METABOLISME KARBOHIDRAT

Tujuan Instruksional Umum

Memberikan pemahaman tentang: Glikolisis Glikogenesis Glikogenolisis Glukoneogenesis Hexosa monofosfat shunt Pengaturan metabolisme Pengaruh hormon pada metabolisme

karbohidrat.

Pengantar Karbohidrat merupakan senyawa organik

yang pada tumbuhan terbentuk dari hasil fotosintesis yaitu reaksi dari karbondioksida(CO2) dengan air(H2O) yang memerlukan energi.

Sedangkan reaksi kebalikannya pada ragi dan hewan adalah fermentasi atau glikolisis.

fotosintesis6CO2+6H2O+E -----------------------C6H12O6 fermentasi

Dari struktur molekulnya karbohidrat terbagi menjadi 2 jenis yaitu: Aldosa (derivat aldehid)

• Contoh: glukosa Ketosa (derivat keton)

• Contoh: fruktosa

Sifat, reaksi kimia, metabolisme dan fungsinya banyak dipengaruhi oleh struktur molekul karbohidrat itu sendiri.

Klasifikasi Karbohidrat1. Monosakarida

Yang banyak terlibat dalam metabolisme adalah gliserosa, dihiroksiaseton, ribosa, glukosa, galaktosa, fruktosa,mannosa.

2. Disakarida Yang banyak terlibat dalam metabolisme adalah

maltosa, sukrosa, laktosa.

3. Oligosakarida Yang banyak terlibat dalam metabolisme adalah

eritrodekstrin dan akrodekstrin.

4. Polisakarida Yang banyak terlibat adalah glikagon, amilum, inulin,

mukoprotein, glikolipid dan proteoglikan.

Didalam tubuh karbohidrat berfungsi sebagai: Senyawa struktural artinya ikut menyusun

struktur tubuh.• Misalnya menyusun dinding sel, organ dan jaringan.

Senyawa fungsional yaitu menyusun molekul fungsional.

• Seperti nukleotida: DNA,RNA,FMN, Ig dan antisera.

Dalam proses metabolisme, karbohidrat merupakan sumber energi seperti glukosa dan cadangan energi seperti glikogen, disamping itu juga menghasilkan senyawa-senyawa antara (intermediate metabolisme) yang dapat digunakan untuk proses metabolisme lainnya termasuk proses sintesis senyawa atau biomolekul tertentu.

Pada keadaan patologis metabolisme karbohidrat berkaitan dengan beberapa keadaan contohnya obesitas, aterosklerosis, asidosis laktat, diabetes mellitus dan anemia hemolitik.

Garis Besar Metabolisme Karbohidrat

• Meliputi berbagai proses (jalur-reaksi) atau jalur metabolisme sebagai berikut

1. Glikolisisglikolisis adalah jalur utama metabolisme karbohidrat yaitu merupakan proses katabolisme (oksidasi) glukosa atau glikogen menjadi piruvat atau asam laktat melalui jalur Embden-Meyerhof Pathway.Dan jalur ini terjadi hampir disemua sel tubuh. Pada keadaan normal, sel syaraf (otak) dan eritrosit memperoleh energi hanya dari glikolisis.

Lanjutan

2. GlikogenesisMerupakan jalur sintesis glikogen dari glukosa yang umumnya berlangsung didalam hepar dan otot, berperan untuk menambah simpan atau cadangan glikogen didalam tubuh yang bila diperlukan dapat dibongkar untuk dioksidasi kembali.

3. GlikogenolisisMerupakan proses penguraian glikogen,yang hasil utamanya dihepar adalah glukosa, sedangkan di otot hasil utamaya adalah piruvat dan laktat

Lanjutan…

4. Oksidasi piruvat menjadi asetil Ko-Aproses ini merupakan langkah pembuka jalan untuk masuknya senyawa hasil glikolisis kedalam siklus asam sitrat atau siklus krebs yang merupakan jalur umum akhir dari oksidasi karbohidrat,lemak dan protein.

5. Jalur pentosa monofosfat (Hexosa Monofosfat Shunt)Jalur ini merupakan jalur alternatif atau jalur lain dari Embden-Meyerhof pathway dalam oksidasi glukosa. Juga merupakan jalur utama penghasil NADPH dan Ribosa. NADPH diperlukan pada proses sintesis reduktif, sedangkan ribosa merupakan senyawa yang ikut menyusun nukleotida.

Lanjutan…

6. Glukoneogenesis.Proses sintesis glukosa atau glikogen dari senyawa bukan karbohidrat, dapat dari asam lemak, gliserol, asam laktat atau asam amino. Sedangkan pada ruminansia dapat dari asam propionat. Jalur reaksi yang terlibat atau terkait dengan glukoneogenesis adalah siklus krebs dan jalur glikolisis yang terbalik(reaksi reversibel).

• Semua reaksi ini berlangsung dalam sitosol sebab enzim-enzim yang berperan mengkatalisis reaksi tersebut berada dalam sitosol.

Jalur Umum Metabolisme KarbohidratJalur Umum Metabolisme Karbohidrat

Glikogen

Glukosa-1P

Glukosa-6P

Fruktosa 1,6 bisfosfat

Triosa-P

Fosfoenol Pirovat

Alfa ketoglutaratSitrat

SIKLUS KREBS

Asetil KoAPiruvat

oxaloasetat

laktatCO2

Gliserol

Glukosa

CO2

PropionatPropionat

Glikolisis

• Glikolisis dapat berlangsung hampir di semua jaringan tubuh.

• Sel syaraf dan eritrosit memperoleh energi hanya dari glikolisis.

• Penelitian pada awal penemuannya dimulai dari pengamatan perubahan biokimia pada otot yang berkontraksi.

• Bila otot berkontraksi pada keadaan tidak ada oksigen(anerobik).

• Glikogen otot akan hilang tetapi muncul piruvat dan laktat.

• Bila kemudian otot tadi diberi oksigen lagi (aerobik) maka piruvat dan laktat akan hilang sebaliknya glikogen akan muncul lagi.

• Pada kondisi ini piruvat dan laktat akan mengalami oksidasi lebih lanjut menjadi CO2 dan H2O.

• Hal ini terjadi karena ada reoksidasi dari NADPH yang terbentuk dari glikolisis yang terhambat karena tidak ada oksigen

Lanjutan…

• Dengan dasar diatas maka glikolisis ada 2 macam:• Glikolisis aerob • Glikolisis anaerob

• Keduanya mempunyai langkah reaksi yang sama, kecuali hasil akhirnya dan jumlah energi yang dihasilkan berbeda.

• Pada glikolisis aerob hasil akhir adalah piruvat dan energi yang dihasilkan sebanyak 8 ATP.

• Pada glikolisis anaerob hasil akhirnya adalah laktat dan dihasilkan 2 ATP.

• Untuk mendapatkan jumlah ATP seperti pada reaksi glikolisis aerob maka reaksi jalur anaerob harus bekerja lebih aktif dan membutuhkan substrat dan enzim yang lebih banyak.

• Seluruh persamaan reaksi pada glikolisis anaerob secara singkat adalah :Glukosa + 2 ADP + 2Pi ----------2 laktat + 2 ATP +2H2O

Langkah-langkah reaksi glikolisis

1. Aktivasi Glukosa Untuk masuk kedalam reaksi glikolisis,

glukosa diaktifkan terlebih dahulu melalui reaksi fosforilasi yang memerlukan 2 ATP dan ion Mg serta enzim hexokinase di otot, sedangkan dalam sel parenkim hepar dan sel pulau langerhans pankreas adalah oleh enzim glukokinase. Aktivasi ini menghasilkan glukosa 6 fosfat.

Glukosa + ATP---------- Glukosa 6-P + ADP

Mg

Hexokinase pada dasarnya berbeda dengan glikokinase sebab hexokinase mempunyai afinitas yang tinggi terhadap glukosa (substratnya) sebab enzim ini mempunyai nilai Km yang rendah.

Enzim ini bertanggung jawab untuk kelangsungan oksidasi glukosa di sel jaringan perifer.

Glukokinase mempunyai afinitas yang rendah terhadap glukosa sebab mempunyai Km yang tinggi.

Enzim ini akan aktif pada kadar glukosa darah tinggi misalnya sesaat setelah makan.

Enzim ini sangat bertanggung jawab terhadap penyimpanan atau pembongkaran glikogen di hepar

Lanjutan…

2. Glukosa -6P yang berasal dari glukosa atau dari perubahan glukosa 1P dari glikagon, selanjutnya mengalami isomerisasi glukosa -6P oleh enzim fosfohexosa isomerase akan diubah menjadi fruktosa-6P.

Glukosa-6P-------------- fruktosa-6P

isomerase

Lanjutan3. Fruktosa-6P kemudian akan mengalami

fosforilasi kembali menjadi fruktosa 1,6 bifosfat.

Reaksi ini berjalan searah(irreversible)memerlukan ATP dan enzim fosfofruktokinase yang bersifat allosterik artinya dapat memacu reaksi ini.

Oleh karena itu merupakan salah satu reaksi yang berperan sebagai kontrol atau mengatur kecepatan glikolisis.

Fruktosa-6P + ATP------------Fruktosa 1,6 bisfosfat

4. Fruktosa 1,6 bisfosfat merupakan bentuk yang tidak stabil sehingga mudah diurai oleh enzim aldolase menjadi triosafosfat yaitu gliseraldehid - 3P dan dehidroksiaseton fosfat.

Fruktosa 1,6 bisfosfat--------Gliseraldehid -3P + Dihidroksi aseton - P

Lanjutan5. Gliseraldehid-3P dapat mengalami

interkonversi artinya dapat saling membentuk dengan bantuan enzim fosfotriosa isomerase.

Gliseraldehid-3P---------Dihidroksi aseton–P

Gliseraldehid-3P selanjutnya dioksidasi menjadi 1,3-difosfogliserat dikatalisis oleh enzim gliseraldehid-3P dehidrogenase yang memerlukan NAD.

Pada reraksi ini terbentuk ikatan fosfat energi tinggi.

Ikatan fosfat energi tinggi ini dapat ditangkap pada reaksi berikutnya yang memerlukan enzim fosfogliseratkinase sehingga terbentuk 3-fosfogliserat. Gliseraldehid 3P+NAD+Pi1,3 bisfosfogliserat+NAD+H 1,3 bisfosfogliserat+ADP 3 Fosfogliserat + ATP

Lanjutan Dua NADH untuk setiap 1 mol glukosa yang

terbentuk dapat berlanjut ke rantai respirasi sehingga dihasilkan 6 ATP.

Reaksi ini dapat dihambat oleh arsenat yang bersaing dengan fosfat anorganik (inhibisi kompetitif) sehingga terbentuk 1-arseno-3-fosfogliserat tanpa menghasilkan energi (ATP).

Ini merupakan suatu contoh bahwa arsenat dapat memisahkan oksidasi dan fosforilasi.

Lanjutan7. 3-fosfogliserat oleh enzim fosfogliserat

mutase diubah menjadi 2-fosfogliserat dan senyawa intermediatenya adalah 2,3-bisfofogliserat. Selanjutnya 2 fosfogliserat oleh enolase (memerlukan ion Mg atau Mn) diubah menjadi fosfenolpiruvat dan air.Reaksi ini dapat dihambat oleh fluorida.

2-fosfogliserat ------fosfenolpiruvat + H2O

8. Fosfenol piruvat oleh piruvat kinase diubah menjadi piruvat, dihasilkan 2 molekul ATP untuk setiap 1 molekul glukosa.

• Fosfenol piruvat + ADP Piruvat + ATP

Lanjutan

9. Piruvat dalam keadaan anaerob dapat direduksi menjadi laktat. Reaksi ini memerlukan NADH dan laktat dehidrogenase.

• Piruvat +NADH + H -------- Laktat + NAD

Glikogenesis & Glikogenolisis

Glikogenesis & glikogenolisi berbeda proses.

Reaksi dapt terjadi di hepar & otot. Glikogenesis dimulai dari aktivadi glukosa

oleh hexokinase atau glukokinase glukosa-6P.

Glukosa-6P glukosa-1P oleh enzim fosfoglukomutase yg perlu ion Mg.

Glukosa-1P + Uridin trifosfat (UTP) nukleotida aktif uridin difosfat glukosa (UDPGlc). UTP + glukosa-1P UDPGlc + Ppi

UDPGlc berikatan dgn C4 residu glukosa rterminal dr molekul glikogen primer melalui ikatan glikosidik 1 -> 4 & UDP dilepas kembali, dgn demikian rantai glikogen primer bertambah panjang.

Reaksi dikatalisis glikogen sintase. UDPGlc + glikogen (C6)n glikogen (C6)n+1

+ UDP.

Setelah rantai glikogen bertambah panjang mencapai 11 molekul residu glukosa percabangan melalui ikatan glikosidik 1 -> 6 oleh enzim percabangan amilo (1->4(1->6) transglukosidase.

Glikogen hepar glukosa darah, glikogen otot glikolisis di otot itu sendiri.

• Kandungan glikogen hepar 1,0% = 72 g (berat hepar 72 g)

• Kandungan glikogen otot 0,7% = 245 g (massa otot 35 kg)

• Glukosa ekstrasel 0,1% = 10 g (volume 10 lt)

Glukosa darah mulai menurun krn dioksidasi maka cadangan glukosa (glikogen) dibongkar melalui jalur glikogenolisis.

Pada keadaan puasa kandungan glikogen hepar akan habis.

• Reaksi glikogenolisis dimulai dari kerja enzim fosforilase yang bertanggung jawab untuk fosforilisis.

• Glikogen (C6) + Pi Glikogen (C6) n-1 + Glukosa-1P

Enzim glukan transferase berfungai memutus & memindahkan unit trisakarida dari satu cabang ke cabang yg lain, selanjutnya terjadi pemecahan ikatan 1-> 6 oleh enzim aminlo (1->6) glukosidase & selanjutnya terbentuk glukosa-1P.

Glukosa-1P oleh fosfoglukomutase yg perlu Mg diubah glukosa-6P dgn tambahan H20 & enzim glukosa-6 fosfatase dilepaskan glukosa bebas & fosfat anorganik.

Glukosa bebas dpt masuk ke sirkulasi umum jaringan perifer.

Dlm otot enzim ini tidak ada sehingga glikogenolisis di otot tidak dapat menghasilkan glukosa bebas, glukosa-6P jalur glikolisis.

Pengaturan Glikogenesis dan Glikogenolisis

Enzim pengendali glikogenesis adalah glikogen sintase dan untuk glikogenolisis adalah oleh enzim glikogen fosforilase.

Kedua enzim ini bekerja secara allosterik dan modifikasi kovalen yang melibatkan fosforilasi dan defosforilasi dan banyak faktor yang mempengaruhi pada pengendalian tersebut.

Modifikasi kovalen disebabkan oleh kerja siklik AMP (c-AMP), senyawa ini bekerja atau sebagai ”second messeger” dan banyak hormon bekerja disini.

C-AMP berasal dari ATP oleh enzim adenilat siklase, sedangkan adenilat siklase diaktifkan olen epinephrin dan norepinephrin yang bekerja lewat reseptor beta adrenergik pada membran dinding sel, di dalam hepar oleh enzim glukagon yang bekerja lewat akseptor glukagon yang independen.

Hormon insulin memacu sintesis glikogen di otot melalui aktivitas defosforilasi dan aktivasi enzim glikogen sintase.

Glukoneogenesis dan Pengendalian Kadar Gula Darah

Glukoneogenesis meningkat pada keadaan tubuh kekurangan energi yang berasal dari oksidasi glukosa misalnya pada kelaparan dan penderita Diabetes Mellitus tak terkontrol.

Glukosa merupakan satu-satunya bahan bakar penghasil energi bagi otot pada keadaan anaerob, sedangkan pada eritrosit dan sel syaraf pada keadaan normal hanya dapat memanfaatkan glukosa sebagai sumber energi kecuali pada keadaan ketonemia,maka pada sel syaraf (otak) dapat mengoksidasi benda keton sebagai sumber energi.

Glukosa juga dibutuhkan oleh jaringan adiposa sebagai sumber gliserida-gliserol yang mempunyai peranan untuk mempertahankan kadar senyawa antara pada siklus asam sitrat.

Reaksi dalam glikolisis ada yang bersifat irreversible dan ada yang reversible.

Reaksi reversible yaitu piruvat menjadi fosfenol piruvat fruktosa-6P menjadi fruktosa 1,6 bisfosfat glukosa menjadi glukosa 6P glukosa-1P menjadi glikogen

Glukoneogenesis1. Piruvat dan fosfoenol piruvat

untuk merubah piruvat kembali menjadi fosfoenol piruvat maka piruvat perlu diubah menjadi oxaloasetat.

Perubahan ini terjadi di mitokondria yang memerlukan piruvat karboksilase, ATP, biotin dan CO2.

Oxaloasetat selanjutnya diubah menjadi malat. Kemudian malat dapat menembus keluar dari mitokondria ke sitosol yang selanjutnya malat diubah oxaloasetat.

Oxaloasetat extramitokondria akan diubah menjadi fosfoenol piruvat oleh enzim fosfoenol pirufat karboksikinase dengan bantuan GTP atau ITP.

Lanjutan…2. Fruktosa 1,6 bisfosfat dan fruktosa 6-fosfat

Di dalam hepar, ren dan otot lurik terdapat enzim fruktosa 1,6 bisfosfatase yang mengkatalisis perubahan fruktosa 1,6 bisfosfat menjadi fruktosa-6P. Enzim ini juga untuk sintesis glikogen dari triosa.

3. Glukosa-6P dan glukosaDi dalam sel hepar dan ren terdapat enzim glukosa-6P yang berperan mengubah glukosa-6P menjadi glukosa. Enzim ini tidak terdapat dalam sel otot dan jaringan adiposa.

Lanjutan4. Glukosa-1P dan glikagon

Gliserol dari jaringan adiposa dapat diubah menjadi gliserol-3P dihepar dan ren oleh katalisis gliserol kinase yang memerlukan ATP.

5. Kemudian gliserol-3P mengalami oksidasi menjadi dihidroksiaseton fosfat oleh enzim gliserol-3 fosfat dehidrogenase yang memerlukan NAD. Selanjutnya oleh katalisis enzim diatas dapat diubah sampai menjadi glukosa.

Pada keadaan terjadi penurunan kadar glukosa darah maka glukagon dan epinephrin akan memacu glukoneogenesis dan menghambat glikolisis dalam hepar dengan meningkatkan kadar c-AMP dan memacu kerja piruvat kinase. Sedangkan adrenalin berperan menaikkan kadar glukosa darah dan memacu glikolisis.

Kadar Glukosa Darah Kadar glukosa darah pada manusia bervariasi pada keadaan kenyang dan lapar yaitu berkisar antara 80-120 mg%.

Sesaat setelah makan kadar glukosa darah naik dapat sampai 170mg% tetapi setelah 2 jam turun sampai ke nilai normal.

Kadar glukosa yang turun mendadak (hipoglikemia) misalnya akibat mendapat suntikan insulin dapat mengakibatkan kejang sampai koma.

Kadar glukosa darah yang tinggi diatas normal disebut hiperglikemia misalnya pada penderita DM.

Kadar glukosa darah dapat berasal dari absorbsi glukosa oleh usus halus atau infus dextrose.

Dapat juga dari hasil glikogenolisis di hepar dan dari glukoneogenesis, misalnya dari laktat (siklus kori)

Kadar glukosa darah diatur oleh berbagai hormon

1. InsulinInsulin berperan langsung dalam pengambilan glikosa darah oleh sel otot dan sel jaringan adiposa tetapi tidak berefek langsung pada pengambilan glukosa oleh sel hepar. Oleh karena itu pada hipoinsulinemia maka kadar glukosa darah naik misalnya pada DM. Insulin memiliki efek cepat untuk memacu kerja enzim glikogen sintase.

2. GlukagonKerja hormon berlawanan dengan insulin, sekresinya oleh sel A pulau langerhans dipacu oleh keadaan hipoglikemia. Efeknya memacu glikogenolisis dengan mengaktifkan kerja enzim fosforilase, juga memacu glukoneogenesis dari asam amino dan laktat.

3. Hormon pertumbuhan (GH)Efek hormon pertumbuhan dan kortikotropin(ACTH) adalah menaikkan kadar glukosa darah sehingga disebut mempunyai efek diabetogenik.

4. GlukokortikoidHormon ini memacu glukoneogenesis. Efek ini terjadi karena ada peningkatan katabolisme protein jaringan dan pengambilan asam amino oleh hepar.

5. Hormon TiroidMempunyai efek menaikkan kadar glukosa darah. Juga memacu pemakaian glukosa oleh sel.

6. EpinephrinBerefek memacu glikogenolisis dalam hepar dan otot. Epinephrin disekresi oleh medulla adrenalis akibat stres, perdarahan, takut dan hipoksia.

Hexosa Monofosfat Shunt

Merupakan jalur samping dari glikolisis yang berperan dalam menghasilkan NADPH dan ribosa.

Proses HMS sangat aktif di hepar, jaringan adiposa, kortex adrenal, tiroid, eritrosit, testis dan kelenjar mammae yang sedang laktasi,tetapi tidak aktif diotot.

NADPH dihasilkan pada reaksi pertama dan kedua yang dikatalisis oleh enzim glukosa-6 fosfat dehidrogenase.

Oksidasi Piruvat Asetil-KoA Jalur ini merupakan jalur irreversibel dari

glikolisis menuju siklus asam sitrat. Senyawa harus diangkut ke mitokondria

menggunakan transporter piruvat, reaksi dikatalisis enzim piruvat dihidrogenase kompleks.

Reaksi ini bergantung pada kofaktor vitamin tiamin difosfat.

Kondisi ketidakmampuan memetabolisme piruvat kerapkali menyebabkan asidosis laktat. Ion arsen (merkuri) akan menggabungkan

gugus –SH asam lipoat menjadi kompleks & menghambat kerja piruvat dehidrogenase.

Bila terjadi defisiensi tiamin memungkinkan terjadi penumpukan piruvat.

Pd alkoholisme dgn status gizi buruk sering defisiensi tiamin, bila diberi glukosa penumpukan glukosa asidosis laktat kematian.

Defisiensi piruvat dehidrogenase herediter dpt terjadi akibat defek salah satu komponen atau lebih dlm kompleks enzim menunjukkan asidosis laktat, khususnya setelah pemberian glukosa.

Defisiensi aldose A herediter & defisiensi piruvat kinase dlm eritrosit anemia hemolitik.

Kemampuan melakukan kerja fisik pd penderita defisiensi fosfofruktokinase otot rendah, terutama bila diet banyak KH. Bila menggunakan lipid sebagai bahan bakar alternatif kemampuan kerja membaik.