METABOLISMMETABOLISME PORFIRINE PORFIRIN

Kusmiyati D K.Kusmiyati D K.

PendahuluanPendahuluan

Hb : anggota kelomp seny berwarna , dsbt : Hb : anggota kelomp seny berwarna , dsbt : PorfirinPorfirin

Hem : - porfirin terbanyak pd metabol tbh Hem : - porfirin terbanyak pd metabol tbh

manusiamanusia

- disintesis dr. porfirin & besi- disintesis dr. porfirin & besi

- penguraian : pigmen empedu + - penguraian : pigmen empedu + besibesi

Porfirin lain yg ada dlm tbh mns : hsl Porfirin lain yg ada dlm tbh mns : hsl samping biosint hemsamping biosint hem

BK porfirin & hem merupakan dsr utk BK porfirin & hem merupakan dsr utk memahami berbagai macam fungsi memahami berbagai macam fungsi hemoprotein dlm tbhhemoprotein dlm tbh

Porfiria : - peny yg disebabkan ol kelainan Porfiria : - peny yg disebabkan ol kelainan pd pd

lintasan biosintesis berbagai lintasan biosintesis berbagai porfirin.porfirin.

- jarang dijumpai --- tp dokter hrs - jarang dijumpai --- tp dokter hrs tahutahu

Keadaan klinis yg paling srg dijumpai Keadaan klinis yg paling srg dijumpai adalah ikterus yg disebabkan adalah ikterus yg disebabkan peningkatan bilirubin plasma.peningkatan bilirubin plasma.

Peningkatan, ok : - produksiPeningkatan, ok : - produksi

- ekskresi- ekskresi Terjadi pd : anemia hemolitik, Terjadi pd : anemia hemolitik,

hepatitis virus, hepatitis virus,

keganasan pankreaskeganasan pankreas

Struktur, sifat Struktur, sifat

Porfirin :- senyawa siklik, t.d. 4 cincin pirol, Porfirin :- senyawa siklik, t.d. 4 cincin pirol, ikatan rangkap jembatan metenilikatan rangkap jembatan metenil - sifat khas mbtk kompleks dg ion - sifat khas mbtk kompleks dg ion logam yg berik dg atom N cincin logam yg berik dg atom N cincin pirolpirol - Contoh : - Hb mengandung besi- Contoh : - Hb mengandung besi - Khlorofil mengandung - Khlorofil mengandung MgMg

Fischer : rumus steno,jembatan metenil Fischer : rumus steno,jembatan metenil (-)(-)

setiap cincin pirol digambarkan sebagai setiap cincin pirol digambarkan sebagai tanda kurung dg 8 posisi substituen tanda kurung dg 8 posisi substituen yang diberi nomeryang diberi nomer

Substituen - asetatSubstituen - asetat - propionat- propionat Uroporfirin III : asimetrisUroporfirin III : asimetris

I : simetrisI : simetris Hem & prekursorpengantaranya:Hem & prekursorpengantaranya: protoporfirin IX:Porfirin tipe IIIprotoporfirin IX:Porfirin tipe III

Biosintesis hem :Biosintesis hem :

Mulai & akhir di mitokondriaMulai & akhir di mitokondria

3 reaksi di sitosol3 reaksi di sitosol Untuk 1 molekul protein heme Untuk 1 molekul protein heme

mengandung 1 atau > molekul mengandung 1 atau > molekul metaloproteinmetaloprotein

Protein heme : berkaitan dg respirasi Protein heme : berkaitan dg respirasi sel :sel :

-- transfer elektrontransfer elektron

- pembawa oksigen- pembawa oksigen

Turn overTurn over : : besarbesar dari konsentrasi Hb ----- umur dari konsentrasi Hb ----- umur

rata- rata eri dlm. sirkulasirata- rata eri dlm. sirkulasi Produksi Hb : 5- 6 gram perhariProduksi Hb : 5- 6 gram perhari Sintesis di organ retikuloendotelial Sintesis di organ retikuloendotelial

terutama sumsum tulangterutama sumsum tulang Proeritroblas dan eritroblas : Proeritroblas dan eritroblas :

bertanggung jawab thd. sintesis-----bertanggung jawab thd. sintesis-----telah matang ----- sintesis rendahtelah matang ----- sintesis rendah

Eri matang : sintesis ( - )Eri matang : sintesis ( - ) Semua jaringan memproduksi hem Semua jaringan memproduksi hem

--------

hati & sm. tl.hati & sm. tl.

Gangguan biosint Gangguan biosint porfirinporfirin

Sint. hem terganggu – Sint. hem terganggu –

- anemia- anemia

- penimbunan zat antara- penimbunan zat antara

- hsl smpg lintasan toksik- hsl smpg lintasan toksik

Gangguan pmbtk. Hem : porfiria : Gangguan pmbtk. Hem : porfiria : heriditerheriditer

akuisitaakuisita

Semua porfiria ditandai : Semua porfiria ditandai : Penimbunan zat antara atauPenimbunan zat antara atauhasil samping lintasan hemhasil samping lintasan hemgejala sesuai zat yg tertimbungejala sesuai zat yg tertimbun

Delta aminolivulinat >>>Delta aminolivulinat >>>porfobilinogen >>>porfobilinogen >>>

- nyeri abd., muntah2, konstipasi- nyeri abd., muntah2, konstipasi- kelainan k.v- kelainan k.v- tand.2 neuropsikiatrik- tand.2 neuropsikiatrik

Penimbunan hsl smpg porfirin:Penimbunan hsl smpg porfirin:

= uroporfirin I & III= uroporfirin I & III

= kuproporfirin I & III= kuproporfirin I & III

= protoporfirin IX= protoporfirin IX

* fotosensitif * fotosensitif lesi lesi kulitkulit

Karena sistem ikatan rangkap terkonyugasi Karena sistem ikatan rangkap terkonyugasi - porfirin menyerap chy.- porfirin menyerap chy.

- menimbulkan fluoresen khas- menimbulkan fluoresen khasDapat kehilangan energi tambahan yg Dapat kehilangan energi tambahan yg dihasilkan oleh cahaya dg fluoresensi ataudihasilkan oleh cahaya dg fluoresensi atau - dg memindahkan energi ke mol oksigen - dg memindahkan energi ke mol oksigen oksigen singlet oksigen singlet reaktif reaktif merusak jar yg merusak jar yg

memproduksinya , scr oksidatifmemproduksinya , scr oksidatif Hem juga abs chy , tp ok adanya atom besi --- Hem juga abs chy , tp ok adanya atom besi ---

kehilangan energi tambahan tanpa kehilangan energi tambahan tanpa menimbulkan oksigen singletmenimbulkan oksigen singlet

Porfiria heriditer : Porfiria heriditer : Ok def parsial slh 1 enzim, bila total --- fatal Ok def parsial slh 1 enzim, bila total --- fatal Porfiria intermiten akut : Porfiria intermiten akut :

Kekurangan uroporfirinogen sintase : menimbun delta Kekurangan uroporfirinogen sintase : menimbun delta aminolevulinat dan porfobolinogenaminolevulinat dan porfobolinogen

Porfiria eritropoetik kong : def uroporfirinogen Porfiria eritropoetik kong : def uroporfirinogen kosintase : pembentukan porfirin berlebihan --- gej kosintase : pembentukan porfirin berlebihan --- gej utama fotosensitivitas ==== kegiatan malam hariutama fotosensitivitas ==== kegiatan malam hari

Porfiria variegata : Raja George IIIPorfiria variegata : Raja George III Porfiria kong --- > buruk dg pemakaian obat bius, Porfiria kong --- > buruk dg pemakaian obat bius,

penenangpenenang Porfiria genetik lainnya adl akibat defisiensi lintasan Porfiria genetik lainnya adl akibat defisiensi lintasan

distal thd reaksi yg dikatalisis ol uroporfirinogen distal thd reaksi yg dikatalisis ol uroporfirinogen sintase & kosintase --- penimbunan zat antara sebelum sintase & kosintase --- penimbunan zat antara sebelum hambatan dan hasil samping porfirin yg dibentuk dr hambatan dan hasil samping porfirin yg dibentuk dr zat antara tersebut – semua gejala porfiriazat antara tersebut – semua gejala porfiria

Katabolisme hemKatabolisme hem

Rata-rata umur sel drh merah : 120 Rata-rata umur sel drh merah : 120 hari -- rusak sistem RES terutama hari -- rusak sistem RES terutama limpa --, hati, sm tllimpa --, hati, sm tl

Protein --- asam amino bebasProtein --- asam amino bebas Fe ---- digunakan lagiFe ---- digunakan lagi

Fase I : hasil tetrapirol = bilirubinFase I : hasil tetrapirol = bilirubin- sdkt larut air- sdkt larut air- sgt. toksik thd. saraf.- sgt. toksik thd. saraf.

- Di mulai dg. oks jembatan metilen pada cincin hemDi mulai dg. oks jembatan metilen pada cincin hem hem oksigenase REShem oksigenase RES atom Fe --- > mdh dioks.atom Fe --- > mdh dioks.- Buka cincin ----- verdoglobin : hijau gelapBuka cincin ----- verdoglobin : hijau gelap- Tetrapirol dipecah --- biliverdin, CO2, Fe, protein Tetrapirol dipecah --- biliverdin, CO2, Fe, protein

globin…, asam amino lepas ---- membtk protrin lainglobin…, asam amino lepas ---- membtk protrin lain- Fe kecadangan besi tubuhFe kecadangan besi tubuhBiliverdin cpt direduksi ---- bilirubin : kng. JerukBiliverdin cpt direduksi ---- bilirubin : kng. JerukBilirubin dg 2 rantai propionat, sebag besar tak larut air: Bilirubin dg 2 rantai propionat, sebag besar tak larut air:

non polar ---- menembus membr. selnon polar ---- menembus membr. sel

Hampir semua bil yg terbtk di jar tepi Hampir semua bil yg terbtk di jar tepi dibawa plasma ke hati === membtk dibawa plasma ke hati === membtk kompleks dg albumin serumkompleks dg albumin serum

N : tak melebihi kapasitas albN : tak melebihi kapasitas alb Patologis : meningkat === ke jar Patologis : meningkat === ke jar

ekstravaskuler == kuning -- ekstravaskuler == kuning -- jaundicejaundice

Dlm otak – kerusakan --- bilirubin Dlm otak – kerusakan --- bilirubin ensefalopatiensefalopati

N : bil bebas === sel hati -- > polar N : bil bebas === sel hati -- > polar oleh residu glukuronat --- bil mono/ oleh residu glukuronat --- bil mono/ di glukuronat -- enzim glukuronil di glukuronat -- enzim glukuronil transferase --- bil glukoronida ( bil transferase --- bil glukoronida ( bil terkonyugasi ) --- ke empedu terkonyugasi ) --- ke empedu ( reaksi detoksikasi atau konyugasi )( reaksi detoksikasi atau konyugasi )

Bil mono – konversi – diBil mono – konversi – di Bil indirek = bebas ( tak Bil indirek = bebas ( tak

terkonyugasi )terkonyugasi )

Bila sekresi emp terganggu, bil Bila sekresi emp terganggu, bil terkonyugasi masuk sirkulasi --- terkonyugasi masuk sirkulasi --- diekskresi lewat urindiekskresi lewat urin

Dalam usus besar, bil glukuronida Dalam usus besar, bil glukuronida disekresi mel empedu --- bakteri ---- disekresi mel empedu --- bakteri ---- urobilinogen --- abs --- empedu /--- urobilinogen --- abs --- empedu /--- fesesfeses

Metabol bil & jaundiceMetabol bil & jaundice

Darah + bilirubin >>> --- Darah + bilirubin >>> --- kekuningan kekuningan

Bukan peny, tp gej ! suatu penyBukan peny, tp gej ! suatu peny Lab bilirubin serum : alat bantu Lab bilirubin serum : alat bantu

diagnostikdiagnostik Peny kuning : - prehepatikPeny kuning : - prehepatik

- hepatik- hepatik

- post hepatik- post hepatik

Peny kng prehepatikPeny kng prehepatik

Ok pemecahan eri >>>Ok pemecahan eri >>> Hati tak dpt memetabol scr cepatHati tak dpt memetabol scr cepat Pd bayi- bayi Rh tak cocokPd bayi- bayi Rh tak cocok Bil bs 10 – 20 x N terutama bil direkBil bs 10 – 20 x N terutama bil direk Sering prematur & enzim <Sering prematur & enzim <

Peny kng hepatikPeny kng hepatik

Kerusakan hati luasKerusakan hati luas Spt pd hepatitis, sirosisSpt pd hepatitis, sirosis Bil total naikBil total naik Bil indirek naikBil indirek naik Sel ht rusak --- glukoronida Sel ht rusak --- glukoronida

merembes ke sirk drh --- bil direk merembes ke sirk drh --- bil direk naiknaik

Peny kng posthepatikPeny kng posthepatik

Peny yg merintangi bil ke sal cernaPeny yg merintangi bil ke sal cerna Urobilinogen turun --- di urin sdktUrobilinogen turun --- di urin sdkt Sterkobilin turun --- feses spt Sterkobilin turun --- feses spt

dempuldempul Bil direk naik, dlm serum naik --- ke Bil direk naik, dlm serum naik --- ke

urin --- pigmen coklat dlm urinurin --- pigmen coklat dlm urin

Gangguan katabolisme Gangguan katabolisme hemhem

Kadar bil plasma tinggi > 1mg/dl : Kadar bil plasma tinggi > 1mg/dl : hiperbilirubinemiahiperbilirubinemia

Kadar > 2 – 2,5 mg/dl --- difusi ke jar --- Kadar > 2 – 2,5 mg/dl --- difusi ke jar --- warna kuning : Jaundice = Ikteruswarna kuning : Jaundice = Ikterus

Bl tak terkonyugasi : non polar --- Bl tak terkonyugasi : non polar --- menembus barier darah otak --- kerusakan menembus barier darah otak --- kerusakan otak, dpt ok :otak, dpt ok :

- def aktivitas enz - def aktivitas enz - deg genetik enz- deg genetik enz - disfungsi hasti krn infeksi virus, pelarut - disfungsi hasti krn infeksi virus, pelarut

organik, organik, sirosissirosis

Ikterus Fis NeonatorumIkterus Fis Neonatorum Enzim glukoronil transferase ht blm Enzim glukoronil transferase ht blm

sempurna, jumlah <<< --- bil tak sempurna, jumlah <<< --- bil tak terkonyugasi bebas menembus plasenta ke terkonyugasi bebas menembus plasenta ke sirkulasi maternalsirkulasi maternal

Ikterus jinakIkterus jinak Bayi prematur : Bayi prematur :

- bil mencapai kdr toksik- bil mencapai kdr toksik

- tdp hemolisis --- ensefalopati, toksik - tdp hemolisis --- ensefalopati, toksik

bilirubinemia, kern bilirubinemia, kern ikterus --- ikterus ---

retardasi mentalretardasi mental

sindroma kliniksindroma klinik Def genetik bil UDP glukoronil Def genetik bil UDP glukoronil

transferasetransferase Sindroma Crigler Najjar tipe I, Ikterus Sindroma Crigler Najjar tipe I, Ikterus

Nonhemolitik Kongenital :Nonhemolitik Kongenital : - Autosomal resesif- Autosomal resesif - Kdr bil > 20 mg/dl --- fatal- Kdr bil > 20 mg/dl --- fatal Tipe II : kdr bil < 20 mg/dlTipe II : kdr bil < 20 mg/dl - diwariskan , langka- diwariskan , langka Peny. Gilbert Peny. Gilbert - + hemolisis terkompensasi- + hemolisis terkompensasi - gangguan uptake bil ke dalam hati- gangguan uptake bil ke dalam hati

Sindroma Dubin JohnsonSindroma Dubin Johnson Hiperbil terkonyugasiHiperbil terkonyugasi

- Cacat genetik- Cacat genetik

- Autosomal resesif jinak- Autosomal resesif jinak

- Terjadi sekresi seny terkonyugasi dr - Terjadi sekresi seny terkonyugasi dr hatihati

- Penyumbatan sal empedu hati atau - Penyumbatan sal empedu hati atau duktus duktus

koledokuskoledokus