Thalassemia Alfa MinorMichelle linardi102012021michelle.linardi@gmail.comMahasiswa Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida WacanaJalan Arjuna Utara No. 6 Jakarta Barat 11510

Pendahuluan Thalassemia adalah suatu penyakit kongenital herediter yang diturunkan secara autosom berdasarkan kelainan hemoglobin, di mana satu atau lebih rantai polipeptida hemoglobin kurang atau tidak terbentuk sehingga mengakibatkan terjadinya anemia hemolitik, dimana terjadi kerusakan sel darah di dalam pembuluh darah sehingga umur eritosit menjadi pendek (kurang dari 120 hari). Penyebab kerusakan tersebut adalah Hb yang tidak normal sebagai akibat dari gangguan dalam pembentukan jumlah rantai globin atau struktur Hb.Akibatnya penderita thalasemia juga akan mengalami gejala anemia diantaranya pusing, muka pucat, badan sering lemas, sukar tidur, nafsu makan hilang, dan infeksi berulang, selain gejala lain yang memang spesifik untuk thalasemia.Di dalam kasus, sepasang suami istri yang datang untuk berkonseling karena mereka berdua mempunyai talasemia alfa minor. Dalam kasus ini sang istri telah mengalami 2 kali keguguran,yang pertama pada usia 12 minggu, kehamilan kedua melahirkan bayi dengan hidrops fetalis pada usia gestasi 27 minggu dan meninggal beberapa menit setelah dilahirkan.

AnamnesisAnamnesis adalah pengambilan data yang dilakukan oleh seorang dokter dengan cara melakukan serangkaian wawancara. Anamnesis dapat langsung dilakukan terhadap pasien (auto-anamanesis) atau terhadap keluarganya atau pengantarnya (alo-anamnesis).Berikut adalah beberapa hal yang perlu ditanyakan untuk membantu diagnosis dari suatu penyakit:1Hal-hal yang perlu ditanyakan adalah: a) Identitas pasien b) Keluhan utama pasien : hamil 2 kali, tetapi pasien kehamilan yang pertama mengalami keguguran pada usia 12 minggu sedangkan yang kedua melahirkan bayi dengan hydrops fetalis pada gestasi 27 minggu dan meninggal beberapa menit setelah dilahirkan. c) Riwayat penyakit sekarang yaitu menanyakan yang berhubungan dengan keluhan utama seperti : Apakah pasangan suami istri mengalami kelainan berupa kelainan darah turunan atau penyakit herediter lainnya? Apakah sudah mencoba konseling kepada dokter terkait seperti dokter kandungan dan dokter genetika klinik? d) Riwayat kehamilan : Kehamilan pada usia berapa untuk pertama dan kedua? Apakah ada gangguan kesehatan pada saat kehamilan? Apakah ibu sering memeriksa kehamilannya kepada dokter? Bagaimana hasil yang sering diperoleh? Apakah sedang mengkonsumsi obat-obatan?e) Riwayat penyakit dahulu : apakah pasien pernah atau sedang mengalami suatu penyakit berat? f) Riwayat penyakit keluargaTanyakan penyakit yang sedang atau pernah dialami oleh keluarga atau kerabat dekat yang dapat memungkinkan pasien tersebut mengalami hal yang sama dalam penyakit genetik dan tanyakan keadaan mereka. Seperti keterkaitan kasus ini yaitu talasemia. Tanyakan kepada orangtuanya apakah kedua orangtua anak tersebut mempunyai genetik talasemia atau memang penderita talasemia? Penting hal nya memikirkan atau membuat sebuah pohon keluarga untuk lebih memastikan penurunan yang akan diterima apabila kelak pasangan suami istri tersebut akan memiliki keturunan. Dengan pohon keluarga ini kita dapat memprediksikan thalasemia diturunkan dengan prediksi perbandingan.

Pemeriksaan fisikPemeriksaan fisik yang dilakukan adalah keadaan umum dan tanda-tanda vital seperti suhu, nadi, tekanan darah, dan frekuensi pernapasan. Pada thalasemia biasanya terlihat pucat,bentuk muka mongoloid (facies Cooley), dapat ditemukan ikterus,gangguan pertumbuhan, splenomegali dan hepatomegali yang menyebabkan perut membesar. Tapi itu semua tergantung dari klasifikasi variasi thalasemia itu sendiri, karena setiap klasifikasi bisa memiliki gejala yang berbeda. Pemeriksaan fisik pada thalasemia alfa minor sebenarnya sulit karna sama halnya dengan seseorang yang seperti sedang menderita anemia.2

Pemeriksaan PenunjangPemeriksaan yang dapat dilakukan pada pasien ada beberapa hal yaitu skrining talasemia dengan pemeriksaan hemoglobin elektroforesa dan pemeriksaan DNA kalau perlu pada pasangan suami istri ini. Dan bisa juga skrining dini pada anak dalam kandungan untuk mengetahui dan menindak lanjuti apabila ada kelainan pada anak dalam kandungan. Dan juga harus diperiksa kadar feritin, serum besi dan TIBC untuk deteksi kemungkinan penyakit lain yang menyertai pasien selama kehamilan yang memperburuk diagnosa penyakit sebelumnya. 2Skrining pada pasangan suami istri ini dengan hemoglobin elektorforesa yang merupakan pemeriksaan pada hemoglobin pasien untuk mengidentifikasi lebih dari 150 jenis hemoglobin normal dan abnormal. Banyak jenis hemoglobin yang abnormal tidak menyebabkan penyakit yang berbahaya dan hemoglobin yang abnormal ini dapat dideteksi melalui elektroforesis. Prosedur pemeriksaan adalah dengan mengambil darah vena 7 sampai 10 ml dan masukan ke dalam tabung dan di periksa di laboratorium, dan pada pasien tidak perlu adanya pembatasan makan dan cairan. Pada pasien dewasa dengan talasemia alfa ataupun beta maka pada elektroforesa hemoglobin kita dapat mengetahui rantai globin mana yang mengalami abnormalitas dan menjadi dasar diagnosa. Sedangkan pada pemeriksaan DNA merupakan pemeriksaan yang lebih pasti dalam skrining ataupun menegakkan diagnosa suatu penyakit. Pemeriksaan DNA dilakukan apabila pada pemeriksaan hemoglobin elektroforesa kita masih meragukan atau curiga mengarah pada diagnosa yang lainnya.2Tabel 1: Hasil Pemeriksaan Hb Elektroforesis pada Thalassemia .2GenotipJumlah gen Presentasi KlinisHemoglobin Elektroforesis

Saat Lahir> 6 bulan

/4NormalNN

-/3Silent carrier0-3 % Hb BartsN

--/ atau /-2Trait thal-2-10% Hb BartsN

--/-1Penyakit Hb H15-30% Hb BartHb H

--/--0Hydrops fetalis>75% Hb Bart-

Selanjutnya akan dibahas mengenai pemeriksaan serum besi, TIBC ( Kapasitas Ikatan Besi Total dan serum feritin yang saling berkaitan. Dimana pemeriksaan serum besi berhubungan dengan transferin plasma yang bertanggung jawab terhadap transportasi zat besi ke sumsum tulang untuk sintesa hemoglobin. Nilai besi serum meningkat bila ada destruksi sel-sel darah merah yang berlebihan dan nilai menurun pada anemia akibat kekurangan besi. Biasanya serum besi dan TIBC ditentukan bersamaan karena saling berkaitan satu sama lain. Kadar normal besi serum pada dewasa 50-150 ug/dL, neonatus 100-200ug/dL dan bayi 6 bulan 2 tahun 40-100 ug/dL. Dan kadar TIBC pada dewasa 250-450 ug/dL, neonatus 60-175 ug/dL, bayi 100-400 ug/dL, 6 bulan-2tahun 100-200 ug/dL dan anak lebih dari 2 tahun mempunyai kadar yang sama dengan dewasa. Sedangkan serum feritin seperti yang telah diketahui secara luas, jumlah kecil feritin serum dalam serum manusia menggambarkan simpanan besi tubuh, dimana tes ini sering digunakan sebagai tes untuk mengetahui defisiensi atau kelebihan besi di dalam tubuh manusia. Pemeriksaan serum besi, kadar feritin dan TIBC untuk mengkonfirmasi anemia disebabkan oleh defisiensi besi atau karena sebab lain, karena pada talasemia mempunyai nilai indeks eritrosit (MCV dan MCH) yang rendah, serupa pada anemia defisiensi besi sehingga dibutuhkan pemeriksaan konfirmasi lebih lanjut.2 Pada pemeriksaan hapus darah tepi ini darah akan diperiksa dengan mikroskop untuk melihat jumlah danbentuk dari sel darah merah, sel darah putih dan platelet. Selain itu dapat juga dievaluasi bentukdarah, kepucatan darah, dan maturasi darah. Pada penderirita talasemia didapatkan gambaran morfologi eritrosit mikrositik hipokrom, sel target, anisositositberat dengan makroovalosit , mikrosferosit, polikromasi, basophilic stippling, benda Howel-Jolly, poikilositosit dan sel target. 2

PembahasanHemoglobin manusia terdiri dari persenyawaan heme dan globin. Heme terdiri dari zat besi sedangkan globin suatu protein yang terdiri dari polipeptida. Hemoglobin manusia normal pada orang dewasa terdiri dari 2 rantai alfa dan 2 rantai beta yaitu HbA (97%) sebagian lagi HbA2 (2,5%) dan sisanya HbF (0,5%). Sintesa globin ini telah dimulai pada awal kehidupan masa embrio dalam kandungan sampai dengan 8 minggu kehamilan dan hingga akhir kehamilan. Organ yang bertanggung jawab pada periode ini adalah hati, limpa dan sumsum tulang. Karena rantai globin merupakan suatu protein maka sintesisnya dikendalikan oleh gen tertentu. Ada 2 kelompok gen yang bertanggung jawab dalam proses pengaturannya yaitu kluster gen globin alfa yang terletak pada lengan pendek autosom 16 dan kluster globin beta yang terletak pada lengan pendek autosom 11.

Diagnosis kerjaThalassemia merupakan akibat dari ketidakseimbangan pembuatan rantai asam amino yang membentuk hemoglobin yang dikandung oleh sel darah merah. Sel darah merah membawa oksigen ke seluruh tubuh dengan bantuan substansi yang disebut hemoglobin. Hemoglobin terbuat dari dua macam protein yang berbeda, yaitu globin alfa dan globin beta. Protein globin tersebut dibuat oleh gen yang berlokasi di kromosom yang berbeda. Apabila satu atau lebih gen yang memproduksi protein globin tidak normal atau hilang, maka akan terjadi penurunan produksi protein globin yang menyebabkan thalassemia. Mutasi gen pada globin alfa akan menyebabkan penyakit alfa- thalassemia dan jika itu terjadi pada globin beta maka akan menyebabkan penyakit beta-thalassemia.3Thalasemia alpha terjadi karena adanya penurunan secara sintesis dari rantai alpha globulin. Akibat adanya kekurangan sintesis rantai alfa, maka dapat menyebabkan timbulnya banyak rantai beta dan gama yang tidak dapat berpasangan dengan rantai alpha. Dengan adanya hal tersbut, maka akan menyebabkan pula terbentuknya tetramer dari rantai beta(HbH) dan juga tetramer dari rantai gama(Hb barts), dengan begitu maka diketahui thalasemia alpha memiliki beberapa jenis, yaitu :3a) Delesi pada empat rantai alphaDelesi pada empat rantai alpha ini sering dikenal juga dengan sebutan Hydrops fetalis. Dalam delesi pada empat rantai tersebut biasanya sel darah merahnya banyak terkandung Hb Barts. Gejala dari delesi ini berupa timbulnya ikterus, pembesaran limfa, dan jika pada orang hamil, maka janinnya akan sangat anemis dan dapat mati dalam usia kandungan 36-40 bulan. Biasanya pada bayi yang mengalami kelainan ini akan mati beberapa jam setelah kelahirannya, jika delesi ini diuji secara elektroforesis, maka akan diketahui kadar Hb nya sebesar 80-90%Hb Barts, dan diketahui juga tidak adanya HbA ataupun HbF.

b) Delesi pada tiga rantai alphaDelesi berikut ini dapat dikenali sebagai HbH Disease yang biasanya disertai dengan adanya anemia hipokromik mikrositer dengan banyak terbentuknya HbH, dengan behitu maka HbH akan mengalami presipitasi dalam sel darah merah(eritrosit), sehingga akan mengakibatkan penghancuran sel darah merah dengan mudah. ini dapat terdekteksi setelah kelahiran dengan adanya anemia berat dan juga adanya pembesaran pada limfa. Fenotipe HbH disease berupa talasemia intermedia yang ditandai dengan anemia hemoltik sedang-berat namun dengan inefektivitas eritropoiesis yang lebih ringan.

c) Delesi pada dua rantai alphaDelesi berikut ini diketahui dengan adanya anemia Hipokromik mikrositer yang ringan, yaitu dengan terjadi penurunan dari HbA2 dan peningkatan dari HbH, delesi ini ditandai dengan adanya anemia ringan bahkan ada juga yang tidak terdapat gejala anemianya.

d) Delesi pada rantai satu alphaDelesi ini dapat disebut juga sebagai Silent Carrier, karena adanya tiga lokus globin yang masih bisa menjalankan fungsinya dengan normal, delesi tersebut kelainan globulinnya sangat minimal dan hanya dapat diketahui melalui pemeriksaan laboratorium secara molekuler. Penderita tipe ini merupakan pembawa sifat yang fenotipnya tidak memberikan gejala dan tanda. Kelainan ini ditemukan pada 15-20% populasi keturunan afrika. 3

EtiologiThalassemia merupakan akibat dari ketidakseimbangan pembuatan rantai asam amino yang membentuk hemoglobin yang dikandung oleh sel darah merah. Sel darah merah membawa oksigen ke seluruh tubuh dengan bantuan substansi yang disebut hemoglobin. Hemoglobin terbuat dari dua macam protein yang berbeda, yaitu globin alfa dan globin beta. Protein globin tersebut dibuat oleh gen yang berlokasi di kromosom yang berbeda. Apabila satu atau lebih gen yang memproduksi protein globin tidak normal atau hilang, maka akan terjadi penurunan produksi protein globin yang menyebabkan thalassemia. Mutasi gen pada globin alfa akan menyebabkan penyakit alfa- thalassemia dan jika itu terjadi pada globin beta maka akan menyebabkan penyakit beta-thalassemia.3

Epidemiologi Angka kejadian thalassemia cukup tinggi di Asia Tengara dan Cina Selatan, di Hongkong berkisar 3%-5%, sedangkan di Thailand adalah 20%-30%. Frekuensi pembawa sifat thalassemia di tiga daerah di Indonesia (Jawa, Sulawesi Selatan, Sumatera Selatan) 2,6%-11%. Di klinik genetik, Lembaga Eijkman, Jakarta didapatkan 32% kasus thalassemia dari 99 kasus thalassemia yang diteliti. Latar belakang etnis yang terbesar adalah etnis Cina (69%) dan sisanya etnis Jawa (31%).3

PatogenesisPada talasemia terjadi pengurangan atau tidak ada sama sekali produksi rantai globin satu atau lebih rantai globin. Penurunan secara bermakna kecepatan sintesis salah satu jenis rantai globin menyebabkan sintesis rantai globin yang tidak seimbang. Bila pada keadaan normal rantai globin yang disintesis seimbang antara rantai alfa dan rantai beta, maka pada talasemia beta dimana tidak disintesis sama sekali rantai globin beta maka rantai globin alfa yang berlebihan, begitu juga sebaliknya pada talasemia alfa dimana rantai globin alfa tidak diproduksi sama sekali maka rantai globin beta yang diproduksi secara berlebihan.4Pada talasemia alfa umumnya patofisiologinya sama dengan yang dijumpai pada talasemia beta kecuali beberapa perbedaan utama akibat delesi atau mutasi rantai globin alfa. Hilangnya gen globin tunggal tidak berdampak pada fenotip. Sedangkan talasemia 2a alfa homozigot (-a/-a) atau talasemia 1a heterozigot (aa/--) memberi fenotip seperti talasemia beta carrier. Kehilangan 3 dari 4 gen globin alfa memberikan fenotip tingkat penyakit berat menengah (moderat), yang dikatakan sebagai HbH disease. Sedangkan talasemia alfa0 homozigot (--/--) tidak dapat bertahan hidup, disebut sebagai Hb-Barts hydrops syndrome. Kelainan dasar talasemia alfa sama dengan talasemia beta, yakni ketidak seimbangan sintesis rantai globin. 4

Diagram Silsilah KeluargaDi dalam mendiagnosa suatu penyakit yang diduga diturunkan secara turun temurun di dalam keluarga, perlu dikonfirmasi kembali diagnosa yang telah disusun dengan membuat diagram silsilah keluarga untuk memastikan bahwa penyakit yang diderita pasien memang sudah ada atau diturunkan dari generasi sebelum pasien sehingga gejala klinis dapat muncul pada pasien karena penyakit tersebut memang diturunkan dari generasi sebelumnya. Oleh karena itu, untuk mempelajari pola pewarisan sifat terutama kelainan dan penyakit bawaan sering kali dilakukan dengan cara analisis peta silsilah (pedigree). Peta silsilah ini diharapkan mampu memberikan gambaran dan jawaban yang memuaskan terhadap sejumlah persoalan yang diakibatkan oleh kelainan atau penyakit menurun.5Pedigree selalu menggunakan simbol silsilah keluarga, seperti:51. = (kotak tanpa arsiran), simbol untuk laki-laki normal2. = (kotak dengan arsiran penuh),simbol untuk laki-laki yang menderita kelainan atau penyakit tertentu.3. = (kotak dengan arsiran tidak penuh),simbol untuk laki-laki normal carier untuk penyakit tertentu.3. = (lingkaran tanpa arsiran) , simbol untuk perempuan normal4. = (lingkaran dengan arsiran tidak penuh), simbol untuk perempuan normal carier untuk penyakit atau kelainan tertentu5. = (lingkaran dengan arsiran penuh) , simbol untuk perempuan dengan kelainan atau penyakit tertentu.

Berikut contoh dari pewarisan gen autosomal resesif yang disusun secara diagram pedigree. Perhatikan peta silsilah berikut ini:5

Gambar 1. Diagram Pedigree Autosomal Resesif

Berikut akan dijabarkan mengenai kemungkinan yang terjadi pada pasangan suami istri penderita talasemia minor yang ingin mempunyai keturunan melalui pewarisan menurut hukum Mendell yaitu:5P:Thth>