kinetika absorbsi dan distribusi

Upload: nnay-anggraeni

Post on 05-Jul-2018

245 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

  • 8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi

    1/25

    BAB I

    PENDAHULUAN

    Farmakokinetik merupakan ilmu yang mempelajari nasib obat didalam

    tubuh atau studi yang mempelajari efek tubuh terhadap obat. Farmakokinetik 

    dapat diartikan sebagai proses yang dilalui obat didalam tubuh. Proses-proses

    farmakokinetik meliputi kinetika absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi

    obat, termasuk kecepatan dan tahap pada setiap prosesnya.

    Kecepatan absorbsi obat penting untuk dipelajari karena dapat memberikan

    informasi mengenai kecepatan efek suatu obat, yang akan berguna pada

     pengobatan akut maupun pada keadaan emergensi. Namun pada beberapa kondisi

    seperti hipertensi dan diabetes tidak memerlukan absorbsi obat yang cepat. Pada

    kondisi ini lebih tepat menggunakan obat-obat yang diabsorbsi secara lambat,

    karena ketika obat di absorbsi secara perlahan, flukstuasi konsentrasi obat didalam

    darah yang rendah akan menghasilkan efek terapi yang stabil. Mempelajari

    tahapan absorbsi obat juga penting karena dosis obat yang dapat menghasilkan

    efek obat merupakan dosis obat yang di absorbsi dan yang mencapai sistem

    sirkulasi.

    Distribusi obat sangat penting untuk dipelajari sehingga obat tersebut dapat

    menghasilkan efek yang diingkan. Kecepatan distribusi suatu obat untuk 

    mencapai reseptornya akan mempengaruhi onset efek obat tersebut dan jumlah

    obat yang terdistribusi menentukan kekuatan efek obat tersebut.

    1

  • 8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi

    2/25

    Farmakokinetik suatu obat ditentukan dari kecepatan dan jumlah obat yang

    diabsorbsi, didistribusi, dimetabolisme, dan diekskresi. etiap proses tersebut

     berhubungan dengan satu atau lebih paramater tergantung pada obat itu sendiri

    dan pasien. tudi farmakokinetik meliputi penentuan parameter farmakokinetik 

    suatu obat dan faktor-faktor yang mempengaruhi parameter tersebut untuk 

    memprediksi profil farmakokinetik obat pada setiap kondisi yang berbeda.

    2

  • 8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi

    3/25

    BAB II

    KINETIKA ABSORBSI DAN DISTRIBUSI OBAT

    2.1 Kinetika Absorbsi Obat

    !bsorbsi merupakan poses masuknya obat dari tempat pemberian ke

    dalam darah. Kecepatan dan efisiensi absorbsi tergantung pada cara

     pemberian. "empat pemberian obat mulai dari saluran cerna #mulut sampai

    dengan rectum$, kulit, paru, otot dan lain-lain. %ntuk intra&ena, absorbsi

    sempurna yaitu dosis total obat seluruhnya mencapai sirkulasi sistemik.

    Pemberian obat melalui rute lain hanya bisa menghasilkan absorbsi yang

     parsial dan karena itu merendahkan ketersediaan hayati.

    !gar suatu obat dapat mencapai tempat kerja di jaringan atau organ,

    obat tersebut harus mele'ati berbagai membran sel. Pada umumnya,

    membran sel mempunyai struktur lipoprotein yang bertindak sebagai

    membran lipid semipermeabel #hargel and (u, )*+$. ebelum obat

    diabsorbsi, terlebih dahulu obat itu larut dalam cairan biologis. Kelarutan

    serta cepat-lambatnya melarut menentukan banyaknya obat terabsorbsi.

    Dalam hal pemberian obat per oral, cairan biologis utama adalah cairan

    gastrointestinal, dari sini melalui membran biologis obat masuk ke

     peredaran sistemik.

    2.1.1 Mekanisme Transort Obat

    !bsorbsi adalah transport karena obat berpindah dari tempat

     pemberian ke kompartemen darah dengan menembus membrane seperti

    dinding usus, kulit, al&eoli, dan sebagainya. Kompartemen yang

    3

  • 8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi

    4/25

    ditinggalkan disebut kompartemen donor, sedangkan yang lainnya adalah

    kompartement reseptor #aseptor$.

    ecara umum transport dikelompokkan menjadi dua yaitu transport

    aktif yang memerlukan energi dan transport pasif yang tanpa energi. ecara

    lebih detil ada minimal enam mekanisme transport yaitu difusi pasif,

    transport aktif, difusi #transport$ fasilitatif, transport kon&ektif, pinositosis,

     pasangan ion dan penukar ion.

    ). Difusi Pasif 

    at aktif dapat melarut dalam konstituen membraner pelaluan

    terjadi menurut suatu gradient atau perbedaan #konsentrasi atau

    elektrokimia-potensial kimia$, tanpa menggunakan energi atau kekuatan

    sampai di suatu keadaan kesetimbangan di kedua sisi membran.

    bat harus larut dalam air dari pada tempat absorpsi mele'ati

    membrane semi permeable, obat tidak terionisir dan bukan metabolit.

    /aya pendorong #dri&ing force$ untuk perpindahan solute kompartemen

    luar ke kompartemen dalam ialah gradient konsentrasi yaitu perbedaan

    konsentrasi di kedua sisi membran. Difusi pasif ditekankan pada proses

    difusi 0at melalui membran lipid, lalu masuk lagi ke fase cairan air.

    1. "ransfer kon&ektif 

    uatu mekanisme positif, berkenaan dengan pelaluan 0at

    mele'ati pori-pori membran yang terjadi disebabkan gradient tekanan

    hidrostatik atau osmotik. bat larut dalam medium air pada tempat

    absorpsi, bergerak melalui pori bersama pelarutnya. %ntuk semua

    substansi ukuran kecil 2M 3 )4, larut di dalam air melalui kanal-kanal

    4

  • 8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi

    5/25

  • 8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi

    6/25

    melingkupi 0at-0at tersebut dengan membentuk sejenis &esicula yang

    menembus membran.

    !bsorbsi sebagian obat terjadi secara pasif, dimana sebagian barier 

    absorbsi adalah membran sel epitel saluran cerna yang merupakan lipid

     bilayer. Dengan demikian, agar dapat melintasi membran tersebut sebagian

    obat harus larut dalam lemak #setelah terlebih dahulu larut dalam air$. at-

    0at makanan dan obat-obat yang strukturnya mirip makanan, yang tidak 

    dapat berdifusi secar pasif memerlukan transporter membran untuk dapat

    melintasi membran agar dapat di absorbsi dari saluran cerna maupun

    direabsorbsi dari lumen tubulus ginjal.

    ecara garis besar ada 1 jenis transporter untuk obat <

    ).$ "ransporter untuk effluB atau eksport obat, disebut !29 # !"P-2inding

    9assete$ ada dua jenis <

    • P-glikopretein #P-gp$. Merupakan produk gen  Human Multidrug 

     Resisten 1 (MDR-1). %ntuk kation organik dan 0at netral yang

    hidrofobik.

    • Multidrug Resisten Protein #MCP$ )-6. %ntuk anion organik yang

    hidrofobik dan konyugat.

    ksport obat ini memerlukan !"P, jadi merupakan transport aktif.

      1. "ransporter untuk uptake obat ada beberapa jenis <

    • !"P #Organic Anion Transporting Polypeptide) !-9 +. 2ersifat

     polispesifik, untuk anion organik, kation organik besar dan 0at

    netral yang hidrofobik serta konyugat.

    • !" #Organic Anion Transporter) )-5 untuk anion organik yang

    lipofilik.

    6

  • 8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi

    7/25

    • 9" (Organic Cation Transposter) )-1 untuk kation kecil yang

    hidrofilik.

    ptake obat ini tidak menggunakan !"P, tetapi hanya merupakan

     pertukaran /; atau perbedaan elektrokimia. 

    Penggunaan suatu obat hampir seluruhnya melibatkan transfer obat

    tersebut kedalam darah. Faktor yang mempengaruhi permeasi obat, absorbsi

    obat kedalam darah salah satunya adalah cara pemberian obat tersebut.

    Pemberian obat per oral sangat sering digunakan karena lebih efisien dalam

    absorbsinya. Namun, pemberian obat per oral memiliki beberapa kelemahan

    diantaranya yaitu asam lambung dan en0im-en0im yang disekresikan oleh

     pasien dan akti&itas biokimia dari flora mikroba yang terdapat dalam saliran

     pencernaan dapat menghancurkan beberapa obat sebelum diabsorbsi.

     

    2.1.2 !aktor"!aktor #an$ Memen$ar%&i Absorbsi Obat

    ). Kecepatan disolusi obat

    eperti yang telah tertulis sebelumnya, dalam pelepasan 0at aktif dari

    suatu obat dibutuhkan parameter Disolusi obat. Kecepatan disolusi

    obat ini berbanding lurus oleh luas permukaan, jadi setelah obat utuh

     pecah menjadi granul-granul dalam saluran pencernaan8 organ

     pencernaan, maka luas permukaannya juga akan semakin besar maka

    disolusi obat juga semakin besar.

    1. %kuran partikel

    7

  • 8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi

    8/25

    Faktor %kuran partikel ini sangat penting, karena semakin kecil

    ukuran partikel obat, maka obat tersebut juga semakin mudah larut

    dalam cairan daripada obat dengan ukuran partikel yang besar.

    7. Kelarutan dalam lipid atau air 

    Dalam faktor ini dipengaruhi oleh koefisien partisi obat. Koefisien

     partisi merupakan perbandingan obat dalam fase air #polar$ dan fase

    minyak #non polar$. "elah diketahui bah'a medium pelarutan obat

    merupakan 0at polar, sedangkan tempat absorbsi contohnya dinding

    usus sebagian besar adalah non polar. Eadi koefisien partisi ini sangat

     penting dalam menentukan absorbsi obat. emakin besar koefisien

     partisi, maka semakin besar pula kekuatan partikel obat tersebut untuk 

    menembus membran8 dinding usus. ebaliknya obat yang memiliki

    koefisien partisi yang kecil, berarti obat tersebut lebih mudah larut

    dalam 0at polar, telah diketahui sebelumnya bah'a tempat untuk 

    absorpsi obat sebagian besar adalah non polar, maka obat-obatan yang

    seperti ini sulit untuk diabsorbsi.

    5. :onisasi

    ebagian obat merupakan elektrolit lemah sehingga ionisasinya

    dipengaruhi oleh p; medium. Dalam hal ini terdapat dua bentuk obat,

    yaitu obat yang terion dan obat yang tek terion. bat yang terion lebih

    mudah larut dalam air, sedangkan obat dalam bentuk tak terion lebih

    mudah larut dalam lipid serta lebih mudah untuk diabsorpsi. ;al ini

     bisa diterapkan contohnya pada obat yang bersifat asam, obat yang

    8

  • 8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi

    9/25

     bersifat asam tersebut akan terionisasi pada p; basa dan kita ketahui

     bah'a pada lambung p;nya asam dan pada usus p;nya basa. bat-

    obatan yang bersifat asam ini akan terionisasi pada usus #basa$, maka

    obat yang telah terionisasi ini akan sulit menembus dinding usus yang

    sebagian besar komponennya adalah lipid8 0at non polar, maka obat-

    obatan asam ini lebih mudah diabsorpsi pada gaster8 lambung karena

     pada lambung p;-nya asam, maka obat tidak akan terionisasi. %ntuk 

    obat-obatan yang bersifat basa dianalogikan sebaliknya, secara singkat

    obat-obatan basa akan terionisasi pada lambung #asam$ dan tak 

    terionisasi pada usus #basa$, maka akan lebih mudah diabsorpsi oleh

    dinding usus.

    . !liran darah pada tempat absorpsi

    !liran darah akan membantu pada proses absorpsi obat yaitu

    mengambil obat menuju ke sirkulasi sistemik. emakin besar aliran

    darah maka semakin besar pula obat untuk diabsorpsi.

    A. Kecepatan pengosongan lambung

    bat yang diabsorpsi di usus akan meningkat proses absorpsinya jika

    kecepatan pengosongan lambung besar dan sebaliknya.

    6. Motilitas usus

    Motilitas dapat diartikan pergerakan, dalam hal ini merupakan

     pergerakan usus. Eika kecepatan motilitas usus ini besar maka akan

    mengurangi absorpsi obat karena kontak antara obat dengan

    9

  • 8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi

    10/25

    absorpsinya adalah pendek. Motilitas usus ini besar contohnya adalah

     pada saat diare.

    +. Pengaruh makanan atau obat lainnya

    2eberapa makanan atau obat dapat mempengaruhi absorpsi obat

    lainnya.

    *. 9ara pemberian

    Pada cara pemberian ini dibedakan menjadi dua, yaitu obat yang

    diberikan secara enteral dan secara parental. Pada pemberian enteral

    ini contohnya seperti pemberian secara oral, sublingual, dan secara

     perrektal. edangkan pada pemberian parental contohnya seperti

    injeksi dan inhalasi. Pada pemberian secara parental pastinya

    memberikan efek lebih cepat daripada pemberian secara enteral.

    2.1.' R%te Pemberian Obat

    Cute pemberian obat terutama ditentukan oleh sifat dan tujuan dari

     penggunaan obat sehingga dapat memberikan efek terapi yang tepat.

    "erdapat 1 rute pemberian obat yang utama, enteral dan parenteral.

    1. Entera(

    Pemberian obat secara enteral adalah pemberian obat melalui saluran

    cerna #/astro :ntestinal$ mulai dari ca&um oris sampai rectum,

    contohnya dengan cara per oral, sublingual, dan rektal.

    • Per ral

    Pemberian obat per oral merupakan cara yang paling banyak dipakai

    karena merupakan cara yang paling mudah, murah, aman, dan nyaman

     bagi pasien. 2erbagai bentuk obat dapat diberikan secara oral baik 

    10

  • 8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi

    11/25

    dalam bentuk tablet, sirup, kapsul atau puyer. %ntuk membantu

    absorbsi, maka pemberian obat per oral dapat disertai dengan

     pemberian setengah gelas air atau cairan yang lain.

    2eberapa obat diabsorbsi di lambung namun, duodenum sering

    merupakan jalan masuk utama ke sirkulasi sistemik karena permukaan

    absorbsinya yang lebih besar. Kebanyakan obat diabsorbsi dari saluran

    cerna dan masuk ke ahti sebelum disebarkan ke sirkulasi umum.

    Metabolisme langakah pertama oleh usus atau hati membatasi efikasi

     banyak obat ketika diminum per oral. Minum obat bersamaan dengan

    makanan dapat mempengaruhi absorbsi. Keberadaan makanan dalam

    lambung memperlambat 'aktu pengosongan lambung sehingga obat

    yang tidak tahan asam, misalnya penisilin menjadi rusak atau tidak 

    diabsorbsi.

    • ubbilingual

    Penempatan di ba'ah lidah memungkinkan obat tersebut berdifusi

    kedalam anyaman kapiler dan karena itu secara langsung masuk ke

    dalam sirkulasi sistemik. Pemberian suatu obat dengan rute ini

    mempunyai keuntungan obat melakukan !ypass mele'ati usus dan

    hati dan obat tidak diinakti&asi oleh metabolisme.

    bat yang sering diberikan dengan cara ini adalah nitrogliserin yaitu

    obat "asodilator  yang mempunyai efek &asodilatasi pembuluh darah.

    bat ini banyak diberikan pada pada pasien yang mengalami nyeri

    dada akibat angina pectoris. Dengan cara sublingual, obat bereaksi

    11

  • 8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi

    12/25

    dalam satu menit dan pasien dapat merasakan efeknya dalam 'aktu

    tiga menit #Codman dan mith, )*6*$.• Cektal

    4G aliran darah dari bagian rektum memintas sirkulasi portal jadi,

     biotransformasi obat oleh hati dikurangi. Cute sublingual dan rektal

    mempunyai keuntungan tambahan, yaitu mencegah penghancuran obat

    oleh en0im usus atau p; rendah di dalam lambung. Cute rektal

    tersebut juga berguna jika obat menginduksi muntah ketika diberikan

    secara oral atau jika penderita sering muntah-muntah.

    2. Parentera(

    Penggunaan obat secara parenteral digunakan untuk obat yang

    absorbsinya buruk melalui saluran cerna, dan untuk obat seperti insulin

    yang tidak stabil dalam saluran cerna. Pemberian parenteral juga

    digunakan untuk pengobatan pasien yang tidak sadar dan dalam keadaan

    yang memerlukan kerja obat yang cepat.

    • :ntra&ena #:H$

    untikan intra&ena adalah cara pemberian obat parenteral yan sering

    dilakukan. %ntuk obat yang tidak diabsorbsi secara oral, sering tidak 

    ada pilihan. Dengan pemberian :H, obat menghindari saluran cerna

    dan oleh karena itu menghindari metabolisme #irst pass oleh hati. Cute

    ini memberikan suatu efek yang cepat dan kontrol yang baik sekali

    atas kadar obat dalam sirkulasi. Namun, berbeda dari obat yang

    terdapat dalam saluran cerna, obat-obat yang disuntukkan tidak dapat

    diambil kembali seperti emesis atau pengikatan dengan acti"ated 

    c$arcoal% untikan intra&ena beberapa obat dapat memasukkan bakteri

    12

  • 8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi

    13/25

    melalui kontaminasi, menyebabkan reaksi yang tidak diinginkan

    karena pemberian terlalu cepat obat konsentrasi tinggi ke dalam

     plasma dan jaringan-jaringan. leh karena itu, kecepatan infus harus

    dikontrol dengan hati-hati. Perhatian yang sama juga harus berlaku

    untuk obat-obat yang disuntikkan secara intra-arteri.

    • :ntra Muskular #:M$

    bat-obat yang diberikan secara intramuskular dapat berupa larutan

    dalam air atau preparat depo khusus sering berpa suspensi obat dalam

    &ehikulum non a=ua seperti etilenglikol. !bsorbsi obat dalam larutan

    cepat sedangkan absorbsi preparat-preparat depo berlangsung lambat.

    etelah &ehikulum berdifusi keluar dari otot, obat tersebut mengendap

     pada tempat suntikan. Kemudian obat melarut perlahan-lahan

    memberikansuatu dosis sedikit demi sedikit untuk 'aktu yang lebih

    lama dengan efek terapetik yang panjang.

    • ubkutan

    suntikan subkutan mengurangi resiko yang berhubungan dengan

    suntikan intra&askular. 9ontohnya pada sejumlah

    kecil epine#rin kadang-kadang dikombinasikan dengan suatu obat

    untuk membatasi area kerjanya. &pine#rin bekerja sebagai

    &asokonstriktor lokal dan mengurangi pembuangan obat

    seperti lidokain' dari tempat pemberian. 9ontoh-contoh lain

    13

  • 8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi

    14/25

     pemberian obat subkutan meliputi bahan-bahan padat seperti kapsul

    silastik yang berisikan kontrasepsile"onergestrel  yang diimplantasi

    unutk jangka yang sangat panjang.

    '. Lain"(ain

    • :nhalasi

    :nhalasi memberikan pengiriman obat yang cepat mele'ati

     permukaan luas dari saluran nafas dan epitel paru-paru, yang

    menghasilkan efek hampir sama dengan efek yang dihasilkan oleh

     pemberian obat secara intra&ena. Cute ini efektif dan menyenangkan

     penderita-penderita dengan keluhan pernafasan seperti asma atau

     penyakit paru obstruktif kronis karena obat diberikan langsung ke

    tempat kerja dan efek samping sistemis minimal.

    •:ntranasal

     Desmopressin diberikan secara intranasal pada pengobatan diabetes

    insipidus kalsitonin insipidus kalsitonin salmon, suatu hormon

     peptida yang digunakan dalam pengobtana osteoporosis, tersedia

    dalam bentuk semprot hidung obat narkotik kokain' biasanya

    digunakan dengan cara mengisap.

    • :ntratekal8intra&entrikular

    Kadang-kadang perlu untuk memberikan obat-obat secara langsung ke

    dalam cairan serebrospinal, seperti metotreksat pada leukemia

    limfostik akut.

    • "opikal

    14

  • 8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi

    15/25

    Pemberian secara topikal digunakan bila suatu efek lokal obat

    diinginkan untuk pengobatan. Misalnya, klortrimaol diberikan dalam

     bentuk krem secara langsung pada kulit dalam pengobatan

    dermatofitosis dan atropin atropin diteteskan langsung ke dalam mata

    untuk mendilatasi pupil dan memudahkan pengukuran kelainan

    refraksi.

    • "ransdermal

    Cute pemberian ini mencapai efek sistemik dengan pemakaian obat

     pada kulit, biasanya melalui suatu Itransdermal patchJ. Kecepatan

    absorbsi sangat ber&ariasi tergantun pada sifat-sifat fisik kulit pada

    tempat pemberian. 9ara pemberian obat ini paling sering digunakan

    untuk pengiriman obat secara lambat, seperti obat

    antiangina,nitrogliserin%

    2.1.) Bioa*iabi(itas

    Konsep bioa&ailabilitas pertama kali diperkenalkan oleh sser pada

    tahun )*5, yaitu pada 'aktu sser mempelajari absorpsi relatif sediaan

    &itamin. :stilah yang dipakai pertama kali adalah a&ailabilitas fisiologik,

    yang kemudian diperluas pengertiannya dengan istilah bioa&ailabilitas.

    ebagai cabang ilmu yang relatif baru, ditemukan berbagai definisi tentang

     bioa&ailabilitas dalam berbagai literatur. 2agian yang esensial dalam konsep

     bioa&ailabilitas adalah absorpsi obat ke dalam sirkulasi sistemik. !da 1

    unsur penting dalam absorpsi obat yang perlu dipertimbangkan, yaitu <

    )$ kecepatan absorpsi obat

    15

  • 8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi

    16/25

    1$ jumlah obat yang diabsorpsi

    Ke dua faktor ini sangat kritis dalam memperoleh efek terapeutik yang

    diinginkan dengan toksisitas yang minimal. !tas dasar kedua faktor ini

    dapat diperkirakan bagaimana seharusnya definisi tentang bioa&ailabilitas.

    2ioa&ailabilitas suatu sediaan obat merupakan ukuran kecepatan

    absorpsi obat dan jumlah obat tersebut yang diabsorpsi secara utuh oleh

    tubuh, dan masuk ke dalam sirkulasi sistemik. 2ioa&ailabilitas suatu sediaan

    obat merupakan ukuran kecepatan absorpsi obat dan jumlah obat tersebut

    yang diabsorpsi. Dengan mengetahui jumlah relatif obat yang diabsorpsi

    dan kecepatan obat berada dalam sirkulasi sistemik, dapat diperkirakan

    tercapai tidaknya efek terapi yang dikehendaki menurut formulasinya.

    Dengan demikian, bioa&ailabilitas dapat digunakan untuk mengetahui faktor 

    formulasi yang dapat mempengaruhi efekti&itas obat.

    2.1.+ Bioeki*a(ensi

    2ioeki&alensi #kesetaraan hayati$ adalah tidak adanya perbedaan

    signifikan dalam kecepatan dan jumlah bahan aktif atau senya'a aktif dari

     produk eki&alen farmasetik atau alternatif farmasetik yang tersedia di

    tempat kerja obat jika diberikan pada dosis molar yang sama di ba'ah

    kondisi yang sama dalam penelitian yang didisain dengan tepat. Dua produk 

    obat disebut bioeki&alen jika keduanya mempunyai eki&alensi farmasetik 

    atau merupakan alternatif farmasetik dan pada pemberian dengan dosis

    molar yang sama akan menghasilkan bioa&ailabilitas yang sebanding

    sehingga efeknya akan sama, dalam hal efikasi maupun keamanan.

    16

  • 8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi

    17/25

    Perbedaan antara bioa&ailabilitas dan bioeki&alensi ada pada tujuan

     penelitian. %ji bioa&alabilitas digunakan untuk menilai farmakokinetik dan

    kinerja produk obat terkait dengan penyerapan, distribusi, dan eliminasi obat

    in &i&o. edangkan uji bioeki&alensi menitikberatkan pada perbandingan

    formulasi berdasarkan analisa yang lebih difokuskan pada pelepasan bahan

    aktif #atau senya'a aktif$ dari produk obat dan penyerapannya ke dalam

     peredaran sistemik.

    Produk obat dapat dinyatakan sebagai eki&alen farmasetik jika

    mengandung bahan aktif yang identik, baik secara jenis maupun kekuatan,

    dalam bentuk sediaan dan jalur penghantaran yang sama. Produk eki&alen

    farmasetik juga harus memenuhi persyaratan kompendial atau standar lain

    yang berlaku, yakni dalam kekuatan, kualitas, kemurnian, dan identitas.

    "etapi, produk eki&alen farmasetik tidak perlu sama dalam hal karakteristik 

    seperti bentuk, konfigurasi garis pemecah #scoring$, mekanisme pelepasan,

    kemasan, eksipien #termasuk pe'arna, perisa, penga'et$, 'aktu daluarsa,

    dan, dalam batas tertentu, penandaan #misalnya, ada atau tidaknya informasi

    farmakokinetik spesifik$, dan cara penyimpanan. !danya perbedaan

    eksipien dan8atau proses manufaktur dapat menyebabkan perbedaan

    kecepatan disolusi dan8atau penyerapan obat, sehingga produk yang

    eki&alen farmasetik tidak serta merta bioeki&alen. Karena itu, perlu adanya

     pembuktian bah'a suatu produk yang eki&alen farmasetik juga bioeki&alen

    untuk menjamin produk tersebut eki&alen terapetik.

    17

  • 8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi

    18/25

  • 8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi

    19/25

    konsentrasi darah terhadap jaringan, bahan obat mencoba untuk 

    meninggalkan pembuluh darah dan terdistribusi dalam organisme

    keseluruhan. Penetrasi dari pembuluh darah ke dalam jaringan dan dengan

    demikian distribusinya, seperti halnya absorbsi, bergantung pada banyak 

     peubah. Khususnya ukuran molekul, ikatan pada protein plasma dan protein

     jaringan, kelarutan dan sifat kimia. elanjutnya bergantung pada pasokan

    darah dari organ dan jaringan masing-masing, ketelapan membran dan

     perbedaan p; antara plasma dan jaringan.

    2.2.1 R%an$ Distrib%si

    2erdasarkan fungsinya, organisme dapat dibagi dalam ruang distribusi

    yang berbeda #kompartemen$. Cuang :ntasel dan ruang ekstrasel, dalam

    ruang intrasel #sekitar 6Gdari bobot badan$ termasuk cairan intrasel dan

    komponen sel yang padat, ruang ekstrasel #sekitar 11G dari bobot badan$

    dibagi lagi atas <

    • !ir plasma < air plasma #sekitar 5G dari bobot badan$ meliputi cairan

    intra&asal.

    • Cuang usus < ruang usus #sekitar )A-14G dari bobot badan$ meliputi

    cairan yang mudah berdifusi dalam intestinum serta cairan yang sukar 

     berdifusi dalam jaringan ikat tebal dari kulit, otot, persendian dan tulang.

    • 9airan transsel < cairan transsel #sekitar ).G dari bobot badan$.

    Distribusi bahan obat lain antara ruang plasma dan ruang usus

    dipengaruhi oeh struktur kapiler dalam daerah atau organ masing-masing.

    Pertukaran mudah terjadi pada tempat endotel kapiler dan membran basal

    menunjukkan ruang #misalnya hati, limpa$. Demikian juga yang baik 

    19

  • 8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi

    20/25

    dile'ati ialah kapiler yang memiliki ruang endotel disekelilingi membran.

    ebaliknya, yang sukar ialah penetrasi dalam daerah kapiler dengan endotel

    dan membran basal tanpa ruang dan selain itu penetrasinya sangat terbatas,

    apabila pada kaliper terdapat sel-sel lain. Kapiler otak misalnya, dikelilingi

    rapat dengan sel-sel glia dan dalam darah pleksus khorioidea, yaitu tempat

    terbentuknya cairan serebrospinalis, kapiler ke ruang cairan dilapisi oleh

    selapis tunggal epitel. !kibatnya ialah pembatasan permeasi. :ni disebut

    sa'ar darah otakdan sa'ar darah cairan otak. 2ahan-bahan yang larut dalam

    lemak dapat mele'ati sa'ar dengan baik, sebaliknya bahan-bahan yang tak 

    larut dalam lemak sukar mele'atinya, sejauh tak terdapat mekanisme

    transpor aktif, seperti misalnya pada asam amino.

    Cuang intrasel dipisahkan oleh membran sel lipofil menjadi ruang

    usus dan ruang plasma. Karena itu juga hanya 0at yang lipofil dapat

    menembus sel dan organelnya, dengan kekecualian bahan yang ditranspor 

    secara aktif.

    2.2.2 Ikatan Protein

    Faktor penting lain untuk distribusi obat ialah ikatan pada protein

    terutama protein plasma, protein jaringan dan sel darah merah. esuai

    dengan struktur kimia protein dapat terlibat ikatan ion, ikatan jembatan

    hidrogen dan ikatan dipol-dipol serta interaksi hidrofob. Kemungkinan

    terjadi ikatan yang berbeda-beda menjelaskan juga mengapa senya'a yang

    amat beragam diikat pada protein.

    20

  • 8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi

    21/25

    Kecuali ikatan pada reseptor, ikatan pada protein relatif tidak khas

    untuk senya'a-senya'a yang asing bagi tubuh, 'alaupun begitu ikatan ini

    terjadi terutama pada tempat ikatan dengan afinitas tinggi yang jumlahnya

    relatif kecil. pada albumin serum manusia dapat dibuktikan dua tempat

    ikatan yang berbeda #tempat ikatan : dan ::$. 2eberapa bahan obat terikat

    selektif hanya pada satu dari kedua tempat ikatan #misalnya natikoagulansia

     jenis dikumarol pada tempat ikatan :, ben0odia0epin pada tempat ikatan ::$

    sedangkan yang lain terikat pada kedua tempat ikatan. Pada senya'a basa

    misalnya propanolol, lidokain, disopiramid, petidin atau antidepresi&a

    trisiklik, alfa glikoprotein asam membantu juga pembentukan ikatan protein

     plasma.

    Makin besar afinitas bahan yang bersangkutan, pada protein, makin

    kuat ikatan protein.ejauh tetapan afinitas terhadap berbagai protein,

    misalnya terhadap protein plasma dan protein jaringan, berbeda, maka

    kesetimbangan distribusi juga dipengaruhi < kesetimbangan akan bergeser ke

     protein dengan tetapan afinitas yang lebih besar. elajutnya ikatan protein

    selain bergantung kepada sifat-sifat bahan berkhasiat, ia bergantung juga

    kepada harga p; plasma serta bergantung kepada umur. 9ontohnya pada

    keadaan asidosis, barbiturat yang terikat pada protein menurun. Pada bayi

     baru lahir, ikatan protein lebih rendah daripada ikatan protein de'asa

    #dengan akibat meningkatnya kepekaan bayi baru lahir$.

    :katan protein mempengaruhi intensitas kerja, lama kerja dan

    eliminasi bahan obat sebagai berikut < bagian obat yang terikat pada protein

    21

  • 8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi

    22/25

     plasma tidak dapat berdifusi dan umumnya tidak mengalami

     biotransformasi dan eliminasi. "anpa memperhatikan kekecualian, ini berarti

     bah'a hanya bentuk bebas yang mencapai tempat kerja yang sesungguhnya

    dan karena itu dapat berkhasiat. Dipihak lain bagian yang terikat merupakan

     bentuk cadangan yang tidak aktif. Pada penurunan konsentrasi bentuk bebas

    #misalnya akibat biotransformasi dan aliminasi$, molekul obat dibebaskan

    dari cadangan ini untuk mengatur kembali kesetimbangan. !pabila dalam

    darah terdapat beberapa obat dalam 'aktu yang bersamaan, maka terdapat

    kemungkinan persaingan terhadap tempat ikatan dan dengan demikian

    sebaliknya terjadi pengaruh terhadap intensitas kerja dan lama kerja,

    terutama jika besarnya bagian yang terikat lebih dari sama dengan +4G.

    elanjutnya harus dipikirkan bah'a obat dapat juga mengusir senya'a

    tubuh sendiri, misalnya bilirubin atau glikokortikoid dari ikatannya pada

     protein plasma dan menyebabkan bagian yang tidak terikat meningkat.

    2.2.' !aktor ,!aktor #an$ Memen$ar%&i Distrib%si Obat

    Faktor-faktor penting yang berhubungan dengan distribusi obat antara

    lain <

    ). Perfusi darah melalui jaringanPerfusi darah melalui jaringan dan organ ber&ariasi sangat luas. Perfusi

    yang tinggi adalah pada daerah paru-paru, hati, ginjal, jantung, otak dan

    daerah yang perfusinya rendah adalah lemak dan tulang. edangkan

     perfusi pada otot dan kulit adalah sedang. Perubahan dalam aliran

    kecepatan darah #sakit jantung$ akan mengubah perfusi organ seperti

    hati, ginjal dan berpengaruh terhadap kecepatan eliminasi obat.

    22

  • 8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi

    23/25

  • 8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi

    24/25

    ikatannya merupakan proses re&ersible dan akan berpengaruh terhadap

    ketersediaan obat. Protein yang terdapat dalam plasma dan mengadakan

    ikatan dengan obat adalah albumin.

    2.2.) -o(%me Distrib%si

    Holume distribusi #Hd$ adalah suatu &olume cairan hipotetis dengan

    obat tersebar kedalamnya. Meskipun &olume distribusi tidak mempunyai

    dasar faal atau fisik, kadang-kadang berguna untuk membandingkan

    distribusi dari suatu obat dengan &olume-&olume kompatemen cairan di

    dalam tubuh.

    ). Distribusi obat tanpa adanya eliminasi

    Holume obat terdistribusi yang nyata ditentukan oleh penyuntikan suatu

    dosis standar obat yang mula-mula seluruhnya masuk kedalam sistem

    &askuler. bat tersebut kemudian bergerak ke dalam interstisium dan

    kedalam sel-sel, yang menyebabkan konsentrasi plasm berkurang

    menurut 'aktu. Konsentrasi dalam kompartemen &askuler adalah

     jumlah total obat yang diberikan dibagi oleh &olume obat terdistribusi

    Hd

    9 ? D8Hd atau Hd ? D899 ? konsentrasi plasma obat

    D ? jumlah total obat didalam tubuh

    1. Distribusi bat 2ila "erdapat liminasi

    bat-obat dieliminasi didalam tubuh. bat ditransfer dari plasma

    ke dalam interstisium dan ke cairan intraseluler. Proses ini diikuti oleh

    eliminasi yang lambat. Kecepatan eliminasi obat biasanya proporsional

    24

  • 8/16/2019 Kinetika Absorbsi Dan Distribusi

    25/25

    dengan konsentrasi obat, artinnya kcepatan eliminasi sebagian besar 

    obat bersifat #irst order dan linier dengan 'aktu.7. Distribusi bat yang tidak merata antar kompartemen

    ebagian besar obat terdistribusi tidak merata antar kompatemen

    dan &olume distribusi tidak menjelaskan &olume yang nyata tetapi

    mencerminkan perbandingan obat dalam ruangan ekstraplasma dengan

    yang didalam ruag plasma. "etapi Hd berguna karena dapat digunakan

    untuk menghilangkan jumlah obat yang diperhitungkan untuk 

    mendapatkan suatu konsentrasi plasma yang diinginkan.

     Nugroho, !gung ndro. 14)1. Prinsip !ksi L Nasib bat Dalam "ubuh. Pustaka

    Pelajar < (ogyakarta