1

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Genodermatosis merupakan suatu istilah yang ditujukan kepada kelompok

penyakit/gangguan kulit yang diwariskan, dan dikarakterisasi oleh tanda atau

gejala berupa kelainan baik pada kulit maupun yang bersifat sistemik.

Karena termasuk dalam kategori penyakit yang jarang ditemukan, terlebih

lagi kurangnya kesadaran tenaga medis akan kondisi ini, berbagai kendala

akhirnya muncul khususnya dalam penanganan maupun penelitian untuk

penyakit ini. Namun demikian, dalam 25 tahun terakhir, kemajuan besar telah

dicapai dalam upaya untuk memahami dasar genetika dari genodermatosis.

Kemajuan ini, khususnya dalam bidang uji molekular, membawa

kemudahan bagi para spesialis penyakit kulit untuk mengkonfirmasi diagnosis

pada pasien dengan presentasi non-spesifik begitu pula pada kasus-kasus

klasik, sehingga memperluas area fenotip yang dikenali dalam kaitannya

dengan genodermatosis.

Sangat penting diingat bahwa gen bertanggung jawab untuk beberapa

penyakit genodermatosis. Beberapa genodermatosis memiliki keterlibatan

multi-sistem yang mengakibatkan morbiditas berat dan kematian yang

memerlukan perhatian khusus.

Beberapa penyakit yang kaitannya dengan genodermatosis antara lain:

Epidermolisis Bullosa, Inkontinensia Pigmentous, Iktiosis, Harlequin Fetus,

Penyakit Darier, Keratosis Palmoplantaris, Urtikaria Pigmentous dan

Xoderma Pigmentosum.

B. Tujuan Penulisan

Tujuan dari penulisan referat ini adalah untuk mengetahui secara lebih

dalam mengenai genodermatosis, seperti macam-macam penyakit

2

genodermatosis, definisi, etiologi, patogenesis, gejala klinis dan

penatalaksanaan.

C. Manfaat Penulisan

Dapat memahami tentang genodermatosis dan hal-hal yang berkaitan

dengan kejadian genodermatosis.

3

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Definisi Genodermatosis

Genodermatosis merupakan suatu istilah yang ditujukan kepada

kelompok penyakit/gangguan kulit yang diwariskan, dan dikarakterisasi oleh

tanda atau gejala berupa kelainan baik pada kulit maupun yang bersifat

sistemik.25

B. Macam-macam penyakit kulit Genodermatosis, antara lain :

1. Epidermolisis Bullosa (E.B)

Definisi (E.B)

E.B merupakan kelainan genetic berupa gangguan/ ketidakmampuan

kulit dan epitel lain melekat pada jaringan konektif di bawahnya dengan

manifestasi tendensi terbentuknya bula dan vesikel setelah terkena trauma

atau gesekan ringan. Sinonim = Mechanobullous disease.1,2

Gambar 1. Epidermolisis Bullosa

Klasifikasi E.B

4

Mula-mula klasifikasi dibuat berdasarkan jaringan parut yang

terbentuk kemudian yaitu E.B nondistrofik (bula terletak diatas stratum

basal) dan distrofik (bula terletak dibawah stratum basal). Dengan

perkembangan imunologi dan pemeriksaan imunohistokimia, klasifikasi

lebih rinci disesuaikan dengan letak bula terhadap taut dermo-epidermal,

yaitu epidermolisis bulosa simpleks (E.B.S), E.B distrofik, dan E.B

junctional. Masing-masing memiliki bentuk variasi (subtype).1-4

a. E.B simpleks

Bentuk yang sering dijumpai, yaitu :

- E.B.S lokalisata pada tangan dan kaki (Weber Cockayne)

- E.B.S generalisata (Kobner)

- E.B.S herpetiformis (Dowling-Meara)

Bentuk yang jarang dijumpai, yaitu :

- E.B.S yang disertai atrofi otot

- E.B.S superfiasial

- Sindrom Kallin

- E.B.S disertai pigmentasi “mottled”

- E.B.S resesif autosom yang fatal

b. E.B junctional

- Bentuk letal (gravis, Herlitz)

- Nonletal (mitis, non-Herlitz)

- E.B inversa

c. E.B distrofik

- Distrofik (dermolitik) dominan

- Distrofik resesif generalisata

- Distrofik resesif lokalisata

- Bentuk varian

Patogenesis E.B

5

Beberapa penulis mengemukakan berbagai dugaan pathogenesis.1-4,10

a. E.B.S diduga terjadi akibat :

- Pembentukan enzim sitolitik dan pembentukan protein abnormal

yang sensitive terhadap perubahan suhu. Diduga defisiensi enzim

golactosylhidroxylysyl-glocosyltrans dan gelatinase (enzim

degradase kolagen) menyebabkan E.B.S.

- Selain diturunkan secara genetika autosom, diperkirakan 50%

terjadi akibat mutasi pada gen pembentukan keratin terutama

keratin 5 (K5) dan 14 (K14) yang terdapat di lapisan epidermis.

- Mutasi juga dapat terjadi gen plectin (plektin). Plektin adalah

protein yang terdapat di membrane basal pada attachement plague/

hemidesmosom yang berfungsi sebagai penghubung filament

intermediet ke membrane plasma.

Etiologi penyakit ini terjadi karena adanya mutasi gen keratin.2-

8 Mutasi terjadi kurang lebih 50% pada kode genetic keratin 5 atau

14 yang merupakan struktur utama pada lapisan keratin kulit.3,4,7

Beberapa peneliti menyatakan bahwa terjadi point mutations gen

keratin K5 dan K14 pada kromosom 12 dan 17. Lebih jelas lagi

terjadi mis-sense mutasi pada rangkaian asam amino pada keratin

K5 dan K14. Perubahan susunan asam amino ini dapat

menyebabkan perubahan struktur keratin. Keadaan ini dapat

mengakibatkan gangguan pembentukan jaringan filament

intermedia interseluler yang meluas dari inti ke membrane plasma

yang menghubungkan struktur hemidesmosom dan desmosome

dengan keratinosit basal. Hal ini dibuktikan dalam penelitian tikus

transgenik yang mengalami mutasi keratin 14, didapatkan bula-bula

di kulit tikus tersebut seperti pada pasien E.B.S. pada penelitian

tersebut dibuktikan adanya subtitusi asam amino dapat

menyebabkan rusaknya struktur jaringan filamen keratin

6

interseluler yang menyebabkan keratinosit basal rapuh sehingga

mudah terjadi bula interdermal karena trauma. Tidak semua pasien

E.B.S mengalami mutasi pada keratin 5 atau 14 namun dapat saja

terjadi pada keratin 15 dan 17 yang terdapat juga di basal keratin.

Dengan adanya mutasi pada gen keratin menyebabkan terbentuknya

struktur filamen keratin interseluler yang tidak stabil yang mudah

rusak karena trauma ringan pada kulit. Sitolisis keratinosit dan bula

inhadermal terjadi karena abnormalitas keratin.2

Pada pasien E.B.S with muscular dystrophy didapatkan mutasi

terjadi pada kode genetic plectin (PLEC 1) atau HD 1, plectin

sendiri adalah protein dengan berat molekul lebih dari 500 kDa

yang terdapat dalam cytoskeleton membrane plasmayang terletak

pada lapisan dalam hemidesmosom inner plague dan sarkolema

serta sarkomer dari otot.4

b. E.B letalis Herlitz terjadi akibat :1

- Berkurangnya jumlah hemidesmosom sehingga attachmen plague

tidak berfungsi dengan baik

- PEARSON dan SCACHNER menduga akibat membrane abnormal

sel pecah dan mengeluarkan enzim proteolitik sehingga terbentuk

celah di lamina lusida.

- Mutasi dapat terjadi pada gen yang mengkode lamina S, komponen

anchoring filament, yaitu protein polipeptida.

- Selain itu, mutasi gen pengkode antigen pemfigoid bulosa-2

(bullous pemphgoid antigen/ BPA-2) dijumpai pada E.B junctional

ringan yang disertai atrofi.

c. Sindrom BART, mungkin terjadi akibat perlekatan kulit fetus dengan

amnion yang disebut pita sinomart.1

d. E.B distrofik diduga terjadi akibat :1

- Berkurangnya archoring fibril

7

- Bertambahnya aktivitas kolagenase pada E.B yang diturunkan

secara RA.

- Terjadi mutasi pada gen kolagen VII (COL741), komponen utama

anchoring fibrils, sehingga fungsinya terganggu.

Epidermolisis Bulosa Distrofik (E.B.D) merupakan salah satu (E.B)

yaitu suatu kelompok kelainan kulit herediter dengan manifestasi

tendensi terbentuknya vesikel atau bula pada kulit dan mokosa setelah

terkena trauma ringan. Karakteristik klinis E.B.D adalah blister, skar

dan distrofi kuku. Penyakit ini diwariskan baik secara autosomal

dominan maupun resesif. Pada E.B.D dominan blister umumnya

relative lebih ringan dibandingkan pada E.B.D resesif. Beberapa

penderita E.B.D dominan menunjukkan papul dermal keputihan

sehingga disebut lesi albopapuloid (AP). Berdasarkan ada atau

tidaknya lesi AP tersebut, E.B.D dominan dibedakan menjadi varian

pasini (EBDD-P) dan Cockaine-Tourine (EBDD-CT) dominan terjadi

karena mutasi gen penyandi kolagen tipe VII yang berperan penting

dalam perlekatan epidermis pada zona membrane basalis.2-8

Epidermis bulosa distrofik resesif (varian Hallopeau Siemens)

adalah salah satu bentuk epidermolisis bulosa yang berat. Bula yang

tersebar secara luas meninggalkan jaringan parut dan milia. Awitan

penyakit ini sejak lahir. Dan biasanya melibatkan daerah akral disertai

jaringan parut atrofik pada permukaan sendi dan distrofik kuku, tetapi

sedikit sekali mengenai mukosa.1,2,4

Gejala Klinis E.B 1-10

Kunci utama diagnosis E.B sacara klinis didasarkan lokalisasi bula

yang terbentuk yaitu ditempat yang mudah mengalami trauma walaupun

trauma yang ringan, misalnya trauma dijalan lahir. Bula yang terbentuk

biasanya jernih, kadang-kadang hemoragik, pada penyembuhan perlu

8

diperhatikan, apakah meninggalkan bekas jaringan parut. Selain kulit,

biasanya mukosa ikut terkena, demikian pula kuku dapat distrofik. Pada

tipe distrofik dapat disertai retradasi mental dan pertumbuhan, kontraktur,

dan pelekatan (fusi) jari-jari tangan.

a. Epidermolisis Bulosa Simpleks

- E.B.S lokalisata pada tangan dan kaki (tipe Weber-Cockayne)

Tipe ini paling sering dijumpai diantara varian E.B.S. onset

E.B.S tipe Weber-Cockayne terjadi awal kehidupan. Umumnya

bula timbul pertama kali sekitar usia 3-12 bulan awal kehidupan

sampai usia 2 tahun. Hal ini berhubungan dengan aktifitas motoric

anak jarang pada usia yang lebih tua atau dewasa. Sesuai namanya,

bula pada tipe ini terutama terletak dikedua tangan dan kaki,

khususnya didaerah palmaplantar. Pada anak yang baru lahir, bula

terutama terdapat pada tangan, kaki, leher dan tungkai bawah.

Sedangkan pada anak yang baru merangkak dan berjalan, bula

sering timbul di tangan siku, bokong, lutut, pergelangan kaki. Bula

timbul berulang karena adanya trauma mekanik seperti gesekan

antara kaki dengan sandal atau sepatu. Bula berukuran sampai

dengan diameter 2cm, umumnya tegang kadang-kadang terdapat

bula hemoragik dan daerah sekeliling bula tampak halo eritematosa.

Bula yang pecah akan menyebabkan erosi yang dapat disertai

infeksi sekunder. Lesi menjadi lebih sering terjadi pada musim

panas. Umumnya lesi kulit membaik tanpa meninggalkan jaringan

parut ataupun atrofi, hanya terdapat kurang lebih 10% lesi kulit

yang meninggalkan jaringan parut.

Hyperhidrosis pada telapak tangan dan kaki serta

hyperkeratosis dijumpai pada pasien E.B.S tipe Weber-Cockayne.

Berat ringannya hyperkeratosis terlihat ditempat bula rekuren.

Kelainan kulit berupa distrofi, kelainan gigi dan mukosa mulut

sangat jarang dijumpai pada pasien ini.

9

- E.B.S generalisata (tipe Koebner)

Penyakit ini timbul lebih awal pada periode perinatal atau

beberapa bulan pertama kehidupan, tidak jarang dijumpai pada saat

lahir. Penelitian Horn dan Tidman di inggris tahun 1999, didapatkan

onset rata-rata pada usia 1-6 bulan.

Pada periode perinatal, bula dan erosi terjadi hamper seluruh

tubuh yang terkena trauma. Lesi kulit cepat membaik tanpa jaringan

parut dan lesi baru timbul pada daerah yang sering terkana gesekan

terutama napkin area. Saat anak mulai merangkak dan berjalan, lesi

timbul pada daerah bokong, lutut, pergelangan kaki, siku dan

tangan serta daerah yang sering terkena gesekan karena pakaian.

Sedangkan pada anak yang lebih besar, lesi sering terjadi pada

tangan dan kaki. Pada usia yang lebih tua, lesi dapat timbul

didaerah manan saja yang terkena trauma. Bula berisi cairan serosa

tampak tegang dan tanda Nikolsky negating, bula sering timbul

pada cuaca panas dan bila tidak disertai infeksi sekunder, lesi cepat

menyembuh tanpa meninggalkan jaringan parut.

Pada tipe ini dapat disertai hyperhidrosis dan hyperkeratosis

ringan sampai sedang di telapak kaki dan bersifat ringan di telapak

tangan. Kelainan kuku dapat dijumpai sekitar 20% pasien berupa

distrofi kuku. Kadang disertai bula sublingual, umumnya kuku

dapat tumbuh kembali normal. Lesioral atau membrane mukosa

jarang terjadi atau bersifat ringan. Sedangkan pertumbuhan gigi dan

rambut normal.

- E.B.S herpetifomis (tipe Dowling-Meara)

Tipe ini jarang terjadi namun cukup berat dan sering

menimbulkan kematian oleh karena luasnya daerah erosit pada

masa neonates. Awitan tipe ini pada saat lahir sampai awal masa

anak-anak. Predileksi E.B.S Dowling-Meara terutama pada tangan,

kaki, muka dan leher. Bula cenderung tersusun herpetiformis,

10

kadang tersusun sirsiner, anular dan arsinar, berukuran bedar dan

kadang-kadang dijumpai bula hemotagik atau serosanginus, disertai

tepi lesi yang tampak eritem.

Pada periode neonatal, sebagian besar bula pertama timbul

didaerah tangan dan kaki terutama pada jari-jari. Bula berukuran

diameter 0,5-5cm, dapat soliter atau multiple, sering berupa bula

hemoragik dan terdapat disekeliling kuku, selanjutnya bula dapat

timbul di napkin area dan daerah lipatan-lipatan.

Pada masa bayi, bula tetap timbul di tangan dan kaki serta

periungual, kemudian mulai meluas kedaerah lain seperti proksimal

ekstremitas, leher, dagu dan aksila. Bula mulai tersusun

berkelompok, herpetiformis disertai vesikel, bula hemoragik yang

terjadi sesudah trauma maupun terjadi secara spontan didasar kulit

yang eritem maupun kulit sehat. Erosi yang luas sering tampak

didaerah telapak tangan dan kaki. Pada masa anak-anak, lesi mulai

tampak lebih tersusun herpetiformis dan letak lesi lebih proksimal,

seringkali mengenai dada, paha dan lengan atas. Bula mulai

berkurang di telapak tangan dan kaku. Kelompok bula menyembuh

dibagian tengah dan timbul kembali bula yang baru di tepi dareah

yang menyembuh tersebut, seringkali bula rekuren pada tempat

yang sama.

Dimasa dewasa, bula jarang terjadi secara spontan. Sebagian

besar bula terjadi karena trauma. Vesikel dan bula hemoragik

berkelompok lebih sedikit dan lebih cepat sembuh. Bula yang pecah

menimbulkan daerah erosi yang luas. Lesi yang menyembyh

biasanya meninggalkan macula hipo atau hiperpigmentasi, jarang

menimbulkan jaringan parut dan milia.

Hyperkeratosis palmoplantar mulai terjadi sekitar usia 1-3

tahun dan makin menjadi nyata setelah usia 6-7 tahun. Umumnya

asimptomatik. Kadang-kadang menimbulkan rasa seperti terbakar

11

dan sakit bila disertai bula pada daerah hyperkeratosis tersebut.

Hyperkeratosis ini sangat berat sehingga dapat menimbulkan

deformitas dan hilangnya fungsi fleksi jari tangan. Kelainan kuku

umumnya terjadi pada masa neonatal, berupa distrofi disertai

penebalan kuku iregulae yang akan tumbuh kembali normal.

b. Epidermolisis Bulosa Junctional

- E.B tipe junctional adalah tipe E.B yang pembentukan bula terjadi

di lamina lusida di taut dermoepidermal, merupakan tipe E.B yang

paling berat serta mengancam kehidupan. Semua tipe di turunkan

secara resesif autosom. Imunoperoksidase memperlihatkan bula

terdapat di atas kologen tipe IV.

- Herlitz adalah bentuk yang paling berat diantara tipe junctionali

ditandai bula besar-besar terutama di bokong badan dan kepala,

tanpa meninggalkan sikatriks dan milia kecuali bila diikuti infeksi

sekunder. Meskipun hampir 50% pasien meninggal sebelum usia 2

tahun, namun sebagian dapat hidup sampai dewasa. Bentuk Herlitz

biasanya tangan dan kaki tidak terkena, mukosa dapat terkena dan

dapat terjadi afesia pilorik. Di perioral dapat terbentuk bula,

sedangkan bibir tidak terkena. Pada perkembangan pita suara serta

laring dapat terkena kemudian. Demikian pula kuku dapat terkena

serta terlepas dan sidertai paronikia. Tanda khas lainnya adalah

dysplasia gigi serta permukaannya berbenjol-benjol (cobblestone

appearance). Dengan pemeriksaan mikroskopis, biasa tampak celah

diatas membrane basal, dengan mikroskop elektron terlihat bula

terbentuk di lamina lusida disertai berkurangnya jumlah dan

berubahnya struktur hemidosmosom.

- E.B nonletal (mitis, non-Herlitz) bentuk ini dimulai pembentukan

bula serosa atau hemoragik saat lahir dan meninggalkan kulit yang

rapuh, tanpa pembentukan sikatriks dan milia. Umumnya dapat

terjadi alopesia, distrofik kuku atau kuku tidak tumbuh kembali,

12

hyperkeratosis palmoplantar, scalp atrofi. Mukosa mulut esophagus,

laring dan trakea serta mata dapat terkena ringan sampai berat tetapi

tidak terjadi struktur esophagus.

- E.B juntional tipe inversa terjadi pada saat lahir atau pada masa

neonatal, klinis mirip pioderma generalisata, kemudian

pembentukan bula lebih banyak di aksila, leher, inguinal dan

perianal (inversa), kuku mengalami distrofik, gigi dysplasia, laring

dapat terkena demikian juga pita usara (suara menjadi kasar). Pada

pemeriksaan dengan mikroskop electron, terlihat celah dibawah

lamina basal, disertai berkurangnya atau tidak adanya anchoring

fibrils yang pada bentuk resesif menyebabkan kerusakan atau

rupturnya integritas struktur taut dermoepidrmal sehingga terbentuk

celah atau bula.

c. Epidermolisis Bulosa Distrofik

- E.B distrofik dominan secara klinis terlihat bula terutama dibagian

dorsal ekstremitas dan meninggalkan bekas sikatriks, disertai

pembentukan milia. Bentuk ini lebih berat dibandingkan E.B.S,

tetapi lebih ringan daripada bentuk E.B distrofik resesif. Terjadi

pada saat lahir atau segera lahir, pada 20% kasus mukosa terkena,

konjungtiva dan kornea dapat juga terkena. Kuku terkena pada 80%

kasus, terjadi distrofik atau hancur. Gigi dan rambut tidak terkena.

Bentuk karakteristik adalah papul perifokular agak lunak, berwarna

keputih-putihan (ivory-white), lokasinya di tengkuk dan punggung,

serta terjadinya tidak berhubungan dengan pembentukan bula.

- E.B distrofik resesif terbagi atas bentuk ringan lokalisata (mitis),

berat (gravis, Hallopea Siemens), atau bentuk varian inversa. Pada

umumnya E.B distrofik resesif berat terjadi pembentukan bula

diikuti pembentukan sikatriks, mukosa mengalami gangguan yang

berat. Erosi segera tampak pada saat lahir, bula spontan terjadi

terutama ditempat yang mengalami trauma, misalnya di tangan,

13

kaki, bokong, scapula, muka, oksiput, siku dan lutut. Bula steril

besar-besar serta dapat hemoragik, erosi dan rasa nyeri, mirip pada

bentuk E.B letal. Tanda Nikolsky positif. Bayi mudah mengalami

infeksi sekunder dan sepsis. Penyembuhan bula disertau sikatriks,

hipopigmentasi dan atau hiperpigmentasi, disertai milia.

Penatalaksanaan3,7

- Perawatan kulit. Berikan penjelasan dan edukasi pada keluarga pasien

atau perawat. Dalam memilih pakaian maupun mainan harus yang

ringan dan lembut. Hindari penggunaan plester sehingga mencegah

terjadinya fusi jari-jari. Bula dirawat dengan film menusuknya dengan

jarum steril dan membiarkan atap bula sebagai pelindung. Pada anak-

anak, hindari sepatu yang sempit atau yang terbuat dari kulit yang

keras. Kaos kaki dari bahan katun yang menyerap keringat untuk

menghindari trauma gesekan. Suhu di lingkungan diusahakan agar

cukup dingin, tempat tidur yang lunak dan sprei yang halus. Bagian

yang erosi di krim atau salap antibiotic. Kerjasama dengan ahli

fisioterapi depat ditingkatkan cegah terjadinya fusi dan kontraktur

dengan mengatur posisi jari dan sendi.

- Makanan. Sebaiknya diberikan makanan tinggi protein dalam bentuk

yang lembut atau cair sehingga mudah ditelan terutama bila terdapat

luka di mukosa mulut. Hindarai penggunaan dot pada bayi.

- Pengobatan medikamentosa. Sebagai pengobatan topical dapat

digunakan kortikosteroid potensi sedang dan antibiotic bila terdapat

infeksi sekunder. Pemberian kortikosteroid sistemik yang bermanfaat

pada kasus yang berat dan fatal. Vitamin E dapat menghambat

aktivitas kolegenase atau merangsang produksi enzim lain yang dapat

merusak kolagenase. Dosis efektif 600-2000 IU/ hari. Pengobatan lain

adalah difenilhidantoin 2,5-5,0 mg/ kgBB/ hari, dosis maksimal 30

mg/ hari.

14

- Konseling genetic. Dianjurkan bila telah jelas ada penurunan

genetiknya, sehingga dapat diberitahukan besarnya resiko penyakit

pada setiap kelahiran. Pemeriksaan untuk menentukan diagnosis

prenatal dapat dilakukan dengan fetoskopi.

2. Inkontinensia Pigmentous

Definisi

Inkontinensia pigmenti, juga dikenal dengan istilah Bloch-Sulzberger

syndrome, merupakan genodermatosis yang terjadi akibat abnormalitas

pada kromosom X. Istilah inkontinensia pigmenti berasal dari tampilan

mikroskopik lesi pada fase ketiga dari penyakit ini, yang dikarakterisasi

oleh hilangnya pigmen di lapisan basal epidermis, seolah melanosit

menunjukkan adanya inkontinensia melanosit.25

Gambar 2. Inkontinensia Pigmentous

Etiologi

Defek pada kromosom X merupakan penyebab utama terjadinya

inkontinensia pigmenti. Pada mayoritas kasus, defek ini dipercaya

berdampak pada lengan panjang dari kromosom Xq28. Hampir 80%

pasien dengan inkontinensia pigmenti memiliki delesi yang melibatkan

ekson 4 dan 10 dari gen NEMO (NF-kappa B essential modulator),

sebuah gen yang terletak di porsi q28 kromosom Xq28 dan berfungsi

15

sebagai regulator aktivasi transkripsi faktor NF-KannaB (NF-kB). NF-kB

merupakan pusat regulasi dari sejumlah besar sistem imun, infamasi, jalur

apoptosis serta diferensiasi dan proliferasi jaringan yang berasal dari

ektoderm. Adapun penyebab pasti dari mutasi gen ini belum sepenuhnya

dipahami.25

Patofisiologi26

Inkontinensia pigmenti dapat dideskripsikan sebagai kelainan kulit

yang terdiri dari 4 tahapan, yakni :

- Tahap vesicular

Tahap vesikular (vesicobullous) atau dikenal juga dengan istilah

tahap inflamasi, merupakan tahap pertama yang muncul saat lahir.

Telah diungkapkan sebelumnya, bahwa inkontinensia pigmenti

muncul sebagai konsekuensi dari mutasi pada kromosom X, atau lebih

spesifik lagi, Xq28. Pada porsi q28 kromosom ini, terdapat sebuah gen

yang disebut NEMO (NF-kappa B essential modulator). Gen ini

bertanggung jawab sebagai regulator aktivasi transkripsi faktor NF-

KannaB (NF-kB), pusat dari berbagai fungsi imunitas dan

pertumbuhan, seperti infamasi, jalur apoptosis serta diferensiasi dan

proliferasi jaringan yang berasal dari ectoderm.

Aktivasi dari NF-kB mencegah apoptosis yang muncul akibat

respons terhadap adanya sitokin family TNF (Tumor Necroting

Factor). Normalnya, aktivitas NF-kB diregulasi melalui protein

inhibitor kB. Adanya aktivasi reseptor TNF menghasilkan fosforilasi

dan inaktivasi inhibitor kB oleh IKK (inhibitor kappa kinase),

sehingga lebih jauh mengkatifkan NF-kB. Hilangnya fungsi IKK

menyebabkan defisiensi aktivitas NF-kB dan meningkatnya kepekaan

terhadap apoptosis.

Sel-sel yang mempertahankan aktivitas IKK dapat menghasilkan

sitokin tambahan yang memicu apoptosis pada sel disekitarnya yang

16

mengalami defisiensi IKK, sehingga menciptakan lingkaran

amplifikasi yang akhirnya menyebabkan kematian semua sel-sel

tersebut. Mekanisme ini, diyakini sebagai penyebab munculnya

manifestasi dari tahap vesikular inkontinensia pigmenti, yang

dikarakterisasi oleh adanya makula, vesikel dan papula, atau bahkan

pustula dengan dasar eritema di sepanjang garis Blaschko.

Lesi ini dapat ditemukan di berbagai bagian tubuh, namun

umumnya terlihat di daerah lengan, kaki dan tubuh bagian tengah. Lesi

tahap pertama umumnya mengalami involusi dalam beberapa hari dan

dapat digantikan oleh lesi veruka-squamous, sebuah penanda khas

yang menjadi karakter inkontinensia pigmenti tahap ke-2.

- Tahap verrucous-squamous

Tahap ini merupakan tahap kedua dari inkontinensia pigmenti,

dimana penyembuhan dari tahap pertama terjadi. Sejumlah studi

menyatakan bahwa mekanisme yang mendasari terjadinya tahap dua

dihubungkan dengan proliferasi sel normal yang tidak mengalami

defisiensi IKK (disebut dengan istilah IKK-positive cells). IKK-

positive cells berproliferasi dan menekan proses inflamasi sehingga

lesi yang muncul di tahap pertama mengalami penyembuhan. Proses

penyembuhan ini kemudian menghasilkan lesi verukosa dan

hyperkeratosis. Lesi dengan porsi linear umumnya dapat sembuh,

dengan lesi hiperkeratosis yang tidak bertahan lama. Namun demikian,

lesi vesikel pada tahap pertama dapat muncul kembali sepanjang usia

pertumbuhan bayi, baik akibat paparan sinar matahari atau akibat

faktor lain yang belum sepenuhnya teridentifikasi.

- Tahap hiperpigmentasi

Tahap hiperpigmentasi merupakan tahap ketiga yang dikarakterisasi

oleh lesi berpigmen coklat ataupun keabu-abuan yang mengikuti garis

Blaschko, lebih sering ditemukan di badan dan ekstremitas. Lesi

paralel yang berada pada 1 garis lurus seringkali terhubung satu sama

17

lainnya oleh gambaran perpendikular berpigmen, membentuk tampilan

khas yang disebut dengan istilah ‘rail-sleepers’ yang tampak seperti

retikulat. Lesi berpigmen menghilang pada kebanyakan pasien selama

masa kanak-kanak atau remaja, namun kadang dapat menetap

sepanjang kehidupan. Adapun patogenesis terbentuknya lesi ini belum

sepenuhnya dipahami.

- Tahap atrophic-hypopigmentasi

Sebuah tahap yang dikarakterisasi oleh garis translusen berwarna

putih dan hilangnya folikel rambut. Sama halnya dengan tahap ketiga,

patogenesis dari tahap keempat belum dipahami sepenuhnya. Namun

demikian, para peneliti meyakini bahwa perubahan pasca inflamasi

memainkan peranan penting dalam proses ini.

Gejala Klinis11,26,27

Penting untuk ditekankan bahwa istilah Bloch-Sulzberger syndrome

juga digunakan sebagai istilah lain untuk inkontinensia pigmenti

karenasuatu alasan, yakni sindrom itu sendiri merupakan sekumpulan

gejala klinis. Meskipun Inkontinensia pigmenti merupakan gangguan

yang manifestasi utamanya ditemukan pada kulit, kelainan ini juga

menimbulkan manifestasi ekstradermal.

Manifestasi ini ditemukan pada >50% kasus inkontinensia pigmenti,

yang antara lain meliputi :

- Manifestasi pada sistem saraf pusat (muncul pada 25% kasus

inkontinensia pigmenti) yang meliputi kejang, retardasi mental,

paralisis spastik, mikroensefali dan perkembangan motorik yang

lambat. Selain itu, kelainan seperti hemiplegiadan tetraplegia spastik

juga ditemukan pada beberapa pasien dengan inkontinensia pigmenti.

- Defek pada gigi (Dental defect) yang dapat ditemukan dalam bentuk

anodontia parsial, pegged teeth dan tanggalnya gigi, khususnya pada

lateral atas incisivus dan premolar.

18

- Pada temuan ophthalmology, mungkin ada kebutaan, strabismus,

katarak infantil, ablasio retina, atrofi optik dan mikroptalmia.

- Abnormalitas skeletal dapat muncul dalam bentuk deformitas tulang

tengkorak, dwarfisme, spina bifida, club foot, extra ribs, kelainan

anatomis pada palatum dan bibir (sumbing atau labioschisis).

- Manifestasi lainnya : seperti distrofi pada kuku (40% kasus dan

muncul dalam bentuk pitting ringan hingga onychogryphosis dengan

berbagai ekspresi) dan alopesia yang disertai luka parut (muncul

sebagai akibat dari inflamasi di tahap awal).

Penatalaksanaan

Tatalaksana tidak selalu diperlukan untuk lesi kutaneus, meskipun

penggunaan tacrolimus dan kortikosteroid topikal telah dilaporkan

mempercepat resolusi dari tahap inflamasi. Higienitas oral dan perawatan

gigi rutin sangat diperlukan pada kasus inkontinensia pigmenti, dan

restorasi gigi juga disarankan. Kejang harus ditangani dengan

antikonvulsan. Sebagai tambahan, pemeriksaan perkembangan fungsi

saraf dapat dilakukan pada pasien dengan inkontinensia pigmenti,

tentunya dengan merujuk pasien ke spesialis yang bersangkutan.

pemeriksaan ophthalmology rutin juga dibutuhkan, khususnya selama

tahun pertama kehidupan, dengan maksud untuk mendiagnosa dan

menangani komplikasi ophthalmology yang mungkin muncul.26,27

3. Iktioisis

Definisi Iktiosis

Merupakan suatu kelainan keratinasi dimana kulit menjadi sangat

kering dan berskuama, sebagian kasus bersifat herediter terkadang

didapat.11

19

Gambar 3. Iktiosis

Etiologi dan Patogenesis 12,13

Keratin pada tiap individu tidak dapat dilihat maupun memperlihatkan

suatu formasi keratin yang abnormal. Pada DIV dan XLI, formasi

ketebalan stratum korneum disebabkan karena adanya peningkatan daya

rekat dari sel stratum korneum dan atau kegagalan dari pemisahan sel

normal. Hasil abnormalitas formasi stratum koneum ini meningkat pada

keadaan kehilangan cairan antar epidermis. Etiologi pada ichtiosis yang

paling sering terjadi, DIV sebenarnya tidak diketahui. Pada XLI biasanya

diakibatkan oleh defisiensi steroid sulfatase. Pada LI terlihat adanya

peningkatan pertumbuhan hyperplasia sel dan meningkatkan jarak rata-

rata ketebalan pada epidermis dan terdapat defisiensi transglutaminase,

pada EH, terdapat mutasi pada koding gen keratin 1 atau 10, dan ini

mengganggu perbandingan epidermal serta memperlihatkan abnormalitas

gen keratin pada vakuola di lapisan atas epidermis, sehingga melepuh dan

terjadi hyperkeratosis.

Klasifikasi Iktiosis

a. Dominant Ichtyosis Vulgaris (DIV)

Epidemiologi DIV

Sama insiden pada pria dan wanita. Pewarisan autosomal

dominan bersifat umum.11,13 Iktiotis vulgaris biasanya tidak ada pada

20

saat lahir. Yang banyak muncul kebanyakan pasien yang terjadi

selama tahun pertama kehidupan dan sebagian besar terjadi pada usia

5 tahun. Biasanya jumlah meningkat sampai pubertas dan kemudian

menurun dengan pertambahan usia.13

Etiologi DIV

Iktiosis vulgaris merupakan penyakit autosomal inherediter

biasanya muncul pada awal masa anak-anak yaitu pada umur antara 3-

12 bulan.6 Dalam beberapa studi disebabkan oleh bahan biokimia, hal

ini hanya dapat berefek pada kulit saja. Penurunan produksi asam

amino dan beberapa metabolisme ion dapat menurunkan kadar air

dalam stratum korneum sehingga dapat menyebabkan kulit kering dan

dapat memperparah penyakit ini, tidak ada pengaruh kelainan produksi

lipid yang mempengaruhi iktiosis vulgaris.12,13

Patofisiologi DIV

Iktiosis vulgaris diklasifikasikan sebagai hyperkeratosis

retensi. Satu-satunya marker molecular yang dikenal pada iktiosis

vulgaris herediter dipengaruhi oleh profilaggrin, berat moleku fillagrin

yang tinggi. Profilaggrin, di sintesis dilapisan granular epidermis,

merupakan komponen utama keratohyalin. Melalui berbagai

modifikasi posttranstional, profilaggrin dikonversikan ke filaggrin,

yang menggabungkan antara filament keratin di lapisan bawah

corneum. Filaggrin adalah proteolyzed dan di metabolism

menghasilkan asam amino bebas yang dapat berperan penting sebagai

senyawa yang mengikat air diatas stratum corneum. Siklus normal dari

kulit, hidrasi dan dehidrasi berperan dalam desquamation normal.

Siklus ini terganggu pada iktiosis vulgaris.14

Normal ekspresi gen pada profilaggrin dapat pertama kali di

deteksi pada lapisan granular. Dalam iktiosis vulgaris, ekspresi

21

profilaggrin tidak ada atau kurang dalam epidermis. Abnormalitas

biokimia ini berkorelasi dengan jumlah penurunan keratohyalin dan

keparahn kondisi klinis.14

Gejala DIV

Kulit kering dan berat, scaly skin (bersisik), kemungkinan

penebalan kulit, gatal-gatal ringan pada kulit. Kulit kering bersisik

biasanya paling berat pada laki-laki, tetapi mungkin juga terdapat pada

lengan, tangan, dan bagian tengah tubuh. Orang dengan kondisi ini

mungkin juga memiliki banyak garis-garis halus diatas telapak

tangan.11,18

Efloresensi sisik-sisik putih mengkilat, kulit mongering. Gambaran

histopatologi reduksi lapisan granular.11,15

Penatalaksanaan DIV15

Perawatan

- Topical retinoid (misalnya tretinoin) dapat mengurangi

kekompakan sel-sel epitel, merangsang mitosis dan onset, dan

menekan sintesis protein.

- Alpha-hydroxy acids (misalnya laktat, glikolat atau asam piruvat).

Yang efektif untuk hydrating kulit. Obat ini bekerja dengan

menyebabkan disagregasi dari corneocytes di tingkat bawah pada

pembentukan lapisan stratum corneum yang baru. Asam laktat

tersedia sebagai laktat 12% ammonium lotion atau bisa dicampur

pada resep dalam konsentrasi 5-10% dalam wadah yang cocok.

Penggunaan sehari 2 kali telah menunjukan hasil yang lebih baik

pada krim petrolatum untuk pengendalian iktiosis vulgaris.

- Penghapusan sisik pada kulit padat dibantu oleh keratotilik

(misalnya asam salisilat) yang menyebabkan disagregasi corneocyte

22

di corneum lapisan atas. Pada sediaan 6% gel asam salisilat dapat

digunakan pada daerah yang terbatas.

- Over the counter produk yang sering mengandung urea atau

propilen glikol. Pelembab yang mengandung urea dalam kekuatan

lebih rendah (10-20%) menghasilkan strata corneum yang lebih

lentur dengan bertindak sebagai Humectant. Propylene glycol

menarik air melalui stratum corneum dengan membentuk gradien

air.

b. X-Linked Ichtyosis (XLI)

XLI hanya dialami atau terjadi pada laki-laki dan karakteristik

penderitanya mencolok, kulit tampak kotor dan coklat. Biasanya pada

leher, ekstremitas, badan dan bokong dengan onset cepat setelah

kelahiran. Lesi pada kulit biasanya terjadi antara 2-6 minggu setelah

kelahiran. Diagnosis dapat ditegakkan dengan riwayat keluarga dan

penemuan klinis seperti hyperkeratosis, lapisan granular,

hipergranulosis serta pemeriksaan laboratorium. Efloresensi sisik tebal

dan besar berwarna coklat. Gambaran histopatologi penebalan lapisan

granular dan infiltrasi perivascular. Penatalaksanaan dengan

pemberian terapi topical Propylena glycyl 44-60% pada air

(keratolitik), Salycyl acid serta terapi sistemik dengan pemberian

acitretin 0,5-1 mg/ kgBB oral.

c. Lamellar Ichtyosis (LI)

Biasanya terjadi saat lahir, dimana kulit bayi seperti dibungkus

oelh lapisan membrane. Kulit yang kesat melapisi seluruh tubuh,

termasuk semua area fleksural. Selama masa anak-anak dan dewasa,

kulit penderita terlihat seperti priring (polos). Autosomal resesif

diduga menjadi penyebab kelainan ini. Efloresensi sisik-sisik besar

datar berwarna gelap. Gambaran histopatologi parakeratosis fokal.

Pada pemeriksaan fisik ditemukan :

23

- Pada bayi baru lahir, bayi collodion, ektropion, eklabion dan

eritroderma generalisata.

- Pada anak dan dewasa, hyperkeratosis yang luas pada hamper

seluruh tubuh, hiperkeratotik yang pecah, lapisan kulit yang

menebal dan coklat hamper diseluruh tubuh, keratoderma pada

tangan dan kaki, eritoderma juga mungkin ditemukan.

Penatalaksanaan anak atau dewasa diberikan hydrat

petrolatum. Propylene glycol 44-60% pada air (keratolitik),

Salycylic acid serta terapi sistemik dengan pemberian acitretin 0,5-1

mg/ kgBB oral.

d. Epidermolytic Hyperkeratosis (EH)

Terjadi saat atau beberapa saat setelah lahir dengan lepuhan.

Beberapa waktu kemudian, kulit menjadi keratotik dan terkadang

terdapat veruka, biasanya pada daerah fleksural, lutut dan siku. Onset

pada saat lahir atau beberapa saat setelah lahir dan dapat mengenai

bayi laki-laki maupun perempuan. Efloresensi sisik-sisik kecil

berwarna kuning dan melekat. Gambaran histopatologi papilomatosis,

akantosis, dan vakuolisasi. Diagnosis dapat ditegakkan berdasarkan

hasil pemeriksaan fisik (kulit melepuh, papilomatosis, akantosis, dan

hyperkeratosis). Penatalaksanaan dapat diberikan aplikasi topical dari

a-hidroxy acid, terapi anti mikroba, dan retinoid sistemik.

4. Harlequin Fetus

Definisi

Harlequin fetus merupakan kelainan kulit yang sangat jarang dijumpai,

termasuk dalam golongan autosomal recessive congenital ichthyoses

(ARCI) yang diwariskan, dan juga menjadi bentuk paling berat dari

gangguan keratinisasi yang dikarakterisasi oleh penebalan stratum

korneum atau hiperkeratinisasi pada kulit. Istilah “harlequin” berasal dari

gaun yang dikenakan oleh badut harlequin. Seiring meningkatnya

24

kemungkinan untuk bertahan hidup pada bayi dengan penyakit tersebut,

istilah harlequin fetus kemudian digantikan oleh harlequin ichthyosis

(HI). Istilah lain yang juga digunakan adalah “ichthyosis congenital” atau

“keratosis diffusa foetalis”.28

Gambar 4. Harlequin Fetus

Etiopatogenesis

Hingga detik ini, kausa dari HI masih kontroversial, namun demikian,

mutasi atau defek pada gen ABCA12 dianggap sebagai penyebab yang

mendasari kelainan ini. Selain menjadi penyebab HI, mutasi gen

ABCA12 juga dihubungkan dengan lamellar ichthyosis tipe 2, subtipe

ARCI lainnya.28

Gen ABCA12 merupakan gen yang terletak pada kromosom 2 dan

bertanggungjawab untuk transport lipid dalam tubuh. Formasi lapisan

lipid interselular sangatlah esensial untuk fungsi penghalang (barrier) dari

epidermis dan formasi defektif dari lapisan lipid dianggap sebagai hasil

dari hilangnya fungsi tersebut serta hiperkeratosis yang abnormal. Mutasi

pada protein transport lipid (ABCA12) menyebabkan sekresi lipid menuju

granul-granul lamelar menjadi kurang efektif sehingga molekul lipid

tersebut justru mengalami ekspulsi dari permukaan apikal keratinosit.

Proses inilah yang mendasari terjadinya HI dan juga LI.28

25

Gejala klinis

Tubuh penderita gangguan ini ditutupi oleh lapisan menyerupai sisik

yang tebal sehingga tampak seperti “perisai”, atau tampak terbungkus

dalam selaput tipis-ketat, yang hanya memungkinkan sedikit pergerakan

dengan posisi khas (semi fleksi) sembari memegang kaki (posisi

harlequin fetus). Fitur lain dari harlequin fetus adalah deformitas kranial

maupun fascial, seperti telinga bagian belakang yang kurang berkembang,

hipoplasia nasal, dan ektropion bilateral dengan oklusi mata dan

eklabium. Neonatus dengan harlequin ichthyosis umumnya meninggal

dalam hitungan beberapa hari pertama kehidupan akibat infeksi dan

dehidrasi yang dihubungkan dengan berbagai komplikasi.26,27

Penatalaksanaan

Saat ini penatalaksanaan harlequin ichthyosis utamanya melibatkan

penggunaan inkubator humidifikasi, regulasi temperatur, penggantian

nutrisi, perawatan kulit dan mata, kontrol nyeri, fisioterapi dan kontrol

infeksi. Keratinolitik topikal sering digunakan pada dewasa (asam salisil,

asam alfa hidroksil dan urea) tidak sesuai untuk digunakan pada bayi baru

lahir karena adanya potensi toksisitas sistemik dari peningkatan absorbsi

kutaneus. Terlebih lagi, karena terapi sistemik retinoid dapat mencapai

efek keratinolisis yang adekuat, penggunaan obat-obatan topikal di atas

tidak lagi diperlukan. Selain itu, mandi dan menggosok badan dapat

menurunkan risiko infeksi kulit, membantu melembutkan kulit dan

meningkatkan pergantian stratum korneum yang tebal. Fisura kutaneus

yang dalam pada HI sangatlah nyeri, membuat tatalaksana nyeri menjadi

masalah yang penting dalam tatalaksana pasien harlequin ichthyosis.

Ektropion ditangani dengan air mata artificial yang diteteskan pada

mata khususnya konjungtiva setiap 2 jam, disertai pemberian salep

antibiotik. Kontraktur tangan, komplikasi lainnya yang dikaitkan dengan

HI, mungkin membutuhkan konsultasi bedah, karena gangren di bagian

26

distal jari dapat muncul jika kontraktur tidak ditangani semestinya.

Sebagai tambahan, fisioterapi menjadi aspek penting penanganan lini

pertama dan tatalaksana jangka panjang, karena ini mengurangi

kontraktur dan meningkatkan kemampuan gerak sendi. Meskipun

profilaksis dengan antibiotik dan atifungal terlihat intuitif pada pasien

dengan HI, hanya ada sedikit bukti yang menyatakan bahwa profilaksis

demikian sangat berguna. Di atas semua ini, pemberian retinoid sistemik

merupakan terapi yang wajib dilakukan.27,28

5. Penyakit Darier

Definisi Penyakit Darier

Penyakit darier adalah penyakit autosomal dominan, yang ditandai

adanya papel-papel hyperkeratotik pada daerah seboroik serta adanya

perubahan pada kuku dan membrane mukosa. Penyakit ini bersifat

progresif lambat, ditemukan pada decade pertama dan decade kedua dari

kehidupan, terbanyak usia 11-15 tahun. Penyakit ini diperberat oleh sinar

matahari.16,17

Gambar 5. Penyakit Darier

Etiologi

27

Penyakit darier merupakan gangguan kulit autosom dominan, yang

disebabkan oleh mutasi gen ATP2A2, sebuah gen yang terletak pada

kromosom 12q2324.1.18 Gen ini memiliki 2 varian, yakni ATP2A2a dan

ATP2A2b. Hoi C di tahun 2004 melakukan studi untuk menganalisis

mutasi gen tersebut secara spesifik pada 28 pasien yang menderita

penyakit darier di China. Melalui studinya, diketahui bahwa sebagian

besar mutasi ini, merupakan tipe mutasi nonsense, suatu mutasi yang

merubah kodon atau asam amino menuju terminasi atau berhentinya

kodon, dan akhirnya proses ini menuntun ke arah terminasi translasi

prematur. Adapun beberapa faktor yang dihubungkan dengan mutasi gen

ATP2A2 adalah paparan sinar matahari, panas, keringat, lithium dan

menstruasi.19

Patogenesis

Gen ATP2A2 merupakan gen yang mengkoding pompa kalsium

adenosin trifosfat retikulum sarko/endoplasma (sarco/endoplasmic

reticulum calcium adenosine triphosphate pump) atau disingkat pompa

SERCA 2. Pompa SERCA 1, 2, 3 merupakan Pompa kation yang

memasangkan hidrolisis ATP dengan transpor kation melewati membran

sel. Pompa ini menjaga agar konsentrasi Ca2+ sitosolik tetap rendah dan

fungsi ini sangat penting dalam proses pembentukan desmosome.20

Mutasi pada gen ini, pada akhirnya akan menyebabkan homeostasis

Ca2+ yang abnormal, ini diikuti penurunan protein anti-apoptotis seperti

ekspresi Bcl-2, Bel-x dan Bax pada epidermis dari kulit dimana lesi darier

ditemukan. Selain konsekuensi ini, mutasi gen ATP2A2 juga

menyebabkan gangguan pada proses pertukaran desmoplakin ke

permukaan sel keratinosit, dan juga peningkatan regulasi P-cadherin di sel

basal maupun suprabasal kulit dengan lesi darier. Ketiga konsekuensi di

atas menimbulkan konsekuensi lanjut pada tahap berikutnya, dimana akan

28

terjadi apoptosis dan pembentukan desmosom yang abnormal. Hasil akhir

dari proses ini adalah diskeratosis dan akantolisis.21

Gejala Klinis

Kelainan yang dijumpai pada kulit berupa papel-papel sewarna kulit

yang dapat berubah menjadi kecoklatan atau keabu-abuan, hyperkeratotik,

dapat bersatu membentuk plak berkrusta dan disertai skuama berminyak.

Mudah terjadi infeksi sekunder terutama pada daerah lipatan-lipatan

tungkai bawah, sehingga berbau. Kuku biasanya berwarna lebih putih,

mudah patah pada bagian distal, juga didapatkan gambaran seperti huruf

V dibagian kuku yang bebas dan subungual keratosis. Kadang-kadang

terdapat garis-garis longitudinal merah dan putih. Pada membrane

mukosa terdapat gambaran papel-papel putih dengan penekanan ditengah

(umbilikasi).16,17

Pada pemeriksaan histopatologi, didapat hyperkeratosis, parakeratosis

dan akantosis tidak teratur serta akantolisis yang ditandai adanya celah

suprabasal. Sel diskeratotik berupa corps ronds stratum spinosum dan

grains di stratum corneum.16,17

Penatalaksanaan

Hasil pengobatan biasanya tidak selalu memuaskan. Banyak pasien

penyakit Darier tidak memerlukan pengobatan khusus, hanya diberikan

emolien, sunblock dan menghindari pajanan sinar matahari. Topical

retinoid acid dapat membantu dan efektif meskipun berpotensi untuk

terjadi iritasi tapi dapat diminimalkan dengan penurunan konsentrasi dan

dikombinasi dengan topical kortikosteroid.16,17

29

6. Keratosis Palmoplantaris

Definisi Keratoderma

Yaitu suatu kondisi pembentukan keratin pada telapak tangan dan kaki

yang berlebihan. Sinonim = Keratoma, hyperkeratosis, tilosis.6,7

Gambar 6. Keratosis Palmoplantaris

Klasifikasi Keratoderma

Ada 2 bentuk, yaitu didapat dan kongenital. Keratoma didapat ialah

keratoderma klimakterium dan keratoma plantar sulkatum. Sedangkan

keratoderma kongenital ialah keratoderma palmoplantar, keratoderma

familial dengan karsinoma pada esophagus. Pembagian keratoderma

menurut FRANCESHETTI dan SCHNDER anatara lain X-Linked

dominant dan X-Linked recessive.12

Gejala Klinis Keratosis Palmoplantaris

Pada penyakit ini yang khas ialah penebalan menyeluruh yang nyata

pada telapak tangan dan kaki yang simetrik. Kadang-kadang penebalan

meluas ke lateral atau dorsal, terutama pada punggung sendi jari tangan.

Lekukan telapak kaki, umumnya bebas. Epidermis menjadi tebal, kering,

verukosa, dan bertanduk. Bentuk strie dan berlubang dapat terlihat. Sering

terdapat hyperhidrosis. Kadang-kadang terlihat kelainan pada kuku yang

menjadi tebal, kabur dan berubah bentuk. Secara histopatologik, pada

30

palmoplantar terdapat akantosis. Pada keratosis pungtata terdapat

sumbatan keratotik berbentuk cone-shaped keratotic plug.7,13

Penatalaksanaan6,7,13

- Propilen glikol 60% dalam air dioleskan pada lesi dengan oklusi tiap

malam selama 2-3 malam. Larutan sebaiknya dioleskan pada kulit

yang telah dibasahi. Dengan meningkatnya hidrasi ke stratum korneum

maka skuama menjadi lunak dan mudah lepas.

- Keratoliti misalnya salep salisil (4-6%), salep aapol, salep withfield.

- Krim atau losio yang mengandung asam retinoat 0,05%, berfungsi

menormalkan proliferasi epidermal juga mempunyai daya keratolitik

ringan.

- Kortikosteroid topical potensi kuat sampai sangat kuat berfungsi

menekan proliferasi epidermal.

- Krim urea (10-20%) berfungsi menambah hidrasi dan keratolitik.

7. Urtikaria Pigmentosa

Definisi

Suatu erupsi pada kulit berupa hiperpigmentasi yang berlangsung

sementara, kadang-kadang disertai pembengkakan dan rasa gatal.11

Gambar 7. Urtikaria Pigmentosa

Etiologi23

31

Pada penyelidikan ternyata hampir 80% tidak diketahui penyebabnya.

Diduga penyebab urtikaria bermacam-macam, antara lain:

- Obat: Bermacam-macam obat dapat menimbulkan urtikaria, baik

secara imunologik maupun non-imunologik. Obat sistemik (penisilin,

sepalosporin, dan diuretik) menimbulkan urtikaria secara imunologik

tipe I atau II. Sedangkan obat yang secara non-imunologik langsung

merangsang sel mast untuk melepaskan histamin, misalnya opium dan

zat kontras.

- Makanan: Peranan makanan ternyata lebih penting pada urtikaria akut,

umumnya akibat reaksi imunologik. Makanan yang sering

menimbulkan urtikaria adalah telur, ikan, kacang, udang, coklat,

tomat, arbei, babi, keju, bawang, dan semangka.

- Gigitan atau sengatan serangga: Gigitan atau sengatan serangga dapat

menimbulkan urtika setempat, hal ini lebih banyak diperantarai oleh

IgE (tipe I) dan tipe seluler (tipe IV).

- Bahan fotosenzitiser: Bahan semacam ini, misalnya griseofulvin,

fenotiazin, sulfonamid, bahan kosmetik, dan sabun germisid sering

menimbulkan urtikaria.

- Inhalan: Inhalan berupa serbuk sari bunga (polen), spora jamur, debu,

asap, bulu binatang, dan aerosol, umumnya lebih mudah menimbulkan

urtikaria alergik (tipe1).

- Kontaktan: Kontaktan yang sering menimbulkan urtikaria ialah kutu

binatang, serbuk tekstil, air liur binatang, tumbuh-tumbuhan, buah-

buahan, bahan kimia, misalnya insect repellent (penangkis serangga),

dan bahan kosmetik.

- Trauma Fisik: Trauma fisik dapat diakibatkan oleh faktor dingin,

faktor panas, faktor tekanan, dan emosi menyebabkan urtikaria fisik,

baik secara imunologik maupun non imunologik. Dapat timbul urtika

setelah goresan dengan benda tumpul beberapa menit sampai beberapa

32

jam kemudian. Fenomena ini disebut dermografisme atau fenomena

Darier.

- Infeksi dan infestasi: Bermacam-macam infeksi dapat menimbulkan

urtikaria, misalnya infeksi bakteri, virus, jamur, maupun infestasi

parasit.

- Psikis: Tekanan jiwa dapat memacu sel mast atau langsung

menyebabkan peningkatan permeabilitas dan vasodilatasi kapiler .

- Genetik: Faktor genetik juga berperan penting pada urtikaria,

walaupun jarang menunjukkan penurunan autosomal dominant.

- Penyakit sistemik: Beberapa penyakit kolagen dan keganasan dapat

menimbulkan urtikaria, reaksi lebih sering disebabkan reaksi

kompleks antigen-antibodi.

Patogenesis23

Urtikaria terjadi karena vasodilatasi disertai permeabilitas

kapiler yang meningkat, sehingga terjadi transudasi cairan yang

mengakibatkan pengumpulan cairan setempat. Sehingga secara klinis

tampak edema setempat disertai kemerahan. Vasodilatasi dan

peningkatan permeabilitas kapiler dapat terjadi akibat pelepasan

mediator-mediator misalnya histamine, kinin, serotonin, slow reacting

substance of anaphylaxis (SRSA), dan prostaglandin oleh sel mast dan

atau basofil.

Baik faktor imunologik, maupun nonimunologik mampu

merangsang sel mast atau basofil untuk melepaskan mediator tersebut

(gambar 10). Pada yang nonimunologik mungkin sekali siklik AMP

(adenosin mono phosphate) memegang peranan penting pada

pelepasan mediator. Beberapa bahan kimia seperti golongan amin dan

derivat amidin, obat-obatan seperti morfin, kodein, polimiksin, dan

beberapa antibiotik berperan pada keadaan ini. Bahan kolinergik

misalnya asetilkolin, dilepaskan oleh saraf kolinergik kulit yang

33

mekanismenya belum diketahui langsung dapat mempengaruhi sel

mast untuk melepaskan mediator. Faktor fisik misalnya panas, dingin,

trauma tumpul, sinar X, dan pemijatan dapat langsung merangsang sel

mast. Beberapa keadaan misalnya demam, panas, emosi, dan alcohol

dapat merangsang langsung pada pembuluh darah kapiler sehingga

terjadi vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas.

Faktor imunologik lebih berperan pada urtikaria yang akut

daripada yang kronik; biasanya IgE terikat pada permukaan sel mast

dan atau sel basofil karena adanya reseptor Fc bila ada antigen yang

sesuai berikatan dengan IgE maka terjadi degranulasi sel, sehingga

mampu melepaskan mediator. Keadaan ini jelas tampak pada reaksi

tipe I (anafilaksis), misalnya alergi obat dan makanan. Komplemen

juga ikut berperan, aktivasi komplemen secara klasik maupun secara

alternatif menyebabkan pelepasan anafilatoksin (C3a, C5a) yang

mampu merangsang sel mast dan basofil, misalnya tampak akibat

venom atau toksin bakteri.

Ikatan dengan komplemen juga terjadi pada urtikaria akibat

reaksi sitotoksik dan kompleks imun pada keadaan ini juga dilepaskan

zat anafilatoksin. Urtikaria akibat kontak dapat juga terjadi misalnya

setelah pemakaian bahan penangkis serangga, bahan kosmetik, dan

sefalosporin. Kekurangan C1 esterase inhibitor secara genetik

menyebabkan edema angioneurotik yang herediter.

Gejala Klinis

Ruam terdiri dari bintik-bintik coklat kemerahan berubah menjadi luka

ketika digaruk, kadang bintik tersebut melepuh. Efloresensi macula

coklat-kemerahan atau papula-papula kehitaman tersebar pada seluruh

tubuh, dapat juga berupa nodula-nodula atau bahkan vesikel.11

34

Penatalaksanaan

- Terapi simptomatik, pada keadaan ringan hanya diberikan

antihistamin. Pada keadaan berat dapat diberikan kortikosteroid

sistemik.

- Topical: bedak antipruritus seperti mentol 0,5-1%, asam salisilat 0,5-

1%, dan kamfer 1-2%.11

8. Xoderma Pigmentosum

Definisi

Xoderma pigmentosum adalah penyakit herediter yang mengakibatkan

kerusakan pada gen DNA yang bertanggung jawab memperbaiki

kerusakan sel yang diakibatkan oleh sinar ultraviolet, sehingga

meningkatkan resiko terjadinya kanker pada kulit setelah terpapar sinar

matahari.7,13

Gambar 8. Xoderma Pigmentosum

Etiologi

Adanya mutasi genetic terhadap gen yang berperan terhadap jalur

Nucleoide Excision Repair (NER), yang merupakan jalur perbaikan bagi

DNA yang rusak. XP dibawa oleh autosom resesif. Gen pembawa sifat ini

terletak pada kromosom 3p25, 9q22.3, 11p12-p11 dan 19q13.2-q13.3.

penyakit ini bersifat genetic, tidak menular, melainkan menurun dari

35

orang tua kepada anak. Namun, ini tidak berarti penderita XP pasti orang

tuanya juga menderita XP. Karena XP dibawa oleh autosom resesif.12,13,14

Patofisiologi12,13

Sinar UV terdiri daripada UVA, UVB, UVC. Sinar UV dapat

memberikan efek buruk terhadap kulit. Diantaranya adalah mengahambat

defisi sel, inaktivasi enzim, menggalakkan mutasi, dan menyebabkan

kematian sel. Sinar UV yang paling membahayakan manusia sehingga

dapat merusakkan kulit biasanya disebabkan UVB. UVB menyebabkan

terbentuknya pyrimidine dimer pada DNA. Dalam keadaan normal,

kerusakan DNA ini akan diperbaiki oleh jalur NER (Nucleotide Excision

Repair) dengan cara :

- Pengenalan terhadap lesi DNA

- Pemotongan ikatan pada kawasan yang rusak

- Pembuangan nucleotide yang rusak

- Sintesis nucleotide yang baru dan ikatannya.

Gejala klinis

- Timbulnya bintik-bintik pigmen yang multiple dan lesi atrofi yang

lebih besar

- Kulit sangat mudah menjadi hitam setelah terpapar cahaya matahari

- Timbulnya freckles (bercak pigmen kecil pada kulit) pada usia muda

- Kulit menjadi tipis

- Kulit menjadi sangat kering

- Solar keratoses dan kanker kulit

- Mata sangat sakit dan sensitive pada cahaya (photosensitive)

- Pada paparan dengan pancaran matahari yang sedikit, dapat juga

menyebabkan blister dan freckles

- Pematangan kulit, bibir, mata, mulut, dan lidah yang premature.

36

Diagnosis xoderma pigmentosum dapat ditegakkan sejak tanda/ gejala

mulai terlihat, yakni pada usia sekitar 1-2 tahun.7,12,13

Penatalaksanaan

Manajemen pasien dengan XP didasari oleh diagnosis awal,

perlindungan seumur hidup dari paparan radiasi UV, dan deteksi dini dan

pengobatan terhadap neoplasma. Diagnosis didasarkan pada karakteristik

gambaran klinis dan di konfirmasi dengan tes laboratorium dan

hipersensitivitas selular untuk UV dan kegagalan perbaikan DNA.22

37

BAB III

KESIMPULAN DAN SARAN

A. Kesimpulan

Genodermatosis merupakan suatu istilah yang ditujukan kepada

kelompok penyakit/gangguan kulit yang diwariskan, dan dikarakterisasi oleh

tanda atau gejala berupa kelainan baik pada kulit maupun yang bersifat

sistemik.

Macam-macam penyakit terkait genodermatosis, antara lain:

1. Epidermolisis Bullosa, yaitu kelainan genetic berupa gangguan/

ketidakmampuan kulit dan epitel lain melekat pada jaringan konektif di

bawahnya dengan manifestasi tendensi terbentuknya bula dan vesikel

setelah terkena trauma atau gesekan ringan. Klasifikasi E.B antara lain:

a. Epidermolisis tanpa jaringan parut:

- Epidermolisis bulosa simpleks (EBS)

- Epidermolisis bulosa simpleks setempat

- Epidermolisis bulosa simpleks menyeluruh

- Epidermolisis bulosa junctional

b. Epidermolisis dengan pembentukan jaringan parut:

- Epidermolisis bulosa distrofik dominan (EBDD)

- Epidermolisis bulosa distrofik resesif (EBDS)

- Epidermolisis bulosa didapat

Dengan gejala klinis, bula akan timbul pada tempat yang mengalami

tekanan mulai sejak lahir hingga dewasa. Bula berisi cairan jernih dengan

dinding yang tegang dan terkadang hemoragik. Bula dapat juga timbul di

selaput lendir; pada kuku menyebabkan distrofi kuku. Pada tipe distrofi

resesif terdapat retradasi mental dan pertumbuhan tubuh yang terhambat.

Prognosis umumnya kurang baik.

2. Inkontinensia Pigmentous, yaitu penyakit kulit yang ditandai dengan

bintik hitam yang menyebar pada tubuh, sebelumnya didahului oleh

38

urtikaria, vesikula, peradangan verikosa pada bayi-bayi wanita yang baru

lahir. Dengan gejala klinis, lesi dimulai dengan urtikaria/ vesikula yang

segera berubah menjadi bercak-bercak hitam. Bercak-bercak hitam ini

tampak aneh menyerupai laba-laba dengan tepi tak geratur. Sesudah

beberapa bulan/ tahun bercak-bercak hitam ini menghilang, berubah

menjadi daerah hipopigmentasi dan atrofi. Prognosis umumnya kurang

baik, stadium akhir umumnya berakhir dengan kematian pada usia 2

tahun/ menjelang remaja.

3. Iktiosis, yaitu suatu kelainan keratinasi dimana kulit menjadi sangat kering

dan berskuama, sebagian kasus bersifat herediter terkadang didapat.

Klasifikasi iktiosis antara lain:

- Dominant Ichtyosis Vulgaris (DIV), Kulit kering dan berat, scaly skin

(bersisik), kemungkinan penebalan kulit, gatal-gatal ringan pada kulit.

Kulit kering bersisik biasanya paling berat pada laki-laki, tetapi

mungkin juga terdapat pada lengan, tangan, dan bagian tengah tubuh.

Orang dengan kondisi ini mungkin juga memiliki banyak garis-garis

halus diatas telapak tangan

- X-Linked Ichtyosis (XLI), hanya dialami atau terjadi pada laki-laki

dan karakteristik penderitanya mencolok, kulit tampak kotor dan

coklat. Biasanya pada leher, ekstremitas, badan dan bokong dengan

onset cepat setelah kelahiran. Lesi pada kulit biasanya terjadi antara 2-

6 minggu setelah kelahiran.

- Lamellar Ichtyosis (LI), Biasanya terjadi saat lahir, dimana kulit bayi

seperti dibungkus oelh lapisan membrane. Efloresensi sisik-sisik besar

datar berwarna gelap

- Epidermolytic Hyperkeratosis (EH), Terjadi saat atau beberapa saat

setelah lahir dengan lepuhan. Beberapa waktu kemudian, kulit menjadi

keratotik dan terkadang terdapat veruka, biasanya pada daerah

fleksural, lutut dan siku. Efloresensi sisik-sisik kecil berwarna kuning

dan melekat. Prognosis kurang baik.

39

4. Harlequin Fetus, yaitu kelainan kulit yang sangat jarang dijumpai,

termasuk dalam golongan autosomal recessive congenital ichthyoses

(ARCI) yang diwariskan, dan juga menjadi bentuk paling berat dari

gangguan keratinisasi yang dikarakterisasi oleh penebalan stratum

korneum atau hiperkeratinisasi pada kulit. Dengan gejala klinis, Tubuh

penderita gangguan ini ditutupi oleh lapisan menyerupai sisik yang tebal

sehingga tampak seperti “perisai”, atau tampak terbungkus dalam selaput

tipis-ketat, yang hanya memungkinkan sedikit pergerakan dengan posisi

khas (semi fleksi) sembari memegang kaki (posisi harlequin fetus).

Prognosis umumnya buruk.

5. Penyakit Darier, yaitu penyakit autosomal dominan, yang ditandai adanya

papel-papel hyperkeratotik pada daerah seboroik serta adanya perubahan

pada kuku dan membrane mukosa. Dengan gejala klinis, Kelainan yang

dijumpai pada kulit berupa papel-papel sewarna kulit yang dapat berubah

menjadi kecoklatan atau keabu-abuan, hyperkeratotik, dapat bersatu

membentuk plak berkrusta dan disertai skuama berminyak. Mudah terjadi

infeksi sekunder terutama pada daerah lipatan-lipatan tungkai bawah,

sehingga berbau. Kuku biasanya berwarna lebih putih, mudah patah pada

bagian distal, juga didapatkan gambaran seperti huruf V dibagian kuku

yang bebas dan subungual keratosis. Kadang-kadang terdapat garis-garis

longitudinal merah dan putih. Pada membrane mukosa terdapat gambaran

papel-papel putih dengan penekanan ditengah (umbilikasi). Prognosis

umumnya kurang baik, dapat menimbulkan kecacatan sosial. Selain itu

keparahan sebuah kondisi penyakit juga tergantung pada dampaknya

terhadap keadaan sosial masing-masing individu sehingga diperlukan

pendekatan per kasus.

6. Keratosis Palmoplantaris, yaitu suatu kondisi pembentukan keratin pada

telapak tangan dan kaki yang berlebihan. Dengan gejala klinis, penebalan

menyeluruh yang nyata pada telapak tangan dan kaki yang simetrik.

Kadang-kadang penebalan meluas ke lateral atau dorsal, terutama pada

40

punggung sendi jari tangan. Lekukan telapak kaki, umumnya bebas.

Epidermis menjadi tebal, kering, verukosa, dan bertanduk. Bentuk strie

dan berlubang dapat terlihat. Sering terdapat hyperhidrosis.

7. Urtikaria Pigmentosa, yaitu Suatu erupsi pada kulit berupa

hiperpigmentasi yang berlangsung sementara, kadang-kadang disertai

pembengkakan dan rasa gatal. Dengan gejala klinis, Ruam terdiri dari

bintik-bintik coklat kemerahan berubah menjadi luka ketika digaruk,

kadang bintik tersebut melepuh. Efloresensi macula coklat-kemerahan

atau papula-papula kehitaman tersebar pada seluruh tubuh, dapat juga

berupa nodula-nodula atau bahkan vesikel. Prognosis pada anak-anak

lebih baik.

8. Xoderma Pigmentosum, yaitu penyakit herediter yang mengakibatkan

kerusakan pada gen DNA yang bertanggung jawab memperbaiki

kerusakan sel yang diakibatkan oleh sinar ultraviolet, sehingga

meningkatkan resiko terjadinya kanker pada kulit setelah terpapar sinar

matahari. Dengan gejala klinis, Timbulnya bintik-bintik pigmen yang

multiple dan lesi atrofi yang lebih besar, kulit sangat mudah menjadi

hitam setelah terpapar cahaya matahari, timbulnya freckles (bercak

pigmen kecil pada kulit) pada usia muda, kulit menjadi tipis, kulit menjadi

sangat kering, solar keratoses dan kanker kulit, mata sangat sakit dan

sensitive pada cahaya (photosensitive), pada paparan dengan pancaran

matahari yang sedikit, dapat juga menyebabkan blister dan freckles,

pematangan kulit, bibir, mata, mulut, dan lidah yang premature.

Prognosis, menurut laporan di London (2013) rata-rata kematian pasien

dengan XP adalah pada usia 32 tahun yang disebabkan oleh dua penyebab

utama yaitu kanker kulit sebanyak 34% dan neurodegenerasi sebanyak

31%.

41

B. Saran

Penyakit yang terkait dengan genodermatosis harus diperbanyak lagi karena

dapat menambah wawasan dan kepustakaan khususnya bagi mahasiswa dan

juga masyarakat umum.

42

DAFTAR PUSTAKA

1. Boodiardja S.A. Epidemolisis Bulsa, Dalam: Djuanda A, Hamzah M,

Boediardjo S.A, editor. Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin. Edisi ke-3. Jakarta:

balai Penerbit FKUI, 2002.

2. Hurwitz S. Bullous disorders of Childhood. Clinical pediatric dermatology, a

textbook of skin disorders of Childhood and alolennsceence. Edisi ke-2

Philadelphia, W.B. Sauders. Co 1993: 432-5, 439-41.

3. Atherton D.J. Epidemolysis Bullosa, Dalam: Harper J. Oranje A, Prose N.

Editor Textbook of Pediatric Dermatology. London: Balckwell, Science Ltd.

2000, 1075-80.

4. Marinhovich Herroon G.S. Khavari P.A. Bauer E.A. Hereditary epidarmolysis

bullosa, Dalam: Fredbeerg I.M. Eisen A.Z Wolff K, Austen K.F, Goldsmith

L.A. Katz S.I et al. editor Flitzpatrick’s dermatology in general medicine.

Edisi ke-5 New York. Mc Graw – Hill, Inc, 1999: 690-701.

5. Pey R.J Bullous eruptions, Dalam: Champions R.H. BURTON J.L, Ebling

FJG, editor. Textbook of dermatology. Edisi ke-5. London: Blackwell

Scientific Publ. 1992-1635-6.

6. Arnold H.L. Odom B.R. James W.D. Andrew’s. disease of the skin, clinical

dermatology. Edisi ke-8. Philadelphia WB. Sauders Co. 1990:646-50.

7. Habif T.P Chinical dermatology, a color guide to diagnosis and therapy. Edisi

ke-3. St. Louse: Mosby-Year. Inc 1996:521.

8. Fine J.D. Bullous Disease. Dalam: Mosechella, Hurley H.J, editor.

Dermatology. Edisi ke-3 Philadelphis: W.B. Souders Co. 1992:681-9.

9. Tidman M.J. Horn H.M. The Clinical Spectrum of Epidemolysis Bullous

Simplex. Br. J. Detmatol 2000:142-72.

10. Karniawati Y, Diana J.A, Rahmatdinatai Epidermolisis Bullous Simplex-

Bullous Dermato-Venerlogical Indonesia 2002:29/3; 145-152.

11. Siregar. 2005. Atlas Berwarna Saripati Penyakit Kulit. EGC. Jakarta.

43

12. Flizpatrick T.B, Wolf, Klaus, MD, FRCP, Lowell A, Goldsmith, MD, Stephen

I, Katz, MD, PHD, ed. Flizpatrick’s Dermatology in General Medicine, 7 th

edition. New York: McGraw-Hill; 2008.

13. Flizpatrick T.B, Johnson RA, Wolff K. Color Atlas and Synopsis of Clinical

Dermatology, 6th edition. New York: McGraw-Hill; 2001. P.72-75

14. Burn Tony, Stephen Breathnach, Neil Cox, Christopher Griffiths. Rook’s

Textbook of Dermatology. Oxford: Blackwell Scientific Publications. 2004.

P.37-7 – 34-9.

15. Hunter, J.A.A, J.A. Savin, M.V. Dahl. Clinical Dermatology, 3th edition.

Oxford: Blackwell Scientific Publications. 2002. P.41-42

16. Burge. S. Darrier’s Disease, Dalam: Harper J, Oranje A, Prose N, editor.

Textbook of Pediatric Dermatology. Oxford: Blackwell Science. 2002, 1153-

7.

17. Hurwitz, S. Keratosis Follicularis (darier Disease), Dalam: Clinical Pediatric

Dermatology, Textbook of Skin Disorders of Chilhood and Adolescence W.B

Sauders company, 1993: 188-90.

18. Bchetnia M, Charfeddine C, Kassar S, Zribi H, Guettiti HT, Ellouze F.

Clinical and mutational heterogeneity of Darier disease in Tunisian families.

Arch Dermatol. Jun 2009;145(6):654-6.

19. Hoi c. Darier’s disease (keratosis follicularis) A local survey, studyof life

impact, mutation analysis of the ATP2A2 gene and review. Hongkong.

Dermatology & Venereology Department. Hong Kong College of Physicians.

2004.

20. Shi HJ, Li M, Zhang GL, et al. Novel splice-site and frameshift ATP2A2

mutations in Chinese patients with Darier disease. Clin Exp Dermatol. 2012

21. Wang Y, Bruce AT, Tu C, et al. Protein aggregation of SERCA2 mutants

associated with Darier disease elicits ER stress and apoptosis in keratinocytes.

J Cell Sci. Nov 2011;124:3568-80.

22. Roxburgh’s. Xoderma pigmentous. In: Common Skin Disease 17 Ed,

University of Miami: USA. 2003. 218-219

44

23. Djuanda, Adhi. 2008. Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin. Edisi kelima. FKUI.

Jakarta

24. Dyer J. New Findings in Genodermatoses. Dermatologic Clinics, Volume 31,

Issue 2, 2013;303 – 315

25. Escobedo J. Incontinentia Pigmenti without Systemic Malformations: a case

report and description for primary care clinicians. Proceedings of UCLA

Health Care. 2000;4:10-2

26. Caputo R, Tadini Gianluca. Atlas of GENODERMATOSES. London and

Newyork. Taylor & Francis e-Library, 2006.

27. Anstey AV. Disorders of skin colour. In: Burns T, Breathnach S, Cox N,

Griffiths C, eds. Rook’s Textbook of Dermatology: Volume 3, Eighth edition,

Wiley-blackwell publishing 2010.p.58.15.

28. Arikan II, Harma M, Barut A, Harma MI, Bayar U. Harlequin ichthyosis: A

case report and review of literature. Anatol J Obstet Gynecol 2010; 1:3.