kimed isoster [compatibility mode]

12/1/2013 Hari Purnomo, FARMAKOFOR &

MODIFIKASI STRUKTUR

1

4. Pengubahan sifat kimia fisika molekula.Substitusi isosterik.

Isosterik : jumlah dan susunan elektron di kulit terluar harus sama.

Sejarah :1919 Langmuir1925 Grimm : Kaidah penggeseran hidrida :

Menggeser satu tempat kekanan secara berturut turut unsur unsur pada satu baris horizontal ( pada tabel periodik ) serta menambahkan satu atom hydrogen ( atau ion hidrida ) dan melanjutkan proses ini sejauh mungkin . Tiap kolom vertikal memuat sekelompok isoster.


MODIFIKASI STRUKTUR

2

Tabel Periodik .Perhatikan dengan seksama dalam tempo

yangSepanjang- panjangnya.!


MODIFIKASI STRUKTUR

3


MODIFIKASI STRUKTUR

4


MODIFIKASI STRUKTUR

5


MODIFIKASI STRUKTUR

6

Tabel Konsep Grimm tentang penggeseran hidrida

C N O F Ne Si P S Cl Ar CH NH OH HF Si H PH SH HCl

CH2 NH2 OH2 SiH2 PH2 SH2

CH3 NH3 SiH3 PH3

CH4 SiH4


MODIFIKASI STRUKTUR

7

Erlenmeyer dkk : memperluas konsep :Lapisan batas luar elektron elektron harus agak sama dalam

bentuk , ukuran dan kepolaran, dan bahwa senyawa itu harus isomorf atau dapat terhablurkan bersama ; molekul molekul pasangan isoster harus sesuai dalam kisi kristal sama .

Tabel isosterik dari Erlenmeyer

Elektron terluar

4 5 6 7 8

Ion atau atom

N+P+S+As+Sb+

PAsSb-

SSeTePH

ClBrISHPH2

ClHBrHIHSH2PH3


MODIFIKASI STRUKTUR

8

Terlalu ketat untuk diikuti.

Pada peralihan kimia murni ke kimia medisinal , Friedman ( 1951 ) menciptakan istilah

kebioisosteran


MODIFIKASI STRUKTUR

9

Burger menggolongkan dan membagi kebioisosteranSbb :

I.Bioisoster klasik.Dasar : hukum penggantian hidrida

A. Atom & gugus monovalena. CH3 NH2 OH F Clb. Cl PH2 SHc. Br t- Pr

d. I t-Bu

B.Atom & gugus bivalena. CH2- - NH- -O- -S- -Se-b. COCH2R- -CONHR- -CO2R- -COSR

C. Atom & gugus trivalena. CH= -N= b. P= -As=


MODIFIKASI STRUKTUR

10

D.Atom & gugus tetravalen

a.C- - Si-

b. =C= =N+= =P+=

E. Ekivalen Cincina. CH=CH- -S- ( spt bensen , tiofen)b. CH= -N= ( spt bensen , piridin )c. O- -S- -CH2- -NH-

( spt tetrahidrofuran, tetrahidrotiofen, siklopentan, pirolidin ).


MODIFIKASI STRUKTUR

11

Contoh : 1.Karbutamid ( antidiabetik oral ) menjadi Tolbutamid

(antidiabetik oral ). Gugus NH pada karbutamid diganti dengan isosternya CH2 pada tolbutamid.

S NH C

O

ONH C4H9

NH

H

O

S NH C

O

ONH C4H9

CH2H

O


MODIFIKASI STRUKTUR

12

2. Prokain ( anestetik lokal ) menjadi Prokainamid

( anestetik lokal ) .

Atom O pada prokain diganti dengan isosternya NH

NH2

C O CH2 CH2 NC2H5

C2H5

O

NH2

C NH

CH2 CH2 NC2H5

C2H5

O

ProkainProkainamid


MODIFIKASI STRUKTUR

13

H3C

O

O

CH2 CH2

NCH3

CH3CH3

Asetilkolin

H2N

O

O

CH2 CH2

NCH3CH3CH3

Karbakol

3. Asetilkolin menjadi karbakol

CH2 pada asetilkolin diganti isosternya NH


MODIFIKASI STRUKTUR

14

NN

(Z)

O

CH3H3C

CHCH3

CH3

Isoster aminopirin

4.Aminopirin menjadi isosternya

NN

(E)

O

CH3H3C

NCH3

CH3

Aminopirin

N pada aminopirin( Dilarang beredar ? )

diganti dengan isosternya CH


MODIFIKASI STRUKTUR

15

5. *CUR.024 sebagai hasil penggantian CH2 dengan NH pada derivat heksagamavunon ( Fakultas Farmasi UGM , 2006 )

F O

(E)

F F

NH

O

(Z)

F


MODIFIKASI STRUKTUR

16

II. Bioisoster non klasikRuang serta konfigurasi elektron sama

A.Gugus yang dapat dipertukarkan.

OH pada fenilefrin dengan NHSO2CH3 pada Alkilsulfonamidofenetanolamin.

C H O H C H 2 N H C H 3

O

H

X

C H O H C H 2 N H C H 3

N

HH 3 C O 2 S

X

r e s e p t o r a d r e n e r g i k


MODIFIKASI STRUKTUR

17

B. Cincin thd struktur non siklis

O H

O H

E s t r a d i o l ( d i a l a m )

(E )

O H

H O

t ra n D iet i ls t ilb e s tro l

H O

O H

C is d ie ti ls tilb es tro l , ak tifi ta sn y a 1 /4 tran s

kimed isoster [compatibility mode]

Documents