1

BAB I

PENDAHULUAN

Penyakit malaria menurut World Health Organization (WHO) adalah penyakit

yang disebabkan oleh parasit Malaria (Plasmodium) bentuk aseksual yang masuk ke

dalam tubuh manusia yang ditularkan oleh nyamuk malaria (Anopheles spp).

Penyakit malaria termasuk salah satu penyakit menular yang dapat menyerang semua

orang, bahkan mengakibatkan kematian terutama yang disebabkan oleh parasit

Plasmodium falciparum. (Depkes, 2003)

Penyakit malaria banyak ditemukan didaerah tropis seperti Asia Tenggara,

India, Brazil, Amerika termasuk di seluruh pelosok Indonesia, kecuali di tempat-

tempat ketinggian lebih dari 1000 meter di atas permukaan air laut. Penyakit malaria

juga tidak dapat menyerang sebagian orang – orang Afrika yang menderita penyakit

anemia sel sabit (sikle cell).

Anemia sel sabit merupakan suatu bentuk kelainan pada darah yang paling

sering terjadi pada masyarakat. Kelainan yang terjadi adalah adanya cacat pada

hemoglobin, yang disebut dengan istilah hemoglobinopathy. Anemia sel sabit ini

terjadi karena abnormalnya sel darah merah (Sadikin, 2001).

Anemia sel sabit bersifat menguntungkan bagi penduduk yang mengalami

endermik malaria seperti daerah – daerah afrika. Hal ini terjadi karena plasmodium

dari parasit malaria tidak dapat hidup bertahan lama pada sel darah sabit.

2

Mengingat tidak adanya pengaruh penyakit malaria terhadap orang yang

menderita anemia sel sabit (sikle cell), maka penulis tertarik untuk membahas

makalah ini dengan judul ” Penderita Anemia Sel Sabit (Sikle Cell) Anti

Terhadap Malaria”

3

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Hemoglobin

Hemoglobin adalah protein yang kaya akan zat besi. Ia memiliki afinitas (daya

gabung) terhadap oksigen dan dengan oksigen itu membentuk oxihemoglobin di

dalam sel darah merah. Dengan melalui fungsi ini maka oksigen di bawa dari paru-

paru ke jaringan-jaringan ( Evelyn,2000).

Hemoglobin merupakan molekul yang terdiri dari kandungan heme (zat besi)

dan rantai polipeptida globin (alfa,beta,gama, dan delta), berada di dalam eritrosit dan

bertugas untuk mengangkut oksigen. Kualitas darah ditentukan oleh kadar

haemoglobin. Stuktur Hb dinyatakan dengan menyebut jumlah dan jenis rantai globin

yang ada. Terdapat 141 molekul asama amino pada rantai alfa, dan 146 mol asam

amino pada rantai beta, gama dan delta.

Nama hemoglobin merupakan gabungan dari heme dan globin. Heme adalah

gugus prostetik yang terdiri dari atom besi, sedang globin adalah protein yang

dipecah dipecah menjadi asam amino. Hemoglobin terdapat dalam sel-sel darah

merah dan merupakan pigmen pemberi warna merah sekaligus pembawa oksigen dari

paru-paru ke seluruh sel-sel tubuh. Setiap orang harus memiliki sekitar 15 gram

hemoglobin per 100 ml darah dan jumlah darah sekitar lima juta sel darah merah per

millimeter darah. Hemoglobin dapat diukur secara kimia dan jumlah Hb/100 ml darah

dapat digunakan sebagai indek kapasitas pembawa oksigen pada darah.

4

Kekurangan hemoglobin menyebabkan terjadinya anemia, yang ditandai

dengan gejala kelelahan, sesak napas, pucat dan pusing. Kelebihan hemoglobin akan

menyebabkan terjadinya kekentalan darah jika kadarnya sekitar 18-19 gr/ml. yang

dapat mengakibatkan stroke. Kadar hemoglobin dapat dipengaruhi oleh tersedianya

oksigen pada tempat tinggal, misalnya Hb meningkat pada orang yang tinggal di

tempat yang tinggi dari permukaan laut. Selain itu, Hb juga dipengaruhi oleh posisi

pasien (berdiri, berbaring), variasi diurnal (tertinggi pagi hari) (Detikhealt, 2011).

2.2 Malaria

Penyakit malaria adalah suatu penyakit yang disebabkan parasit dari kelompok

Plasmodium yang berada di dalam sel darah merah, atau sel hati yang ditularkan oleh

nyamuk anopheles. Sampai saat ini telah teridentifikasi sebanyak 80 spesies

anoipheles dan 18 spesies diantaranya telah dikonfirmasi sebagai vektor malaria.

Penyakit malaria adalah penyakit infeksi yang disebabkan oleh sporozoa dari

genus plasmodium yang berada di dalam sel darah merah, atau sel hati. Sampai saat

ini dikenal cukup banyak spesies dari plasmodia yang terdapat pada burung, monyet,

kerbau, sapi, binatang melata.

Penyebab malaria dari genus Plasmodium, Familia Plasmodiidae, dari ordo

Coccidiidae. Penyebab malaria pada manusia di Indonesia sampai saat ini empat

spesies plasmodium yaitu Plasmodium falciparum sebagai penyebab malaria tropika,

Plasmodium vivax sebagai penyebab malaria tertiana, Plasmodium malarie sebagai

penyebab malaria kuartana dan Plasmodium ovale, jenis ini jarang sekali dijumpai,

5

umumnya banyak di Afrika. (Pampana E.J. 1969; Gunawan S. 2000). Jenis

Plasmodium yang sering menyebabkan kekambuhan adalah P. vivax dan P. ovale

(Benenson, A.S., 1990; Crewe W., 1985).

Seorang penderita dapat ditulari oleh lebih dari satu jenis Plasmodium, biasanya

infeksi semacam ini disebut infeksi camopuran. Tapi umumnya paling banyak hanya

dua jenis parasit, yaitu campuran antara P. falcifarum denganP. vivax atau P. ovale.

Campuran tiga jenis parasit jarang sekali terjadi (Departemen Kesehatan RI, 1999).

Nyamuk Anopheles sp betina menghisap darah induk inang yang mengandung

parasit malaria, parasit aseksual dicerna bersamaan dengan eritrosit tetapi gametosit

dapat tumbuh terus. Inti pada mikrogametosit membelah menjadi empat sampai

delapan yang masing-masing menjadi bentuk panjang seperti benang (flagel) dengan

ukuran 20 - 25 mikron, menonjol keluar dari sel induk, bergerak-gerak sebentar

kemudian melepaskan diri. Proses ini disebut dengan eksflagelasi yang hanya

berlangsung beberapa menit. Gametosit kemudian mengalami proses pematangan

(maturasi) menjadi mikrogamet dan makrogamet. gamet jantan (mikrogamet) tertarik

oleh gamet betina (makrogamet) dalam lambung nyamuk yang membentuk tonjolan

kecil tempat masuknya mikrogamet sehingga pembuahan berlangsung. Hasil

pembuahan disebut zigot.

2.3 Asam Amino

6

Asam amino merupakan turunan asam karboksilat yang mengandung gugus

amina. Jadi, setiap molekul asam amino sekurang-kurangnya mengandung dua buah

gugus fungsional, yaitu gugus karboksil (-COOH) dan gugus amina (-NH2).

Contoh:

gugus R adalah gugus pembeda antara asam amino yang satu dengan asam amino

yang lainnya.

a. Penggolongan asam amino

Sekitar 10 asam amino dapat disintesis dalam tubuh dari residu karbohidrat,

lemak, dan sumber dengan bantuan katalis enzim. Sedangkan sisanya tidak dapat

disintesis tubuh melainkan harus disuplai dari luar. Oleh karena itu dikenal dua istilah

berikut:

- Asam amino esensial, yakni asam amino yang tidak dapat disintesis oeh tubuh

(harus disuplai dari luar).

- Asam amino non-esensial, yakni asam amino yang dapat disintesis dalam tubuh.

Contohnya yaitu valin, leusin, dan isoleusin.

Dua molekul asam amino dapat berikatan (berkondensasi) dengan melepas

molekul air (H-OH).

Monopeptida Monopeptida Ikatan peptida (dipeptida)

7

Ikatan yang mengaitkan dua molekul asam amino ini disebut ikatan peptida,

dan senyawa yang terbentuk disebut dipeptida.

a. Sifat asam amino

1. Amfoter

Gugus fungsional pada asam amino yaitu karboksil dan amina, keduanya

mempengaruhi sifat keasaman asam amino. Asam amino dapat bereaksi dengan asam

maupun basa sehingga disebut dengan amfoter atau amfiprotik.

2. Ion Zwitter

Pada asam amino, ada gugus yang dapat melepaskan ion H+ dan ada gugus

yang dapat menerima H+. Akibatnya terbentuk molekul yang terdiri dari dua jenis

muatan, yaitu muatan positif dan muatan negatif.

Gugus karboksil (-COOH) adalah gugus asam (dapat melepas H+), sedangkan

gugus –NH2 adalah gugus yang bersifat basa (dapat menyerap H+). Oleh karena itu

molekul sam amino dapat mengalami reaksi asam-basa intramolekul membentuk

suatu ion dipolar yang disebut Ion Zwitter.

Asam amino ion zwitter

8

3. Optis aktif

Semua asam amino kecuali glisin, memiliki atom C simetris atau atom C

kiral, yaitu atom C yang mengikat empat gugus yang berbeda. Oleh karena itu, semua

asam amino bersifat optis. (poedjiadi, 2006)

2.4 Anemia Sel Sabit (Sickle Cell)

Anemia sel sabit (sikle cell) adalah suatu penyakit keturunan yang ditandai

dengan sel darah merah yang berbentuk sabit, kaku, dan anemia hemolitik kronik.

Pada penyakit sel sabit, sel darah merah memiliki hemoglobin (protein pengangkut

oksigen) yang bentuknya abnormal, sehingga mengurangi jumlah oksigen di dalam

sel dan menyebabkan bentuk sel menjadi seperti sabit.

Gambar 1. Sel Darah Merah pada Sickle Cell

Sel yang berbentuk sabit akan menyumbat dan merusak pembuluh darah

terkecil dalam limpa, ginjal, otak, tulang, dan organ lainnya, dan menyebabkan

berkurangnya pasokan oksigen ke organ tersebut. Sel sabit ini rapuh dan akan pecah

pada saat melewati pembuluh darah, menyebabkan anemia berat, penyumbatan aliran

darah, kerusakan organ bahkan sampai pada kematian.

9

Penderita anemia sel sabit (Sickle cell ) mengalami keadaan krisis secara

berulang-ulang karena gerakan fisik yang menyebabkan menjadi lemah, pusing,

kekurangan udara, dan mengalami degupan jantung dan kenaikan gerak nadi.

Kandungan hemoglobin darah seperti ini hanya setengah nilai normalnya yang ssama

dengan 15 sampai 16 gram per 100 ml, sehingga mengalami kekurangan darah

(anemik) (Lehninger, 1982).

Anemia sel sabit (sickle cell ) adalah penyakit genetik yang resesif, artinya

seseorang harus mewarisi dua gen pembawa penyakit ini dari kedua orangtuanya. Hal

inilah yang menyebabkan penyakit (sickle cell ) jarang terjadi. Seseorang yang hanya

mewarisi satu gen tidak akan menunjukkan gejala dan hanya berperan sebagai

pembawa. Jika satu pihak orangtua mempunyai gen sickle cell dan yang lain

merupakan pembawa, maka terdapat 50% kesempatan anaknya menderita anemia sel

sabit (sickle cell) dan 50% kesempatan sebagai pembawa.

 Asam amino yang salah pada protein adalah akibat mutasi gen pada penderita

anemia sel sabit, gen yang menjadi rantai β hemoglobin mengalami suatu mutasi

ireversibel sehingga gen itu menjadi residu valin dan tidak residu asam glutamate

yang seharusnya menempati posisi tersebut asam amino lain pada rantai β bersifat

normal. Hemoglobin sel sabit adalah akibat dari adanya 1 diantara 300 jenis mutasi

yang berbeda-beda dari gen hemoglobin yang telah ditemukan pada manusia,

kebanyakan diantaranya merupakan penukaran satu asam amino pada rantai α atau β,

banyak diantara mutasi ini yang telah terdeteksi oleh uji elektroforesis dan oleh

10

pemetaan hemoglobin penderita yang mengalami kelainan dalam sel darah merahnya

(Lehninger, 1982).

Hemoglobin bukan lah satu-satunya protein pada tubuh manusia yang dapat

diubah secara genetik oleh mutasi. Semua protein dalam tubuh. Bentuk globular

maupun serat dapat mengalami mutasi. Kebetulan saja hemoglobin telah banyak

dipelajari pada manusia, karena penyimpangan struktur molekulernya cenderung

mengakibatkan gejala-gejala sirkulatori atau respirasi yang nyata lebih jauh

hemoglobin mudah diisolasi dari sejumlah kecil contoh darah manusia. Mutasi yang

mengakibatkan perubahan dalam deret asam amino telah ditemukan didalam berbagai

protein manusia yang lain, seperti juga pada protein serat seperti kolagen (Lehninger,

1982).

Walaupun kita terpikir bahwa mutasi yang mengakibatkan perubahan molekul

protein sebagai penyimpangan genetik, mutasi gen khusus bagi struktur protein

tertentu dapat juga mengakibatkan perbaikan suatu molekul protein, sehingga

molekul ini dapat lebih baik berfungsi dan meningkatkan kemampuan organism yang

mengandung protein tersebut untuk bertahan terhadap lingkungan alaminya. Hal ini

juga benar bagi kasus mutasi gen yang menghasilkan hemoglobin sel sabit. Pada

beberapa daerah diafrika, darah merah berbentuk sel sabit kurang disukai bagi

pertumbuhan parasit malaria dibandingkan dengan sel darah normal. Daerah-daerah

geografis diafrika dengan kasus gen sabit tertinggi juga merupakan daerah yang

pernah menderita serangan tertinggi parasit malaria, jadi dengan memiliki gen sabit,

11

penduduk setempat daya tahan yang cukup tinggi terhadap malaria yang pernah

menyerang dan sering kali membawa kematian pada anak-anak (Lehninger, 1982).

Hemoglobin abnormal

Posisi dan residu normal

Penggantian

C 6 Glu LysS 6 Glu Val

Csan jose 12 Glu GlyE 26 Glu Lys

Msaskatoon 63 His TyrZurich 63 His Arg

Mmilwaukee 67 Val GluDpumjab 121 Glu Gln

BAB III

PENGARUH PENDERITA ANEMIA SEL SABIT (SIKLE CELL) TERHADAP

DEMAM BERDARAH

12

Anemia sel sabit (sikle cell) disebabkan karena adanya mutasi pada rantai β-

globin dari hemoglobin, yang menyebabkan pertukaran asam glutamat (suatu asam

amino) dengan asam amino hidrofobik valin pada posisi 6. Gen yang bertanggung

jawab menyebabkan (sikle cell) merupakan gen autosom dan dapat ditemukan di

kromosom nomor 11. Penggabungan dari dua subunit α-globin normal dengan dua

subunit β-globin mutan membentuk hemoglobin S. Pada kondisi kadar oksigen

rendah, ketidakhadiran asam amino polar pada posisi 6 dari rantai β-globin

menyebabkan terbentuknya ikatan non-kovalen di hemoglobin yang menyebabkan

perubahan bentuk dari sel darah merah menjadi bentuk sabit dan menurunkan

elastisitasnya.

Bentuk sel darah merah yang berbeda dari sel sabit disebabkan oleh bentuk

abnormal hemoglobin yang terkandung. Hemoglobin dari sel sabit disebut

hemoglobin S. sedangkan hemoglobin yang normal disebut hemoglobin A. jika

hemoglobin S mengalami deoksigenasi, protein ini menjadi tidak larut dan

membentuk rangkaian serat seperti pipa sedangkan hemoglobin A tetap larut pada

proses deoksigenasi. Pada hemoglobin S yang mengalami deoksigenasi menyebabkan

sel darah merah menjadi bentuk sabit .

Adapun susunan asam amino pada hemoglobin normal dapat dilihat pada

Gambar 2:

Val – His – Leu – Thr – Pro – Glu – Glu – Lys

Gambar 2. Susunan Asam Amino Hemoglobin Normal

Asam Glutamat Valin

13

sedangkan susunan asam amino pada hemoglobin yang menderita penyakit sickle cell

dapat dilihat pada gambar 3 :

Val – His – Leu – Thr – Pro – Val – Glu – Lys

Gambar 2. Susunan Asam Amino Hemoglobin Sickle Cell

Berdasarkan susunan asam amino dari gambar 2 dan 3 diatas, semua residu

asam amino yang lain di dalam kedua rantai hemoglobin S bersifat identik dengan

kedua rantai hemoglobin A. Posisi residu yang menyimpang ditemukan pada asam

amino posisi ke-6. Asam amino ke-6 pada hemoglobin normal adalah asam glutamat

sedangkan pada penderita Sickle Cell asam amino ke-6 adalah Valin. Hal inilah yang

membawa dampak sangat besar terhadap morfologi sel darah merah dan interaksi

hemoglobin dalam sel darah merah tersebut.

Struktur dari asam Glutamat dan Valin dapat dilihat pada gambar berikut:

Berdasarkan Rumus Struktur diatas dapat dilihat bahwa Gugus R pada asam

amino valin tidak mempunyai muatan listrik, sedangkan asam glutamate mempunyai

muatan negativ pada pH 8, jadi hemoglobin sel sabit tentu mempunyai kekurangan

dua muatan negativ dibandingkan dengan hemoglobin A, satu pada masing-masing

dari kedua rantai β di dalam molekul hemoglobin. Perbedaan ini menyebabkan

14

hemoglobin S bergerak pada kecepatan yang sedikit lebih rendah dibandingkan

dengan hemoglobin A di dalam medan listrik. Perubahan asam amino tersebut

menyebabkan HbS mempunyai kecenderungan untuk berikatan dengan HbS yang lain

sehingga membentuk suatu rantai spiral yang menyerupai tali tambang ketika

mengalami deoksigenasi, sehingga secara keseluruhan bentuk dari sel darah merah

tidak lagi menjadi bikonkaf, tetapi menyerupai sabit. Proses pembentukan rantai

spiral tersebut disebut dengan polimerisasi. Proses polimerisasi tersebut akan

menyebabkan adanya peningkatan viskositas dan solubilitas dari darah, sehingga

darah akan menjadi lebih kental yang kemudian dapat menyebabkan penyumbatan

pada pembuluh darah kecil.

Anemia sel sabit bersifat menguntungkan bagi penduduk yang mengalami

endermik malaria seperti daerah – daerah afrika hal ini terjadi karena plasmodium

dari parasit malaria tidak dapat hidup bertahan lama pada sel darah dari penderita

Sickle Cell (pertumbuhannya terganggu dan perlahan mati) adanya mutasi gen

khusus bagi struktur protein ini dapat mengakibatkan perbaikan suatu molekul protein

sehingga molekul ini lebih baik berfungsi dan meningkatkan kemampuan organisme

yang mengandung protein ini untuk bertahan terhadap lingkungannya.

Parasit malaria lebih suka hidup didarah normal hal ini menyebabkan sel

darah merah normal, hemoglobinya pecah premature yang membuat plasmodium

mampu bereproduksi. Sedangkan penderita anemia sel sabit memiliki daya tahan

tubuh yang cukup tinggi terhadap parasit malaria karena plasmodium tidak mampu

15

hidup pada kondisi protein seperti ini (sel sabit) posisi residu glutamat digantikan

oleh valin perubahan residu (asam amina) menyebabkan struktur yang berbeda pula.

Parasit malaria → siklus hidup kompleks yang dihabiskan didalam sel darah

merah → makanya parasit ini lebih menyukai sel darah merah normal (residu satu

asam aminonya glutamate tidak berubah menjadi valin) → adanya perubahan residu

AA glutamate menjadi valin menyebabkan perubahan struktur dan fungsi protein

sehingga parasit malaria tidak tumbuh (berkembang). Hal ini yang terdapat pada sel

sabit

Sickle cell anemia merupakan penyakit genetis yang tidak dapat disembuhkan.

Selain dengan transplantasi sumsum tulang, saat ini belum ditemukan pengobatan

permanen untuk penyakit ini. Namun transplantasi melibatkan prosedur yang rumit

dan bukan merupakan terapi pilihan. Untuk dapat melakukan transplantasi, penderita

harus mendapatkan donor yang cocok (biasanya diperoleh dari anggota keluarga yang

tidak menderita sickle cell anemia) dengan resiko rendah terjadinya reaksi penolakan

oleh tubuh. Walaupun demikian, terdapat resiko yang nyata dari prosedur ini dan

selalu ada kemungkinan terjadinya penolakan organ transplantasi oleh tubuh

penerima.

BAB IV

KESIMPULAN

16

Anemia sel sabit dapat menguntungkan penderita anemia sel sabit (sikle cell)

karena plasmodium dari parasit malaria tidak dapat hidup bertahan lama pada sel

darah sabit (pertumbuhannya terganggu dan perlahan mati) adanya mutasi gen.

DAFTAR PUSTAKA

17

Depkes RI, 2003. Indikator Indonesia Sehat 2010 dan Pedoman Penetapan

Indikator Provinsi Sehat dan Kabupaten/Kota Sehat. Jakarta.

Evelyn, 2000. Anatomi dan fisiologi untuk paramedic, cetakan ke 23, Gramedia

Pustaka Utama, Jakarta

L. Lehninger, albert. 1982. Dasar-Dasar Biokimia Jilid 1. Erlangga: Jakarta.

Poedjiadi, anna, dkk. 2006. Dasar-Dasar Biokimia Edisi Revisi. UI-PRES:

Jakarta.

Sadikin, Mohamad. Anemia. Dalam: Rusmiyati, editor. Biokimia Darah edisi I.

Jakarta: Widya Medika; 2001; 4; 30-8.

DAFTAR PUSTAKA orla

L. Lehninger, albert. 1982. Dasar-Dasar Biokimia Jilid 1. Erlangga: Jakarta.

Bakta, IM. Anemia Hemolitik. Dalam: Kastrifah, Purba DL, editor. Hematologi

Klinik Ringkas edisi I. Jakarta: EGC; 2007; 5; 50-96.

Benz EJ. Hemoglobinopathies. Dalam: Harrison’s Principle of Internal

Medicine 15th edition CD-ROM. USA: The McGraw-Hill Companies.

2001;106; 666-74.

Beutler E. Disorders of Hemoglobin Structure: Sickle Cell Anemia and Related

Abnormalities. Dalam: Beutler E, Coller BS, Lichtman MA, Kipps TJ,

Seligsohn U, editors. Williams Hematology 8thed. USA: The

McGraw-Hill

Companies; 2001; 47; 581-605.

18

Lonergan GJ, Cline DB, Abbondanzo SL. From the Archives of the AFIP

Sickle Cell Anemia. [serial online] 2001; 21; 971-94. Available

from:http://radiographics.rsnajnls.org/cgi/content/full/21/4/971?

maxtoshow=&HITS=&hits=&RESULTFORMAT=&fulltext=From+th

e+Archives+of+the+AFIP+Sickle+Cell+Anemia&andorexactfulltext=

and&searchid=1&FIRSTINDEX=0&resourcetype=HWCIT.Accessed

July 2nd, 2008.

Roberts I, Montalembert M. Sickle cell disease as a paradigm of immigration

hematology: new challenges for hematologists in Europe. [serial

online] 2007;92; 865-71. Available

from:http://www.haematologica.org/cgi/content/full/92/7/865?

maxtoshow=&HITS=&hits=&RESULTFORMAT=1&andorexacttitle

=and&fulltext=Sickle+cell+disease+as+a+paradigm+of+immigration+

hematology+new+challenges+for&andorexactfulltext=and&searchid=

1&FIRSTINDEX=0&sortspec=relevance&resourcetype=HWCIT.Acc

essed July 2nd, 2008.

Sadikin, Mohamad. Anemia. Dalam: Rusmiyati, editor. Biokimia Darah edisi I.

Jakarta: Widya Medika; 2001; 4; 30-8.

Sadikin, Mohamad. Sel Darah Merah. Dalam: Rusmiyati, editor. Biokimia

Darah edisi I. Jakarta: Widya Medika; 2001; 3; 20-9.

Walters MC, Nienhuis AW, Vichinsky E. Novel Therapeutic Approaches in

Sickle Cell Disease. [serial online] 2002; 10-34. Available

19

from:http://asheducationbook.hematologylibrary.org/cgi/content/full/

2002/1/10?

maxtoshow=&HITS=&hits=&RESULTFORMAT=1&andorexacttitle=an

d&fulltext=Novel+Therapeutic+Approaches+in+Sickle+Cell+Disease&a

ndorexactfulltext=and&searchid=1&FIRSTINDEX=0&sortspec=relevanc

e&resourcetype=HWCIT.

Walters MC, Nienhuis AW, Vichinsky E. Novel Therapeutic Approaches in

Sickle Cell Disease. [serial online] 2002; 10-34. Available

from:http://asheducationbook.hematologylibrary.org/cgi/content/full/

2002/1/10?

maxtoshow=&HITS=&hits=&RESULTFORMAT=1&andorexacttitle=an

d&fulltext=Novel+Therapeutic+Approaches+in+Sickle+Cell+Disease&a

ndorexactfulltext=and&searchid=1&FIRSTINDEX=0&sortspec=relevanc

e&resourcetype=HWCIT.Accessed July 2nd, 2008.

Wang, WC, John NL. Sickle Cell Anemia and Other Sickling Syndromes.

Dalam: Lee GR, Foerster J, Lukens J, Paraskevas F, Greer JP, Rodgers

GM, editors. Wintrobe’s Clinical Hematology 10thed. USA: Williams &

Wilkins;1999; 51; 1346-97.

Wayne AS, Kevy SV, Nathan DG. Transfusion management of sickle cell

disease. [serial online] 1993; 81; 1109-23. Available

from:http://bloodjournal.hematologylibrary.org.Accessed July 2nd,2008.