METABOLISME PROTEIN

dr Marisa M.Pd.Ked

Tujuan Instruksional UmumMemberikan pemahman tentang:Degradasi & sintesis protein tubuhMetabolisme kerangka karbon asam aminoKaitannya dgn siklus krebs & glukoneogenesisSintesis amonia & ureum Penyakit akibat gangguan metabolisme protein.

METABOLISME PROTEINProtein disusun oleh berbagai asam amino melalui ikatan peptida.Asam aminoProteinProduk KhususUREAIntermediate Amfibolik

Ada 20 jenis asam amino di alam yang berkaitan dengan sintesis protein di dalam tubuh dan ini mendukung proses kehidupan.Asam amino ada yang disintesis dlm tubuh ada yang tidak.

Asam amino dibagi 3Asam Amino non-esensial adalah asam amino yang dapat disintesis oleh tubuh manusia yaitu alanin, asparagin, aspartat, sistein, glutamat, glutamin, glisin, prolin, hidroksiprolin, serine dan tirosin.2. Asam amino esensialAdalah asam amino yang tidak dapat disintesis oleh tubuh manusia harus diperoleh dari diit atau makanan yang dimakan setiap hari. Yaitu isoleusin, leusin, lisin, metionin, fenilalanin, triptofan, dan valin. 3. Asam amino semi-esensialYaitu arginin dan histidin

Fungsi ProteinSenyawa pembangunan matrialDinding selPenyusun jaringan dan organ Senyawa pembangun matrial fungsionalEnzimHormonAnti bodiProtein plasma

Protein dalam makanan ada 2 jenis Protein hewaniProtein nabatiProtein hewani lebih baik dari pada protein nabati sebab kandungan asam amino esensialnya banyak dan lengkap, biovabilitasnya tinggi serta mudah dicerna.Protein standar sebagai pembanding adalah protein air susu ibu dan protein telur ayam kampung.

BIOSINTESIS ASAM-AMINONON-ESENSIAL AlaninAlanin disintesis dari piruvat melalui transaminasi yang memerlukan glutamat atau aspartatPiruvat + amin dari glutamat Alanin + ketoglutaratPiruvat + amin dari asparat alanin + oxaloasetat

GlutamatGlutamat melalui sintes reduktif dari alfa-ketoglutarat, memerlukan amonium dan NADPH atau NADH serta enzim L-Glutamat dihidrogenase.

AspartatDisintesis dari oxaloasetat melalui reaksi transaminasi seperti pada sintesis alanin.

GlutaminDisintesis dari glutamat dengan tambahan amonium dan ATP yang memerlukan ion Mg.

AsparaginDisitesis dari aspartat dikatalisis oleh asparagin sintetase yang membutuhkan kation Mg

Serin Disintesis dari 3 fosfogliserat suatu senyawa intermediat glikolisis. Senyawa ini dijadikan piruvat kemudian melalui transaminasi dengan donor gugus amin dari satu asam alfa amino sehingga terbentuk serin.

Glisin Di dalam hepar terdapat enzim glisin transaminase yang dapat mengubah glikosilat dan glutamat atau alanin menjadi glisin. Dapat juga glisin disintesis dari serin dengan bantuan tetrahidro folat.

Prolin Di sintesis dari glutamat melalui jalur yang terbalik dengan katabolismenya. Prolin dapat mengalami hidrosilasi menjadi hidroksiprolin.

SisteinAsam amino non-esensial yang mengantung sulfurDisintesis dari asam amino esensial yaitu metionin

TirosinDisintesis dari asam amino esensial fenilalonin dikatalisis oleh fenilalanin hidroksilase

KATABOLISME PROTEIN DAN NITROGEN ASAM AMINOHasil katabolisme protein amonia diperoleh dari proses deaminasi nitrogen alfa-amino dari suatu asam alfa amino.Amonia bersifat toksis dibuang dengan dibawa ke hepar diubah menjadi glutaminDi hepar, glutamin mengalami deaminasi dan selanjutnya dimetabolisme menjadi urea oleh hepar.Urea bersifat mudah larut dalam air sehingga mudah dibuang oleh ren bersama urine.

Pada sirosis hepar atau hepatitis berat amonia sedikit diubah menjadi urea amonia tertimbun dalam darah hiperamonemia toksis terhadap saraf sampai koma.Turn-over protein (nitrogen balance) Yaitu perbedaan jumlah total nitrogen yang masuk tubuh (intake) dengan jumlah total protein yang hilang melalui feses, urine dan keringat.

Keseimbangan nitrogen (+) jumlah masuk > dari jumlah keluarPertumbuhan pada bayi & wanita hamil Pada orang dewasa sehat umumnya seimbang (nitrogen balance).Keseimbangan nitrogen (-) jumlah nitrogen yang masuk < daripada yang digunakan.Luka bakar luas, demam tinggi, kanker lanjut, infeksi paru kronis, marasmus, kwashiorkor

Nitrogen Balance

Setiap hari tubuh memecah protein 1-2% dari total protein tubuh, terutama protein otot. 20-25% protein dijadikan urea, sedangkan tulang punggungnya rantai karbon didegradasi menjadi intermediate amfibolik untuk sintesis senyawa lain.

Degradasi protein berlangsung dgn kecepatan yang bervariasi tergantung pada keadaan & kebutuhan.Kecepatan degradasi yg tinggi terjadi pada protein otot jaringan struktural yg berkembang atau mengalami suatu proses.Kepekaan protein untuk degradasi tergantung waktu paruhnya (t1/2).

Protein yang punya waktu paruh pendek:Prolin, glutamat, serin & treonin.Hepar punya waktu paruh: 30 menit 150 jam tergantung komposisi asam amino penyusunnya.Enzim yang punya waktu paruh pendek (0,5-2 jam): triptofan oksigenase, tirosin transaminase & HMG-KoA reduktase.

Enzim dgn waktu paruh > 100 jam: aldolase, laktat dehidrogenase & sitokrom.PROTEIN TUBUHAsam aminokatabolismeSintesis ProteinPemecahan Protein

Asam amino berlebih tidak dapat disimpan maka akan dikatabolisme menjadi urea.Urea (toksis) dibuang.Intake protein untuk memepertahankan kesehatan 30-60 g dari makanan.Enzim proteolitik menghidrolisis protein dengan memutus ikatan peptidaEndopeptidase yaitu pepsin, tripsin dan kemotripsin memutus ikatan peptida dibagian tengah dari suatu rantai polipeptidaExopeptidase memutus ikatan memutus ikatan peptida diujung terminal amino atau diujung terminal karbuksi sehingga menghasilkan asam amino bebas.

Biosintesis UreaTransminasi Deaminasi Oksidatif GlutamatTransport ureaSiklus Urea

Gambar 1: Nasib Nitrogen pada Katabolisme Asam AminoAsam Alfa AminoAsam Alfa KetoAlfa-KetoglutaratL-GlutamatNH3CO2UreaSiklus UreaTransaminasiDeaminasi oksidatif

Nitrogen asam alfa-amino dimetabolisme melalui glutamat.Interkonversi melalui proses transaminasi terjadi antara pasangan asam alfa-amino dengan asam alfa-keto.Asam amino yang tidak mengalami transaminasi yaitu lisin, treonin, asam amino siklik prolin dan hidroksi prolin.Transaminasi dikatalisis oleh enzim transaminase bersifat reveresible berperan pada proses katabolisme dan biosintesis.

Enzim alanin-piruvat transaminase dan glutamat-alfa-ketoglutarat transaminase ada hampir di semua sel mamalia. Enzim ini mengkatalisis perpindahan gugus amino dari kebanyakan asam amino ke alanin (dari piruvat) dan glutamal (dari alfa-ketoglutarat).

L-glutamat merupakan asam amino yg dpt mengalami deaminasi oksidatif sehingga sintesis amonia terjadi terutama melalui konversi nitrogen asam alfa amino ke nitrogen alfa amino dari L-glutamat.Berbagai penyakit dpt menaikkan kadar enzim ini di dlm serum darah.

Gugus alfa amino dari asam amino ditransfer menjadi alfa-ketoglutarat membentuk L-glutamat atau sebaliknya. Pada reaksi ini dilepas atau digunakan amonia.Reaksi ini memerlukan enzim glutamat tranasminase & glutamat dehidrogenase yg perlu NAD atau NADP.Aktivitas glutamat dehidrogenase di hepar diatur melalui inhibitor allosterik ATP, GTP & NADH, tetapi dpt dipacu oleh ADP.

Amonia bersifat racun (toksis) dapat memperpendek umur sel.Bakteri usus dapat memproduksi amonia dan diabsorpsi oleh usus masuk ke darah vena porta sampai ke hepar.Pada ruptur varises esofagus banyak protein globin dimetabolisme oleh bakteri usus menghasilkan amonia meningkatkan kadar amonia darah hiperamonemia.

Kadar amonia yang masih di perkenankan 10-20 mg/dl. Amonia dibuang melalui tubulus ren dan keluar bersama urin.Ekskresi amonia ada kaitannya dengan mempertahankan keseimbangan asam basa darah.

Otak dapat mengubah amonia menjadi urea tetapi tidak signifikan untuk membuang amonia pada hiperamonemia.Untuk detoksifikasi amonia di otak dilakukan dgn jalan mengubah amonia glutamin dgn tambahan glutamat & enzim glutamat sintetase.Glutamatnya berasal dari alfa-ketoglutarat hasil dari siklus krebs.

Glu + Mg-ATPMg-ADP + PiNH3(amonium)GlutamatGluH2OGlutaminaseGlutaminSintetase

Amonia merupakan racun saraf sehingga memberikan simpton tremor, berbicara tidak jelas, penglihatan kabur dan berkunang-kunang, bila berat dapat terjadi kematian.Terapi umumnya dengan pemberian antibiotik umtuk membunuh bakteri usus & hemidialisis dgn tujuan untuk menurunkan kadar amonia darah.

Alanin & glutamat merupakan pembawa nitrogen dlm darah dari otot.Alanin diambil oleh hepar, sedangkan glutamat diambil oleh usus & ren.Keduanya dpt mengubah asam amino amonia.Alanin melalui jalur glukoneogenesis dioksidasi piruvat glukosa.

Glukosa di hepar masuk ke darah & di bawa ke otot dioksidasi menghasilkan piruvat.Piruvat selanjutnya melalui transminase alanin masuk ke darah dibawa ke hepar (siklus glukosa-alanin). Di hepar alanin mengalami deaminasi diubah menjadi piruvat & gugus aminnya dikatabolisir urea.Proses perubahan di sebut: siklus alanin.

Gambar: Siklus Alanin

Urea merupakan produk akhir dan utama dari hasil katabolisme hitrogen dalam tubuh, khususnya di hepar.Orang dewasa yang mengkonsumsi 300 gram karbihidrat, 100 gram lemak dan 100 gram protein setiap hari akan mengekskresi sekitar 16,5 gram nitrogen yang 95 % di buang melalui urin dan 5 % melalui feses.

Awal sintesis urea diperlukan amonia, karbondioksida dan aspartat, di sini di perlukan ada 5 macam enzim.Sintesis 1 molekul urea membutuhkan 3 molekul ATP, 1 molekul amonium, biotinil-CO2 & alfa-amino nitrogen aspartat.Pada awal reaksi perlu: N-asetilglutamat sbg aktivator.

Beberapa enzim sintesis urea bekerja dlm matrix mitokondria & lainnya dlm sitosol.Di dalam siklus urea terbentuk ornitin yang oleh enzim orginase akan diurai menjadi urea dan ornitin, urea akan di buang lewat urin dan ornitin kembali akan melanjutkan siklus urea.

Pada awal reaksi sistensis urea adalah pembentukan karbomoil fosfat sintetase yang diaktifkan secara allosterik oleh N-asetiglutamat.Di dalam siklus urea terbentuk arginin yang oleh enzim agrinase akan diurai menjadi urea dan ornitin, urea akan dibuang lewat urin dan ornitin kembali akan melanjutkan siklus urea. Enzim ini terdapat didalam ren, otak, kelenjar mamae, testis dan kulit. Ornitin dan lisin merupakan inhibitor kompetitif dengan dengan arginin.

Pada diit tinggi protein atau pada keadaan kelaparan lama, aktivitas nasetilglutama sintetase dann N-asetil hidrolase meningkatkan sehingga kecepatan siklus urea juga meningkat dan urea banyak yang dihasilkan.Pada orang tua ekskresi urea yang banyak lewat urin akan membahayakan sebab ekskresi urea itu akan membawa banyak kation terutama ion Ca yang dapat menyebabkan osteoporesis, disamping itu ekskresi urea membawa banyak air shg dapat menimbulkan dehidrasi pada orang tua yang minumnya sedikit.

Penyakit Dengan Hiperamonemia dan Uremia

Hiperamonemia Meningkatnya kadar amonia dalam darah.Amonia dihepar tidak dapat diubah menjadi urea karena gangguan hepar.Uremia Meningkatnya kadar ureum dalam darah.Fungsi hepar baik tapi fungsi ren terganggu.Diet penderita harus diberikan protein yang sesuai dengan kebutuhan normalnya.

Katabolisme tulang-punggung karbon dari asam amino

Asam amino glukogenik yaitu alanin, orginin, aspertat, sistein, glutamat, glisin, histidin, hidroksiprolin, metionin, prolin, serin, treonin dan valin.Asam amino ketogenik yaitu leusin.Asam amino glukogenik dan ketogenik yaitu isoleurin, lisih, fenilanolih, triptafan dan tirosin.Reaksi umumnya di awali diawali oleh lepasnya gugus alfa-amino.

Asparagin dan aspartat membentuk oxaluasetat, dikatalisis oleh asparaginase dan transaminase Glutamin dan glutamat membentuk alfa-ketoglutarat.Arginin membentuk ornitin.Ada 6 asam amino yaitu glisinalanin, sistein, serin dan treonin membentuk piruvat sebagai intermediat.Ada 12 asam amino membentuk intermediet asetil- ko a. Proses ini memerlukan aktivitas piruvat dehidrogenase membentuk piruvat. Jasa di perlukan vitamin c sebagai reduktor.

Tirosinemia Penyakit genetis Tipe I : gangguan enzim fumaril asetoasetat hidrolase mengakibatkan kadar tirosin plasma naik sampai 6- 12 mg/dl.Gejala : diare, muntah.Terapi : diet rendah tirosin dan kenilalanin.Tipe II : gangguan pada enzim tirosin transaminase.Gejala : lesi mata, kulit dan retordari mental berat.

AlkaptonuriaPenyakit genetis yang ditandai dengan warna urin yang gelap. Keadaan lanjut didapatkan warna kulit dan jaringan gelap karena mengalami pigmentasi (orchronosis ).Karena adanya oksidasi homogen tidak oleh enzim polifenol oksidase membentuk benzomuinon asetat.

Fenil ketonuriaKegagalan mengubah kenilanin menjadi tirosin sehingga kadar kenilanin darah naik dan terbentuk intermediat fenilpiruvat dan felasetat.Perubahan asam amino menjadi produk khusus.

Jenis asam amino yang lainGlisinGlisin bersama alanin merupakan penyusun utama fraksi senyawa nitrogen dalam plasma darah pada manusia.Glisis prekursor dari : HemePutrinKonjugat glisinKreatin

HistaminSenyawa penting pada proses alergi Dibentuk dari histidin melalui reaksi dekarboksilasi.PoliaminArginin merupakan donor formamidin untuk sintesis kreatin dasn streptomisin pada primataPoliamin mempunyai efek hipotermik dan hipotensif serta memacu biosontesis DNA dan RNA.

SerotoninSerotonin disintesis dari triptofan dengan dikatalisis oleh tritofan hidrolase dalam sel hepar, menghasilkan 5 hidrokasi triftofan yang kemudian mengalami dekorboksilasi menjadi serotonin (5-Hidroksitriftamin)Merupakan vasokonstriktur otot polos yang kuat.Di hepar, ren dan bakteri usus, melalui dekarboksilasi triptofan dapat diubah menjadi triptamin dan selanjutnya menjadi idole-3-asetat dibuang melalui urin.

MelaninMerupakan polimer katabolik tirosin yang dapat berupa eumelanin dan feomelanin, dihasilkan oleh sel melanosit (sel pigmen) dari membran melanosom.Memberikan warna sawo matang pada kulit dan kornea mata.Reaksi awalnya oleh enzim tergantung Cu yaitu tirosin hidroksilase.

KreatininDi ekskresi sebagai fungsi masa otot.Terdapat di dalam otot, otak, dan darah.Perubahan kreatinin menjadi kreatin terjadi secara irreversibel.Pada prosesnya di ren terjadi transfer gugus guanidino dari orginin ke glisin membentuk guanidoasetat (glikosiamin).

Gamma-amino butirat (gaba)Disintesis dari L-glutamat melalui proses dekarboksilasi yang memrlukan L-glutamat dekarboksilase dan piridoksal fostat.Terdapat sebagai penyusun saraf pusat.

KesimpulanMetabolisme protein mempunyai peranan yang penting dalam tubuh kitaBila ada kelainan gejala penyakit sesuai metabolisme yang terganggu