Thalassemia pada Anak___________________________________________________________________________PendahuluanThalassemia adalah suatu penyakit kongenital herediter yang diturunkan secara autosom berdasarkan kelainan hemoglobin, di mana satu atau lebih rantai polipeptida hemoglobin kurang atau tidak terbentuk sehingga mengakibatkan terjadinya anemia hemolitik. Dengan kata lain, thalassemia merupakan penyakit anemia hemolitik, dimana terjadi kerusakan sel darah di dalam pembuluh darah sehingga umur eritosit menjadi pendek (kurang dari 120 hari). Penyebab kerusakan tersebut adalah Hb yang tidak normal sebagai akibat dari gangguan dalam pembentukan jumlah rantai globin atau struktur Hb. Secara normal, Hb A dibentuk oleh rantai polipeptida yang terdiri dari 2 rantai beta. Pada beta thalassemia, pembuatan rantai beta sangat terhambat. Kurangnya rantai beta berakibat pada meningkatnya rantai alpha. Rantai alpha ini mengalami denaturasi dan presitipasi dalm sel sehingga menimbulkan kerusakan pada membran sel, yaitu membrane sel menjadi lebih permeable. Sebagai akibatnya, sel darah mudah pecah sehingga terjadi anemia hemolitik. Kelebihan rantai alpha akan mengurangi stabilitas ggugusan hem yang akan mengoksidasi hemoglobin dan membrane sel, sehingga menimbulkan hemolisa. Jenis thalasemia secara klinis dibagi menjadi dua golongan, yaitu thalassemia mayor yang memberikan gejala yang jelas bila dilakukan pengkajian dan thalasemia minor yang sering tidak memberikan gejala yang jelas.Rumusan MasalahSeorang anak laki-laki berusia 6 tahun dibawa ke puskesmas dengan keluhan utama pucat sejak 3 bulan yang lalu disertai mudah lelah dan lesu.Hipotesis Anak laki-laki tersebut diduga menderita thalassemia.AnamnesisAnamnesa adalah riwayat kesehatan dari seorang pasien dan merupakan informasi yang diperoleh dokter dengan cara menanyakan pertanyaan tertentu, dan pasien dapat memberikan jawaban yang sesuai dengan pertanyaan. Sekiranya pasien berada di dalam keadaan yang mengakibatkan dia sukar untuk menjawab pertanyaan yang diberikan, seorang dokter mampu menggunakan alloanamnesis, cara menanyakan tertentu kepada orang yang terdekat pada pasien dalam tujuan untuk mengobati pasien. Untuk pasien yang berupa sebagai seorang anak, seorang dokter biasanya akan berusaha memperoleh informasi:11. Nama, usia, jenis kelamin, tinggi, berat badan 1. Masalah atau komplain utama pasien dan riwayatnya1. Riwayat kesehatan pada masa lalu 1. Riwayat keluarga 1. Riwayat pendidikan1. Status sosial keluarga, 1. Lingkungan 1. Alergi Antara soalan yang bisa diajukan pada wanita berusia 25 tahun yang diduga mengidap thalassemia adalah:-11. Sudah berapa lama keadaan ini berlangsung?1. Apakah keadaan lelah ini memberat?1. Apakah ada merasakan pusing atau keluhan-keluhan lain?1. Pernakah pingsan secara tiba-tiba?1. Pernahkah megalami BAK seperti teh?1. Adakah mengalami kesesakan nafas?1. Pernahkah menderita infeksi yang kronis seperti malaria?1. Pernahkah berobat? Membaik, memburuk atau tiada perubahan?1. Terdapat ahli keluarga yang menghidap penyakit menahun atau genetik?1. Ada melakukan pemindahan darah sebelum ini?

Pemeriksaan FisikPemeriksaan fisik yang dijalankan adalah bertujuan untuk mengidentifikasi dan menunjang penyakit yang dialami oleh pasien. Pemeriksaan fisik yang dijalankan harus bersifat umum. Pada pemeriksaan fisis umum yang dijalankan, diperlihatkan beberapa kriteria melalui pemeriksaan yang sistematis seperti:- Pemeriksaan Tanda VitalPemeriksaan tanda vital harus dijalankan untuk mengetahui kelainan pada tekanan darah, denyut nadi, suhu kulit dan frekuensi pernafasan. Observasi umumObservasi umum memberikan indikasi yang sangat diperlukan untuk melihat derajat keparahan situasi klinis yang dialami pasien. Berdasarkan kasus, pasien kelihatan penat dan lelah. Sklera ikterik dan konjungtiva anemis +/+. Pemeriksaan Abdomen0. InspectionAbdomen harus diinspeksikan sejelas mungkin sebelum diperiksa secara palpasi. AuscultationAuskultasi terhadap abdomen juga harus didahulukan sebelum palpasi dan perkusi supaya tidak menganggu rasa nyeri yang diderita pasien. PercussionPerkusi dilakukan untuk mendengar bising usus sama ada normoperistaltik, hiperperistaltik ataupun hipoperistaltik.0. PalpationPalpasi dijalankan dengan pasien diminta menekupkan lututnya dalam keadaan berbaring untuk mengurangkan distensi daripada otot abdomen pasien tersebut. Palpasi yang dilakukan terdiri daripada dua, superficial yang hanya menggunakan satu tangan sahaja terlebih dahulu untuk melokalisasikan nyeri superfisial, dan profundal yang menggunakan kedua tangan untuk merasakan dengan lebih jelas samada terdapat pengerasan atau kelainan lain seperti pelebaran lien atau hepar yang dapat diraba.

Pemeriksaan Penunjang0. Pemeriksaan hematologi rutin Morfologi eritrosit (gambaran darah tepi) eritrosit hipokromik mikrositik, sel target, normoblas (eritrosit berinti), polikromasia, bashopilic stipling, Heinz bodies pada thalassemia. Kadar Hb pada thalasemia mayor 3-9 g/dl, thalasemia intermedia 7-10 g/dl0. Elektroforesis Hb2 HbF meningkat : 10-98% HbH meningkat HbA bisa ada pada +, bisa tidak ada pada o HbA2 sangat bervariasi, bisa rendah, normal, atau meningkat0. Pemeriksaan sumsum tulang Eritropoesis inefektif menyebabkan hiperplasia eritroid yang ditandai dengan peningkatan cadangan Fe.0. Uji fragilitas osmotik (darah + larutan salin terbuffer) Pada darah normal 96% eritrosit akan terlisis, sedangkan pada thalasemia eritrosit tidak terlisis0. Rontgen MRI Bisa monitor myocardial siderosis dari besi berlebihan.0. Pengukuran beban besi Pengukuran feritin serum dan feritin plasma sebelum dilakukan transfuse0. Pemeriksaan pedigree untuk mengetahui apakah orang tua atau saudara pasien merupakan penderita talasemia

Working DiagnosisAlfa-ThalassemiaAlfa-globin adalah sebuah komponen (subunit) dari protein yang lebih besar yang disebut hemoglobin, yang merupakan protein dalam sel darah merah yang membawa oksigen ke sel dan jaringan di seluruh tubuh. Hemoglobin terdiri dari empat subunit: dua subunit alfa-globin dan dua subunit jenis lain globin. HbA1 (Hemoglobin, alfa 1) adalah gen yang memberikan instruksi untuk membuat protein yang disebut alpha-globin.Protein ini juga diproduksi dari gen yang hampir identik yang disebut HbA2 (Hemoglobin, alfa 2).Kedua gen globin alpha-terletak dekat bersama-sama dalam sebuah wilayah kromosom 16 yang dikenal sebagai lokus globin alfa. HbA1 dan HbA2 terletak di kromosom 16lengan pendek di posisi 13.3. HbA1 terletak di gen pasangan basa 226.678 ke 227.519 sedangkan HbA2 terletak di pasangan basa 222.845 ke 223.708. Pada manusia normal terdapat 4 kopi gen alpha-globin yang terdapat masing-masing 2 pada kromosom 16. Gen-gen ini membuat komponen globin alpha pada hemoglobin orang dewasa normal, yang disebut hemoglobin A. dan juga merupakan komponen dari hemoglobin pada janin dan orang dewasa lainnya, yang disebut hemoglobin A2. Mutasi yang terjadi pada gen alpha globin adalah delesi. Delesi 1 gen : tidak ada dampak pada kesehatan, tetapi orang tersebut mewarisi gen thalasemia, atau disebut juga Thalassaemia Carier/Trait Delesi 2 gen : hanya berpengaruh sedikit pada kelinan fungsi darah Delesi 3 gen : anemia berat, disebut juga Hemoglobin H (HbH) disease Delesi 4 gen : berakibat fatal pada bayi karena alpha globin tidak dihasilkan sama sekali

Gambar diatas menunjukkan bahwa kedua orang tua yang pada gen nya terdapat masing-masing 2 gen yang sudah termutasi. Maka anaknya 25% normal, 25% carrier, 25% 2 gen delesi, 25% menderita hemoglobin H disease.3

Beta-ThalassemiaKlasifikasi beta-thalasemia didasarkan pada intensitas anemia intensitas atau beratnya penyakit ini ditentukan berdasarkan defek genetiknya (+ atau ) disamping takaran gen (homozigot atau heterozigot).3 Thalassemia mayor ; homozigot untuk gen beta-thalasemia anemia yang berat dan bergatung pada transfuse kadar hemoglobinnya berkisar dari 3 hingga 6 gm/dL. Bentuk ini paling sering ditemukan di negara-negara mediterania, beberapa kawasan di afrika dan asia tenggara. Darah tepinya memperlihatkan kelainan yang berat, termasuk anisositosis (keadaan dengan ukuran sel darah yang beragam) yang nyata disertai banyak sel darah merah yang mikrositik hipokromik, sel-sel target dan sel darah merah yang berbintik-bintik (stippling) atau terfragmentasi. Umumnya penyakit thalassemia mayor- memiliki perjalanan klinis yang singkat tanpa transfuse darah, kematian terjadi pada usia dini karena anemia berat. Transfusi darah dapat mengurangi anemia dan menekan perubahan sekunder yang berkaitan dengan eritropoiesis yang berlebihan (deformitas tulang). Pada pasien yang mendapatkan transfuse berkali-kali, angka morbiditas dan fasilitasnya memiliki korelasi dengan gagal jantung yang terjadi karena overload besi yang progresif dan hemokromatosis sekunder. Thalassemia minor ; heterozigot biasanya bersifat asimtomatik karena sintesis -globinnya masih cukup banyak. Bentuk ini lebih sering ditemukan dari pada talasemia mayor dan mengenai kelompok etnik yang sama. Darah tepinya memperlihatkan kelainan ringan yang meliputi hipokromia, mikrositosis, basophilic stippling dan sel-sel target. Elektrofoesis hemoglobin menunjuk kan peningkatan HbA2 sampai 4% hingga 8% dari total hemoglobin. Pengenalan sifat thalasemia- sangat penting untuk pelaksanaan konseling genetic. Thalassemia intermedia ; gambaran klinis dan intensitasnya berada antara bentuk mayor dan minor. Pasien-pasien talasemia ini secara genetic bersifat heterogen.

Differensial DiagnosisAnemia defisiensi besiAnemia yang terjadi akibat daripada menurunnya kadar besi dalam tubuh. Kurangnya besi dalam diet, menurunnya absorbsi besi dalam tubuh dan kehilangan besi yang banyak terutama pada pendarahan atau melalui urin. Disini tidak ditemukan gejala ikterus dan Hb akan naik pada pemeriksaan berikutnya.3

Anemia infeksi kronisAnemia penyakit kronik adalah anemia yang timbul setelah terjadinya proses infeksi atau inflamasi kronik. Biasanya anemia akan muncul setelah penderita mengalami penyakit tersebut selama 12 bulan. Anemia jenis ini diklasifikasikan sebagai anemia sekunder yang muncul akibat infeksi kronis pada pasien.

EtiologiThalasemia merupakan penyakit dimana terjadi kerusakan sel darah merah didalam pembuluh darah sehingga umur eritrosit menjadi pendek (kurang dari 100 hari). Penyebab kerusakan tersebut karena hemoglobin yang tidak normal (hemoglobinopatia) dan kelainan hemoglobin ini karena adanya gangguan pembentukan yang disebabkan oleh4 : Mutasi gen -globin pada kromosom 16 Adanya pasangan suami isteri yang membawa gen/carier thalasemia lalu diturunkan kepada anak Adanya mutasi DNA pada gen sehingga produksi rantai atau dari HB berkurang Berkurangnya sintesis HBA dan eritropoesis yang tidak efektif diertai penghancuran sel-sel eritrosit intramuscular.

EpidemiologiPenyakit ini biasa ditemukan di sekitar negara daerah Mediterranean, Afrika dan Asia Tenggara di mana insidens nya 10% lebih tinggi di area ini. Kelainan genetik di populasi Mediterranean disebabkan oleh mutasi pada situs pemecahan yang abnormal dan codon translasi prematur yang dihancurkan. Pada populasi di Asia Tenggara terdapat prevalensi yang signifikan untuk HbE dan alfa thalassemia. Populasi di Afrika pula lebih banyak kelainan untuk alfa thalassemia berbanding beta thalassemia. Kelainan gender tidak mempengaruhi karena jumlah pasien thalassemia kurang lebih sama pada laki-laki mahupun wanita.5

PatofisiologiThalassemia merupakan akibat dari ketidakseimbangan pembuatan rantai asam amino yang membentuk hemoglobin yang dikandung oleh sel darah merah. Sel darah merah membawa oksigen ke seluruh tubuh dengan bantuan substansi yang disebut hemoglobin. Hemoglobin terbuat dari dua macam protein yang berbeda, yaitu globin alfa dan globin beta. Protein globin tersebut dibuat oleh gen yang berlokasi di kromosom yang berbeda. Apabila satu atau lebih gen yang memproduksi protein globin tidak normal atau hilang, maka akan terjadi penurunan produksi protein globin yang menyebabkan thalassemia. Mutasi gen pada globin alfa akan menyebabkan penyakit alfa- thalassemia dan jika itu terjadi pada globin beta maka akan menyebabkan penyakit beta-thalassemia.4

Gejala KlinisThalasemia ditandai dengan penurunan produksi sel darah merah kadar dan terjadi anemia hemolitik kronis. Secara klinis hemoglobin abnormal dalam eritrosit (hipokromia), eritrosit dengan ukuran lebih kecil dari normal (mikrositosis), kerusakan elemen darah (hemolisis), dan bermacam tingkat anemia. Manifestasi klinis lainnya dari talasemia adalah: Gejala awal pucat, mulanya tidak jelas. Biasanya menjadi lebih berat dalam tahun pertama kehidupan, dan pada kasus yang berat terjadi dalam beberapa minggu setelah lahir. Bila penyakit ini tidak ditangani dengan baik, tumbuh kembang anak akan terhambat. Penyimpangan pertumbuhan akibat anemia dan kekurangan gizi menyebabkan perawakan pendek. Anak tidak nafsu makan, diare, kehilangan lemak tubuh, dan dapat disertai demam berulang kali akibat infeksi. Anemia lama dan berat, biasanya menyebabkan pembesaran jantung Terdapat hepato splenomegali dan ikterus ringan mungkin ada Terjadi perubahan pada tulang yang menetap, yaitu terjadinya bentuk muka mongoloid akibat sistim eritropoiesis yang hiperaktif Adanya penipisan korteks tulang panjang, tangan dan kaki dapat menimbulkan fraktur patologis. Kadang-kadang ditemukan epistaksis, pigmentasi kulit, koreng pada tungkai, dan batu empedu. Pasien menjadi peka terhadap infeksi terutama bila limpanya telah diangkat sebelum usia 5 tahun dan mudah mengalami septisemia yang dapat mengakibatkan kematian. Dapat timbul pensitopenia akibat hiper splenisme. Letargi, pucat, kelemahan, anoreksia, sesak nafas akibat penumpukan Fe, tebalnya tulang kranial menipisnya tulang kartilago, kulit bersisik kehitaman akibat penumpukan Fe yang disebabkan oleh adanya transfuse darah secara kontinu

PenatalaksanaanPengobatan thalassemia bergantung pada jenis dan tingkat keparahan dari gangguan. Seseorang pembawa atau yang memiliki sifat alfa atau beta talasemia cenderung ringan atau tanpa gejala dan hanya membutuhkan sedikit atau tanpa pengobatan. Terdapat 3 (standar) perawatan umum untuk thalassemia tingkat menengah atau berat, yaitu transfusi darah, terapi besi dan chelation, serta mmenggunakan suplemen asam folat. Selain itu, terdapat perawatan lainnya adalah dengan transplantasi sum-sum tulang belakang, pendonoran darah tali pusat, dan HLA (Human Leukocyte Antigens).4 Transfusi darahTransfusi yang dilakukan adalah transfusi sel darah merah. Terapi ini merupakan terapi utama bagi orang-orang yang menderita thalassemia sedang atau berat. Transfusi darah dilakukan melalui pembuluh vena dan memberikan sel darah merah dengan hemoglobin normal. Untuk mempertahankan keadaan tersebut, transfusi darah harus dilakukan secara rutin karena dalam waktu 120 hari sel darah merah akan mati. Khusus untuk penderita beta thalassemia intermedia, transfuse darah hanya dilakukan sesekali saja, tidak secara rutin. Sedangkan untuk beta thalssemia mayor (Cooleys Anemia) harus dilakukan secara teratur (2 atau 4 minggu sekali). Terapi Khelasi Besi (Iron Chelation)Hemoglobin dalam sel darah merah adalah zat besi yang kaya protein. Apabila melakukan ransfusi darah secara teratur dapat mengakibatkan penumpukan zat besi dalam darah. Kondisi ini dapat merusak hati, jantung, dan organ-organ lainnya. Untuk mencegah kerusakan ini, terapi khelasi besi diperlukan untuk membuang kelebihan zat besi dari tubuh. Terdapat dua obat-obatan yang digunakan dalam terapi khelasi besi, yaitu: a) Deferoxamine Deferoxamine adalah obat cair yang diberikan melalui bawah kulit secara perlahan-lahan dan biasanya dengan bantuan pompa kecil yang digunakan dalam kurun waktu semalam. Terapi ini memakan waktu lama dan sedikit memberikan rasa sakit. Efek samping dari pengobatan ini dapat menyebabkan kehilangan penglihatan dan pendengaran. b) DeferasiroxDeferasirox adalah pil yang dikonsumsi sekali sehari. Efek sampingnya adalah sakit kepala, mual, muntah, diare, sakit sendi, dan kelelahan (kelelahan). Suplemen Asam FolatAsam folat adalah vitamin B yang dapat membantu pembangunan sel-sel darah merah yang sehat. Suplemen ini harus tetap diminum di samping melakukan transfusi darah ataupun terapi khelasi besi. Transplantasi sum-sum tulang belakangBone Marrow Transplantation (BMT) sejak tahun 1900 telah dilakukan. Darah dan sumsum transplantasi sel induk normal akan menggantikan sel-sel induk yang rusak. Sel-sel induk adalah sel-sel di dalam sumsum tulang yang membuat sel-sel darah merah. Transplantasi sel induk adalah satu-satunya pengobatan yang dapat menyembuhkan talasemia. Namun, memiliki kendala karena hanya sejumlah kecil orang yang dapat menemukan pasangan yang baik antara donor dan resipiennya. Pendonoran darah tali pusat (Cord Blood)Cord blood adalah darah yang ada di dalam tali pusat dan plasenta. Seperti tulang sumsum, itu adalah sumber kaya sel induk, bangunan blok dari sistem kekebalan tubuh manusia. Dibandingkan dengan pendonoran sumsum tulang, darah tali pusat non-invasif, tidak nyeri, lebih murah dan relatif sederhana. HLA (Human Leukocyte Antigens)Human Leukocyte Antigens (HLA) adalah protein yang terdapat pada sel di permukaan tubuh. Sistem kekebalan tubuh kita mengenali sel kita sendiri sebagai 'diri,' dan sel asing' sebagai lawan didasarkan pada protein HLA ditampilkan pada permukaan sel kita. Pada transplantasi sum-sum tulang, HLA ini dapat mencegah terjadinya penolakan dari tubuh serta Graft versus Host Disease (GVHD). HLA yang terbaik untuk mencegah penolakan adalah melakukan donor secara genetik berhubungan dengan resipen (penerima).

KomplikasiHemosiderosis adalah akibat terapi transfuse jangka panjang yang tidak dapat dihindari karena setiap 500 ml darah membawa kira-kira 200 mg besi ke jaringan yang tidak dapat dieksresikan secara fisiologis. Siderosis miokardium merupakan faktor penting yang ikut berperan dalam kematian awal penderita. Hemosiderosis dapat diturunkan atau bahkan dicegah dengan pemberian parenteral obat penggkhelasi besi (iron chelating drugs), deferoxamine, yang membentuk kompleks besi yang dapat dieksresikan dalam urin. Kadar deferoxamine darah yang dipertahankan tinggi adalah perlu untuk eksresi besi yang memadai. Obat ini diberikan subkutan jangka 8-12 jam dengan menggunakan pompa portable kecil (selama tidur), 5 atau 6 malam/minggu. Penderita yang menerima regimen ini dapat mempertahankan kadar ferritin serum kurang dari 1.000 ng/mL., yang benar-benar di bawah nilai toksik. Komplikasi mematikan siderosis jantung dan hati dengan demikian dapat dicegah atau secara nyata tertunda.5

Prognosis Talasemia beta homozigot umumnya meninggal pada usia muda dan jarang mencapai usia dekade ke-3. Walaupun digunakan antibiotik untuk mencegah infeksi dan pemberian Chelating agents untuk mengurangi hemosiderosis. Apabila dikemudian hari transplantasi sum-sum tulang dapat diterapkan maka prgnosis akan baik karena diperoleh penyembuhan. Talasemia mayor pada umumnya prognosa jelek, biasanya orang dengan talasemia mayor jarang mencapai umur dewasa walaupun ada yang melaporkan bahwa dengan mempertahankan kadar Hb yang tinggi dapat memperpanjang umur penderita sampai 20 tahun.5

KesimpulanThalassemia adalah suatu penyakit kongenital herediter yang diturunkan secara autosom berdasarkan kelainan hemoglobin, di mana satu atau lebih rantai polipeptida hemoglobin kurang atau tidak terbentuk sehingga mengakibatkan terjadinya anemia hemolitik. Gejala klinis pada thalassemia sama seperti anemia dimana dapat terjadi kondisi seperti pucat, ikterik dan hepatosplenomegali. Penatalaksanaan untuk thalassemia berbagai yaitu transfusi darah, terapi besi dan chelation, serta mmenggunakan suplemen asam folat. Selain itu, terdapat perawatan lainnya adalah dengan transplantasi sum-sum tulang belakang, pendonoran darah tali pusat, dan HLA (Human Leukocyte Antigens). Komplikasi hemosiderosis dapat terjadi akibat terapi transfuse jangka panjang.

Daftar Pustaka1. McPhee S.J., Papadakis M.A. 2010 Current medical diagnosis and treatment 24th edition. McGraw Hill Companies; 2010; 857-860.2. Greer J.P, Wintrobes Clinical Hematology 12th Edition; Manual of Clinical Hematology; 2009; 779 -973. Longo D.L, Kasper D.L, Jameson J.L, Fauci A.S, Hauser S.L, Loscalzo J., Harrisons principles of internal medicine Vol. 1, McGraw Hill companies; 2012; 872-86.4. Murray L., Wilkinson I.B, Davidson E.H, Alexander F., Rafi A.R. Oxford handbook of clinical medicine 8th edition. Oxford University Press, 2010; 320, 330 32.5. Pediatric thalassemia, Hassan M Yaish, MD Medical Director, Intermountain Hemophilia and Thrombophilia Treatment Center; Professor of Pediatrics, University of Utah School of Medicine. http://emedicine.medscape.com/article/958850-overview diunduh pada 20 April 2015.