GENETIC CONTROL OF THE IMMUNE RESPONSE

RESUMEUNTUK MEMENUHI TUGAS MATAKULIAHGenetika Lanjutyang dibina oleh Bapak Prof. Dr. A. D. Corebima, M.Pd

Oleh:Kelompok 9 Kelas DAnton Setia Budi 140341807723Reza Ardiansyah 140341807392

UNIVERSITAS NEGERI MALANGPROGRAM PASCASARJANAPROGRAM STUDI PENDIDIKAN BIOLOGIMARET 2015

Ketika substansi asing yang disebut antigen (misalnya virus atau protein) masuk ke dalam peredaran darah mamalia, tubuh akan merespon dengan cepat untuk melakukan mekanisme pertahanan yang disebut respon imun. Terdapat tiga tipe sel darah putih yang melakukan peran sentral di dalam respon imun vertebrata yang disebut sebagai antibodi. Sel-sel tersebut yaitu: 1. B lymphosytes (disebut sel B karena diproduksi di dalam bone marrow atau sumsum tulang).2. T lymphosyte (disebut sel T karena diproduksi di dalam thymus gland tau kelenjar timus).3. Macropages antibodies yang disintesis oleh B lymphosytes. Selama terjadinya mekanisme respon imun, ketiga antibodi tersebut mengikat antigen bebas yang ada di dalam darah dan menggumpalkannya. Hasil pengikatan kompleks antibodi-antigen tersebut kemudian diingesti dan didegradasi oleh makrofag. Gambar 1 di bawah ini menunjukkan struktur tiga dimensi dari kompleks antibodi-antigen. Antigen (hijau) adalah enzim lisozim. Situs antibodi-antigen yang mengikat dibentuk oleh bagian aminoterminal rantai ringan (kuning) dan rantai berat (biru). Sebuah residu glutamin yang menonjol dari lisozim yang mengikat antibodi ditampilkan dalam warna merah.

Gambar 1. Struktur tiga dimensi dari kompleks antibodi-antigen.

T lymphosyte memediasi respon imun seluler, mensintesis reseptor antigen yang mengenali antigen di permukaan sel dan memicu terjadinya lisis pada antigen. T lymphosyte yang berbeda menjalankan fungsi ini dengan cara yang sedikit berbeda. Akan tetapi, penyerangan yang dilakukan oleh sel T pada sel-sel antigen pembawa membutuhkan reseptor sel T spesifik dan satu atau lebih histocompatibility antigen receptors. Kita tidak tahu seberapa banyak antibodi yang berbeda yang dapat diproduksi oleh tikus atau manusia, tetapi kita tahu bahwa jumlahnya sangat banyak, hampir jutaan.Respon imun pada mamalia adalah proses yang sangat kompleks yang melibatkan sejumlah besar molekul makro yang berbeda dan jenis sel yang berbeda. Banyak komponen lain dari respon imun, seperti antigen transplantasi yang sebagian besar bertanggung jawab atas penolakan benda asing pada proses transplantasi, yang dikendalikan oleh kompleks multigen disebut kompleks major histocompatibility.

A. Struktur AntibodiAntibodi termasuk ke dalam kelas protein yang disebut imunoglobulin. Setiap antibodi tetramer yang terdiri dari empat polipeptida (dua rantai ringan identik dan dua rantai berat identik), digabungkan oleh ikatan disulfida (Gambar 2). Rantai ringan (light chains) mengandung 220 asam amino, dan rantai berat (heavy chains) mengandung 440-450 asam amino. Setiap rantai, ringan atau berat, memiliki wilayah amino-terminal variabel, di mana urutan asam amino bervariasi antara berbagai jenis antibodi yang dihasilkan oleh hewan, dan daerah konstan karboksi-terminal, di mana urutan asam amino yang sama untuk semua antibodi dari kelas tertentu.

Gambar 2. Struktur molekul antibodi. (inset: menunjukkan interaksi lock and key antara antibodi dengan antigen yang telah dikenali.B. Perubahan Genetik Selama Diferensiasi B LymphosytesPada mamalia, sistem imun tidak lepas dari peran sel-sel induk yang berada di sumsum tulang belakang yaitu sel B yang memproduksi protein yang disebut immunoglobulin yang dikenal dengan antibodi dan sel T killer yang memproduksi protein sebagai reseptor bebagai zat. Antibodi dan reseptor sel T adalah protein, dan protein dikodekan oleh gen. Hewan mampu menghasilkan sejumlah besar antibodi dan reseptor sel T dengan mengkombinasikan unsur-unsur genetik kecil dalam gen fungsional. Setiap antibodi adalah tetramer terdiri dari empat polipeptida, (dua rantai ringan identik dan dua rantai berat identik), digabungkan oleh ikatan disulfida (Gambar 2). Rantai ringan (light chains) mengandung 220 asam amino, dan rantai berat (heavy chains) mengandung 440-450 asam amino. Light chains dan heavy chains adalah antibodi yang dikodekan oleh berbagai lokus pada genom. Pada manusia, ada dua lokus light chains, yaitu lokus kappa pada kromosom 2 dan lokus lambda pada kromosom 22. Serta ada satu lokus heavy chain yang terletak pada kromosom 14.Sebuah polipeptida kappa dikodekan oleh tiga jenis segmen gen, yaitu:1. LKVK gene segment, yang mengkode peptida leader dan amino-terminal 95 asam amino dari variable region pada kappa light chain. 2. JK gene segment, yang mengkode 13 asam amino terakhir dari variable region pada kappa light chain.3. CK gene segment, yang mengkode constant region pada kappa light chain.Pada manusia, lokus kappa berisi 76 LKVK gene segment (meskipun hanya 40 yang fungsional), lima JK gene segment, dan satu CK gene segment. Pada sel germ-line, lima JK segment dipisahkan dari LKVK segment oleh sekuen nonkoding lain sepanjang 2 kb (Gambar 3). Selama perkembangan sel B, gen kappa light chain yang akan diekspresikan, disusun dari satu LKVK segment, satu JK gene segment, dan satu CK segment oleh proses rekombinasi somatik. Setiap 40 LKVK gene segment yang fungsional dapat bergabung dengan setiap lima JK segment dalam proses ini DNA antara segmen gabungan tersebut hanya dihapus. Setiap rantai ringan kappa dikode oleh gen yang dirakit dari berbagai jenis segmen gen dalam lokus imunoglobulin kappa (IGK) di kromosom 2. perakitan ini terjadi selama diferensiasi sel plasma B dari sistem kekebalan tubuh seperti yang terlihat pada gambar 3 di bawah ini.

Gambar 3. Kontrol genetik antibodi kappa light chain manusia.

C. Seleksi Klonal dan Alel ExclutionSetiap antibodi yang dibentuk pada satu limfosit-B memiliki spesifisitas pengikatan antigen yang sama. Sel-sel yang berbeda pada limfosit B akan mengalami perakitan kembali genom yang berbeda sehingga membentuk antibodi yang memiliki peran yang berbeda-beda. Teori seleksi klonal menyatakan bahwa adanya pengikatan suatu antigen asing tertentu di permukaan limfosit-B akan merangsang sel tersebut mengalami pembelahan sehingga akan menghasilkan limfosit B dalam jumlah yang besar.Peristiwa Alel exclusion terjadi ketika Sel diploid pada mamalia membawa dua kelompok informasi kode genetik untuk masing-masing rantai antibodi. Satu sebagai genom produktif untuk pemograman urutan light chains dan satu lagi sebagai genom yang mengkode urutan heavy chains yang terjadi pada setiap limfosit B

D. Variabilitas Reseptor Sel-TReseptor sel T terdiri atas 2 rantai protein yaitu dan yang terikat pada membran. Daerah variabel pada reseptor sel T dikode oleh segmen gen yan terdiri atas L-V dan J, sedangkan daerah konstan dikode oleh gen C. Gen untuk reseptor sel T disusun oleh rearrangement genom yang terjadi selama diferensiasi limfosit T dari stem sel seperti pada Gambar 4.

Gambar 4. Reseptor Sel T.

Adanya berbagai macam kelompok gen menunjukkan bahwa terjadi mekanisme yang sama ketika terjadi penggabungan segmen selama penyusunan gen antibodi dan gen reseptor sel T.

E. PERTANYAAN1. Jelaskan mekanisme penggabungan JK-VK yang dimediasi oleh RAG1 dan RAG2 ke urutan sinyal rekombinasi yang berdekatan pada VK dan JK gene segment!Jawaban:Kompleks RAG1/ RAG2 mengkatalis rekombinasi hanya pada satu RSS yang mengandung 12-nucleotide spacer dan RSS lain yang mengandung 23-nucleotide spacer. Mekanismenya seperti gambar di bawah ini:

Tahap 1: Terjadi pengikatan RAG1 kemudian RAG2

Tahap 2: Pemasangan atau penggabungan kompleks RAG1/ RAG2

Tahap 3: pembelahan DNA yang berdekatan ke sekuen sinyal rekombinan.

Tahap 4: Pemrosesan ujung DNA dan penggabungan.

2. Ada berapakah lokus light chains pada antibodi manusia? Jawaban: Pada antibodi manusia, ada dua lokus light chains yaitu:1. lokus kappa pada kromosom 2, dan 2. lokus lambda pada kromosom 22

F. DAFTAR RUJUKAN Gardner. E. J. 1991. Principle of Genetics. New York: John Willey & Sons, inc.Snustad and Simmons. 2012. Principles of Genetics, Sixth Edition. United States: John Wiley and Sons, Inc.

7