INTERAKSI OBAT

INTERAKSI OBAT SECARA FARMAKOKINETIKKelas CSanti SusilawatiYunnica Sri HapsariUmmi HabibahNoni Tri UtamiDian Aulia RahmaRifatul MugniyahGadis FujiastutiHary Abdul RahmanLailatul KhotimahAhmad ApriansyahNisa Utami DewiHasna RomadhoniMita Saputri LestariAprilia Intan CahyaniKhoirun NisakBoy Reynaldi NoorPutri WulandariEndang SuryaniAzmi IndillahAddina SyahidaDian MutiaAnissa Tiana Sheilayanti PutriNindya Nur Fitrianti AzharSri Puji AstutiGalih NurhadiQurry MawaddanaGina KholisohINTERAKSI OBAT Interaksi obat adalah peristiwa dimana aksi suatu obat diubah atau dipengaruhi oleh obat lain yang diberikan bersamaan Interaksi obat terjadi jika suatu obat mengubah efek obat lainnya, bisa menjadi lebih aktif atau menjadi kurang aktifInterakasi Obat Secara FarmakokinetikInteraksi yang terjadi apabila 1 obat mengubah absorpsi, distribusi, metabolisme, atau ekskresi obat kedua sehingga kadar plasma obat kedua meningkat atau menurun.Akibatnya, terjadi peningkatan toksisitas atau penurunan efektivitas obat tersebutInteraksi farmakokinetik terdiri dari beberapa tipe :

1. Absorpsi ObatObat-obat yang diguanakan secara oral biasanya diserap dari saluran cerna ke sistem sirkulasi darah. Absorpsi obat dapat terjadi melalui transfer aktif dan pasif. Sebagian besar obat diabsorpsi secara pasif yang melibatkan difusi obat dari daerah dengan kadar tinggi ke daerah dengan kadar obat yang lebih rendah.Pada transpor aktif terjadi pepindahan obat melawan gradien konsentrasi contohnya ion-ion dan molekul yang larut air, dan proses ini membutuhkan energi sehingga absorpsi obat lebih cepat. Obat dalam bentuk tak terion larut lemak mudah berdifusi melalui membran, sedangkan obat dalam bentuk terion tidak larut lemak, tidak dapat berdifusi Bila kecepatan absorpsi berubah, interaksi obat secara signifikan akan lebih mudah terjadi terutama obat dengan waktu paruh yang pendek.Mekanisme Interaksi akibat gangguan absorbsis antara lain

Interaksi langsungInteraksi secara fisik atau kimiawi antara obat dalam lumen saluran cerna sebelum absorpsi dapat mengganggu proses absorpsi. Interaksi ini dapat dihindarkan dengan cara memberikan obat dalam jangka waktu minimal 2 jam. Contohnya : Interaksi antibiotik (tetrasiklin, fluoroquinolon) dengan besi (Fe) dan antasid yang mengandung (Al, Ca, Mg) terbentuk senyawa kelat yang tidak larut sehingga obat antibiotik tidak terabsorpsi. Perubahan pH saluran cerna Cairan saluran cerna yang alkalis, misalnya akibat adanya antasid akan meningkatkan kelarutan obat yang bersifat asam yang sukar larut dalam saluran cerna, misalnya aspirin. Dengan demikian, dipercepatnya disolusi aspirin oleh basa akan mempercepat absorbsinya. Akan tetapi suasana alkalis disaluran cerna akan mengurangi kelarutan beberapa obat yang bersifat basa, misalnya tetrasiklin, sehingga absorbsinya berkurang.

3. Pembentukan senyawa komplek tak larut atau khelat dan adsorpsi. Interaksi antara antibiotik golongan fluoroquinolon (siprofloksasin) dan ion-ion bivalen dan trivalen misalnya ion Ca2+ Mg2+ Al3+ dari antasida dan obat lain dapat menyebabkan penurunan yang signifikan dari absorpsi saluran cerna, bioavailabilitas dan efek terapeutik, karena terbentuknya senyawa kompleks. Efek interaksi ini dapat secara signifikan dikurangi dengan memberikan antasida beberapa jam sebelum atau setelah pemberian fluoroquinolon.

4. Obat menjadi terikat pada sekuestran asam empeduKolesteraminn dan kolestipol dapat berikatan dengan asam empedu dan mencegah reabsorpsinya, akibatnya akan berikatan dengan obat-obat lain yang bersifat asam (misalnya walfarin). Cara mengatasinya dengan interval pemakaian oleh kolestiramin atau kolestipol dengan obat lain selama minimal 4 jam. 5. Penghambatan transport aktif gastrointestinalMekanisme interaksi melalui penghambatan transport aktif gastrointestinal misalnya grape fruit juice yakni suatu inhibitor protein transporter uptake pump disaluran cerna, akan menurunkan bioavailabilitas beta bloker dan beberapa antihistamin seperti fexovenadin jika diberi bersama-bersama.

Contoh-contoh interaksi obat pada proses absorpsiObat yang dipengaruhiObat yang mempengaruhiEfek InteraksiDigoksinTiroksinWarfarinKolesteraminAbsorpsi digoksin dikurangi karena ikatan dengan kolesteraminKetokonazolAntasida penghambat H2Absorpsi ketokonazol dikurangi karena disolusi yang berkurangPenisilinNeomisinKondisi malabsorpsi yang diinduksi neomisinAntibiotika kuinolonAntasida yang mengandung Fe3+, Mg2+, Fe2+, Zn, SusuTerbentuknya kompleks yang sukar terabsorpsiTetrasiklinAntasida yang mengandung Fe3+, Mg2+, Fe2+, Zn, SusuTerbentuknya kompleks yang sukar terabsorpsi Metabolisme Obat:Inhibisi metabolisme, Induksi metabolismePerubahan aliran darah hepatik Inhibisi dan InduksiInteraksi dalam metabolisme obat dapat berupa INDUKSI atau INHIBISI enzim metabolisme terutama enzim CYP.

Induksi berarti peningkatan sintesis enzim metabolisme sehingga terjadi peningkatan kecepatan metabolisme obat yang menjadi substrat enzim yang bersangkutan , akibatnya diperlukan peningkatan dosis obat tersebut, berarti terjadi toleransi farmakokinetik

Inhibisi enzim terjadi secara langsung dengan akibat peningkatan kadar obat yang menjadi substrat dari enzim yang dihambat sehingga terjadi toksisitas.

A. Inhibisi metabolisme

Obat penginhibisi CYP+ subtratnya menurunnya metabolisme obat obat tetap dalam bentuk aktif meningkatnya kadar plasma atau biovailabilitas efek obat meningkat resiko efek samping karena peningkatan efek obat yang berlebihanContoh :Interaksi triazolam, nidazolam dengan ketokonazol, eritromisin akan meningkatkan kadar substrat dan meningkatkan bioavailabilitas triazolam dan nidazolam sebesar 12x sehingga meningkatkan efek sedasib. Induksi metabolismeDapat meningkatkan kinerja obat prodrug tetapi berlaku kebalikan jika pada bukan prodrug. Pada bukan prodrug: Obat penginduksi CYP+ subtratnya meningkatnya metabolisme obat obat menjadi inaktif menurunnya kadar plasma atau biovailabilitas obat efek obat menurunPada prodrug: Obat penginduksi CYP+ subtratnya meningkatnya metabolisme obat obat menjadi bentuk aktifnya meningkatnya kadar plasma atau biovailabilitas obat efek obat meningkat

Contoh : kontraseptik oral (hormon estradiol) dengan adanya induktor enzim seperti rifampisin menyebabkan kadar estradiol menurun sehingga efikasi menurun. Interaksi Obat pada Proses DistribusiDistribusi obat pada sirkulasi darah = IO + plasma darah

Zat yang sangat hidrofil senyawa yang terionisasi sedikit terikat pada protein volume distribusi = volume ekstra sel.

Zat yang terionisasi sama dengan yang terikat pada protein volume distribusi mendekati volume ekstra sel.

Zat lipofil yang tertimbun dalam jaringan volume distribusi mencapai nilai tertinggiDistribusi obat adalah distribusi obat dari dan ke darah dan beberapa jaringan tubuh (misalnya lemak, otot, dan jaringan otak) dan proporsi relatif obat di dalam jaringan.Setelah suatu obat diabsorbsi ke dalam aliran darah maka obat akan bersirkulasi dengan cepat ke seluruh tubuh.Saat darah bersirkulasi, obat bergerak dari aliran darah dan masuk ke jaringanjaringan tubuh Sebagian terlarut sempurna di dalam cairan plasma, sebagian diangkut dalam bentuk molekul terlarut dan dalam bentuk terikat protein plasma (albumin).Banyak obat terikat pada protein plasma obat yang bersifat asam terutama pada albumin, sedangkan obat yang bersifat basa pada asam 1-glikoprotein.

Oleh karena jumlah protein plasma terbatas, maka terjadi kompetisi antara obat bersifat asam maupun antara obat bersifat basa untuk berikatan dengan protein yang sama memungkinkan terjadinya penggeseran salah satu obat dari ikatan dengan protein peningkatan kadar obat bebas dalam darah mengakibatkan toksisitas

Yang menentukan ikatan obat + protein: kadar obat dan afinitas terhadap proteinDistribusiAfinitas obat bersifat asam terhadap protein darah (albumin).Afinitas obat bersifat basa terhadap asam--glikoprotein.PPB : plasma protein binding untuk menunjukkan persen obat yang terikat protein plasma.Ada kemungkinan kompetisi pengikatan dengan protein plasma.Kompetisi pengikatan memungkinkan terjadinya penggeseran salah satu obat dari ikatan dengan protein, dan akhirnya terjadi peningkatan kadar obat bebas dalam darah yang mengakibatkan toksisitas

Obat-obat yang cenderung berinteraksi pada proses distribusipersen terikat protein tinggi ( lebih dari 90%)terikat pada jaringanmempunyai volume distribusi yang kecilmempunyai rasio eksresi hepatik yang rendahmempunyai rentang terapetik yang sempitmempunyai onset aksi yang cepatdigunakan secara intravena.

Beberapa contoh obat yang berinteraksi di dalam proses distribusi yang memperebutkan ikatan protein adalahWarfarin FenilbutazonKedua obat ini terikat kuat pada protein plasma, tetapi fenilbutazonmemiliki afinitas yang lebih besar, sehingga mampu menggeser warfarindan jumlah/kadar warfarin bebasmeningkatAktivitasantikoagulan meningkatterjadi resiko pendarahan.Warfarin KloralhidratMetabolit utama dari kloralhidratadalahasam trikloroasetatyangsangat kuat terikat pada protein plasma. Kloralhidratmendesak wafrarin dari ikatan proteinsehingga meningkatkan respon antikoagulan.Klorpropamid fenilbutazonPemberian kedua obat tersebut akan meningkatkan distribusi klorpropamid.

Interaksi pada proses ekskresiPada proses ekskresi melalui empedu dan sirkulasi entero hepatik Pada proses sekresi tubuli ginjal Terjadinya perubahan pH urin

Contoh:Intrakonazol yang merupakan suatu inhibitor P Glikoprotein di ginjal akan menurunkan klirens ginjal digoksin (substrat P glikoprotein) jika diberikan bersama-sama, sehingga kadar plasma digosin akan meningkat.kolestiramin (binding agent) akan mengikat parents drug (misalnya warfarin dan digoksin) sehingga reabsorpsinya terhambat dan klirens meningkat.