a p p a r e n t l y

n o r m a l

a f t e r

a l l o f t h e

t r e a t m e n t s ,

b u t i t

i s

4 0 0


10/11


r e s p o n s e t o


4 0 1

p o s s i b l e t h a t

d u e

t o

e f f e c t s

o t h e r

t h a n t h o s e

o n t h e k i n i n

s y s t e m ,

t h e c o m b i n e d

s u b s t a n c e s

p r o d u c e d a

g r e a t e r

c a r d i o v a s c u l a r

r e s p o n s e

t h a n

e i t h e r

g i v e n

s i n g l y .

M e t h y s e r g i d e h a d m a r k e d


a c t i v i t y

F i g .

2

a n d

T a b l e

1 ,

f r o m

w h i c h

i t w a s c o n c l u d e d

t h a t

5-HT


s u b s t a n t i a l l y

t o o e d e m a

f o r m a t i o n

i n

t h e

f i r s t

f e w

h o u r s .

T h e s e

f i n d i n g s

a r e

c o n t r a r y

t o

t h o s e

r e p o r t e d

b y

W i n t e r

1 9 6 5 ) who

u s e d

c y p r o h e p t a d i n e

a n d

m e t h d i l a z i n e ,

b o t h

o f w h i c h

a n t a g o n i z e

5 - H T ,

b u t

a r e

i n a g r e e m e n t

w i t h

t h e r e s u l t s

o f

F e k e t e

K u r t i

1 9 7 0 )

who u s e d

m e t h y -

s e r g i d e ,

a n d t h e

r e s u l t s o f

B h a l l a

T a n g r i 1 9 7 0 )

who

u s e d

b r o m o l y s e r g i c

a c i d .

E x p e r i m e n t s

i n


a n i m a l s F i g .

3 )

s h o w e d

t h a t

t h e


a c t i v i t y

o f

e l l a g i c

a c i d

a n d

m e t h y s e r g i d e c a n n o t

b e

a t t r i b u t e d t o

a d r e n a l

s t i m u l a t i o n .

M e p y r a m i n e

a l o n e h a d

n o e f f e c t

o n


T a b l e 1 , b u t i n

c o m -

b i n a t i o n

w i t h


t r e a t m e n t ,

w i t h o r w i t h o u t


i t

r e v e a l e d

t h a t

h i s t a m i n e p l a y e d a

m i n o r

r o l e i n


d u r i n g

t h e f i r s t

3

h o u r s .

I t

w a s

i m p o r t a n t t o

e s t a b l i s h t h e

d e g r e e

o f

s p e c i f i c

a c t i v i t y

o f t h e

v a r i o u s

t r e a t -

m e n t s

g i v e n

t o

t h e

r a t s

b e f o r e

t h e

i n d u c t i o n

o f



V a s c u l a r


s t u d i e s

i n d i c a t e d t h a t

e l l a g i c

a c i d

t r e a t m e n t d i d

n o t

i n t e r f e r e

w i t h

t h e

n o r m a l

r e s p o n s e s

i n

s k i n

o f

h i s t a m i n e , 5 - H T , b r a d y k i n i n

o r

c o m p o u n d

4 8 / 8 0 T a b l e

2 .

A l s o ,

m e p y r a m i n e a n d


a t

t h e

d o s e s

u s e d i n

t h e


e x p e r i m e n t s ,

c o m p l e t e l y


h i s t a m i n e

a n d

5 - H T ,

r e s p e c t i v e l y ,

a n d

d i d

n o t

a f f e c t

t h e

s k i n

r e s p o n s e s

o f

b r a d y k i n i n

T a b l e s

3

a n d

4 .

A f t e r a l l o w i n g

f o r

t h e

c o n t r i b u t i o n s

o f

k i n i n s ,

5 - H T ,

h i s t a m i n e a n d

a c t i v a t e d

c o m p l e m e n t t h e r e r e m a i n s

a

c o n s i d e r a b l e


r e a c t i o n

n o t a c c o u n t e d

f o r ,

e s p e c i a l l y

a f t e r t h e

f i r s t

4

h o u r s . T h e

d i r e c t

e f f e c t s

o f

t h e

m e d i a t o r s

s t u d i e d a r e

l i k e l y

t o

b e

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B r o c k l e h u r s t

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REFERENCES

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1 9 6 8 ) .

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p h a r m a c o d y n a m i c

p r o p e r t i e s

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P a r a l l e l

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p r o s t a g l a n d i n - l i k e

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J .

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1 9 6 2 ) .

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P r o c .

S o c .

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B i o l .

M e d . ,

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a c i d .

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N o n - s t e r o i d a l

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M e d i c a

F o u n d a t i o n .

R e c e i v e d

M a r c h 1 0 , 1 9 7 1 )

uji antiinflamasi dg karagen

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