Endotel vaskular pada Penyakit Ginjal Kronis: Target Baru untuk Latihan

Aerobik

Martens, C.R., D.L. KIRKMAN, and D.G. EDWARDS. Endotel vaskular pada penyakit

ginjal kronis: target baru untuk latihan aerobik. Exerc. Sport Sci. Rev., Vol. 44, NO. 1, pp 12-

19, 2016. Disfungsi endotel timbul pada penyakit ginjal kronis (PGK) dan meningkatkan

risiko untuk penyakit kardiovaskular. Mekanisme dari disfungis endotel tampaknya

berkembang sepanjang perkembangan penyakit ginjal, yang berpuncak pada mengurangi

transpotasi L-arginine dan gangguan bioavailabilitas nitric oxide pada penyakit lanjut. Ulasan

ini meneliti hipotesis bahwa latihan aerobik dapat membalikkan disfungsi endotel dengan

meningkatkan penyerapan L-arginine sel endotel pada PGK. Kata kunci: disfungsi endotel,

penyakti ginjal kronis, nitric oxide, L-arginine, CAT-1, latihan aerobik.

PENGANTAR

Penyakit ginjal kronis (PGK) adalah perhatian masalah kesehatan utama yang mengakibatkan

hilangnya fungsi ginjal secara progresif dan ireversibel dan seiring bertambahnya kematian

penyakit kardiovaskular (PKV) terkait yang menyumbang lebih dari separuh dari semua

kematian pada pasien PGK (38). Perlu diketahui, peningkatan insiden PKV dengan PGK

tetap ada bahkan dengan tidak adanya faktor risiko PKV, hal ini menunjukkan bahwa

mekanisme yang terlibat unik pada PGK. Disfungsi endotel vaskular muncul sebagai

mediator penting serta faktor risiko non tradisional dalam perkembangan PGK, dengan

demikian merupakan target yang menarik untuk intervensi yang dirancang untuk mengurangi

risiko dan beban PKV pada pasien dengan PGK (12). Mekanisme yang menyebabkan

terjadinya disfungsi endotel pada PGK bersifat multifaset dan tampaknya berkembang

sepanjang perkembangan penyakit tersebut. Mekanisme awal mungkin melibatkan

pengurangan sintesis dan bioavailabilitas nitric oxide (NO) yang sebagian besar merupakan

hasil dari stress oksidatif dan inhibisi endogen dari endothelial NO synthase (eNOS)( 21).

Bukti yang terbatas tapi menarik menunjukkan bahwa bahwa mekanisme ini menjadi kurang

reversibel pada tahap akhir PGK karena pengurangan yang besar pada penyerapan sel

endotel terhadap L-arginine, substrat penting untuk sintesis NO (2,22,36).

Konsekuensi kardiovaskular lain dari PGK adalah penurunan kebugaran kardiorespirasi dan

fungsi fisik yang terjadi selama tahap awal PGK dan berlanjut seiring perkembangan

penyakit (14,27). Penurunan fungsi fisik dan PKV berhubungan pada PGK; pasien dengan

kebugaran kardorespirasi yang lebih rendah menunjukkan beban PKV yang yang lebih tinggi

(13). Faktor yang terkait dengan PGK dan PKV memperburuk penurunan dalam kebugaran

kardiorespirasi, yang mengarah ke perburukan aktivitas fisik, penurunan fungsi, dan

kelemahan yang akhirnya mengarah ke penurunan kualitas hidup, peningkatan rawat inap,

dan peningkatan tingkat mortalitas (Gambar 1). Dengan demikian, intervensi untuk

meningkatkan aktivitas fisik dan mempertahankan kebugaran kardiorespirasi dan fungsi fisik

mungkin penting untuk meningkatkan kualitas hidup dan mengurangi risiko kematian PKV

pada PGK (16). Pelatihan olahraga aerobik merupakan intervensi yang penting untuk

memodifikasi faktor risiko PKV tradisional tetapi mungkin juga dapat meningkatkan fungsi

endotel pada PGK.

Gambar 1. Penyakit ginjal kronis dikaitkan dengan kebugaran kardiorespirasi yang jelek dan penyakit

kardiovaskular yang memiliki konsekuensi merusak, termasuk aktivitas fisik.

Latihan aeorobik yang teratur merupakan stimulus yang baik untuk meningkatkan NO

sintesis dan karena itu, merupakan strategi “nonfarmakologi” untuk meningkatkan kebugaran

kardiorespirasi dan meningkatkan fungsi endotel pada pasien dengan PKV. Meskipun temuan

sebelumnya secara konsisten melaporkan peningkatan pada kebugaran kardiorespirasi dengan

latihan teratur pada populasi PGK (16), investigasi untuk menentukan efek dari latihan

aerobik teratur pada fungsi endotel dan mekanisme terkait khusus untuk PGK masih jarang.

Mekanisme disfungsi endotel yang terjadi seiring dengan perkembangan PGK dapat

membatasi efektifitas strategi seperti antioksidan dan suplementasi L-arginine tapi mungkin

dapat dimodifikasi engan latihan aerobik. Kami mengajukan hipotesis baru yang mana

latihan aerobik rutin dapat membalikkan disfungsi endotel dengan meningkatkan serapan L-

arginine sel endotel pada PGK; sehingga, pelatihan latihan aeorbik dapat menjadi terapi

penunjang yang baru untuk menurunkan beban dari PKV dan meningkatkan kebugaran

kardiorespirasi pada seluruh stadium PGK. Artikel ini akan berfokus terutama pada

mekanisme disfungsi endotel pada PGK dan akan mengenalkan mekanisme baru yang mana

olahraga mungkin dapat meningkatkan fungsi endotel pada pasien dengan PGK.

DISFUNGSI ENDOTEL

Endotel vaskular adalah satu lapis sel yang melapisi lapisan dalam seluruh pembuluh darah.

Fungsi penting dari endotel antara lain sintesis dan melepaskan molekul vasodilator dan

protektif pada pembuluh darah yaitu nitric oxide (NO), yang mana berfungsi

mempertahankan homeostasis dalam pembuluh darah dengan meregulasi adhesi dan infiltrasi

leukosit, proliferasi otot polos, inflamasi, dan tonus vaskular. NO endotel disintesis dari asam

amino L-arginine oleh enzim eNOS dan berdifusi ke sekitar otot polos pembuluh darah di

mana dimula kaskade sinyal yang pada akhirnya mengakibatkan relakasasi dan vasodilatasi

otot polos. Disfungsi endotel biasanya ditandai dengan penurunan vasodilatasi endotel

terutama terutama karena penurunan sintesis NO endotel dan atau bioavailabilitasnya.

Hiperemis reaktif pada lengan bawah, merupakan pengukuran vasodilatasi mikrovaskular

yang dimediasi sebagian oleh produksi NO, terjadi gangguan pada pasien dengan stadium

akhir penyakit ginjal dan secara langsung terkait dengan peningkatan risiko kematian (20).

Disfungsi endotel juga terjadi pada pasien dengan CKD yang sedang (18), menunjukkan

bahwa gangguan fungsi endotel berfungsi sebagai kunci yang menghubungkan kejadian

PGK dengan peningkatan risiko PKV. Memang, disfungsi endotel telah terbukti mendahului

perkembangan aterosklerosis, dan gangguan sinyal NO telah dikaitkan dengan disfungsi

jantung(17), yang melibatkan disfungsi endotel sebagai mediator kunci dalam patogenesis

penyakit jantung iskemik. Karena itu, pasien dengan PGK lebih mungkin untuk meninggal

akibat PKV daripada karena perburukan penyakit ginjal stadium akhir(10). Dengan demikian,

terapi yang ditujuan untuk meningkatkan fungsi endotel amat menjanjikan untuk mengurangi

beban PKV pada pasien PGK.

MEKANISME DISFUNGSI ENDOTEL PADA PGK

Disfungsi endotel terbukti pada pasien dengan PGK sedang sampai berat (18) dan dapat

dimodelkan pada hewan pengerat yang telah menjalani bedah pengurangan masa ginjal atau

infark (12,22). Mekanisme spesifik di mana disfungsi endotel terjadi pada PGK tidak

sepenuhnya dipahami; Namun, bukti terbatas dari model hewan dan penelitian manusia

mengarah kepada pengurangan dari sintesis NO dan/atau biovailabilitas sekunder karena

stress oksidatif dan gangguan dalam sintesis, pengiriman, dan pemanfaatan L-arginine,

substrat utama dalam sintesis NO. Kontribusi relatif dari mekanisme ini tampaknya berubah

seiring perkembangan PGK berpuncak pada disfungsi endotel yang kurang reversibel dalam

kondisi uremia yang parah (Gambar 2) Mekanisme ini dibahas di bawah ini.

Gambar 2. Nitric oxide (NO) disintesis dari L-arginine oleh endothelial NO synthase (eNOS) dan

berdifusi ke dalam otot polos pembuluh darah di mana dimulai vasodilatasi. Peningkatan kadar

asymmetric dimethylarginine (ADMA) dan stres oksidatif berkontribusi terhadap disfungsi endotel

pada tahap awal penyakit ginjal kronis (PGK). ADMA menghambat sintesis NO melalui

penghambatan kompetitif dari eNOS. Superoksida (O2-) diproduksi oleh enzim nicotinamide adenine

dinucleotide phosphate oxidase (NOX) dan bergabung denga NO membentuk peroxynitrite (ONOO-),

menyebabkan berkurangnya bioavailabilitas NO. Oksidasi dari kofaktor eNOS BH4 juga dapat

menyebabkan uncoupling dari eNOS, menyebabkan produksi lebih lanjut. Pada PGK stadium lanjut,

peningkatan kadar urea yang beredar menghambat transport L-arginine melalui cationic amino acid

transporter (CAT-1) dan modifikasi posttranslasional dari CAT-1 oleh protein kinase C-α (PKCα)

menyebabkan berukurangnya aktivitas transportasi dan internalisasi CAT-1 ke sitosol.

Stress Oksidatif

Stres oksidatif ditandai dengan peningkatan yang tidak proporsional dari reactive oxygen

species (ROS) relatif terhadap pertahanan antioksidan endogen dan merupakan kunci dalam

mekanise patogenesis awal disfungsi endotel pada pasien dengan PGK ringan sampai sedang.

Laboratorium kami telah menggunakan laser Doppler flowmetry pada mikrovaskulatur kulit

manusia (model yang mewakili fungsi sistemik mikrovaskular) ditambah dengan

microdialysis intradermal untuk menentukan peran stres oksidatif pada disfungsi endotel

dari pasien dengan PGK ringan sampai sedang (8,9). Pemanasan lokal pada kulit

menghasilkan tanda peningkatan aliran darah dalam sirkulasi kulit yang dimediasi terutama

oleh peningkatan sintesis NO. Dibandingkan dengan subyek kontrol yang sehat dengan usia

yang sama, ukuran fungsi mikrosirkulasi ini melemah pada pasien dengan PGK stadium 3-4;

namun, infusi lokal dari antioksidan nonspesifik asam askorbat dalam mikrovaskulatur kulit

memperbaiki gangguan respon dilatasi pada pasien PGK pada level yang menyerupai subyek

kontrol yang sehat, menunjukkan bahwa ROS yang berlebih berkontribusi pada penekanan

fungsi vaskular pada PGK (8). Tingkat patologis superoksida radikal bebas (O2-) mampu

bereaksi cepat dengan NO untuk membentuk peroxynitrite radikal sekunder (ONOO-),

mengurangi bioavailabilitas keseluruhan NO yang tersedia untuk vasodilatasi. Mekanisme ini

tampaknya berkontribusi pada supresi yang dimediasi stres oksidatif dari fungsi endotelial

pada PGK, karena infusi lokal pada mikrovaskulatur kulit dengan superoxide dismutase

mimetic, Tempol mengembalikan fungsi mikrovaskular pada pasien dengan PGK (9).

Peningkatan kadar ROS telah ditunjukkan mengoksidasi kofaktor penting eNOS,

tetrahydrobiopterin (BH4). Hal ini tidak hanya menyebabkan destabilisasi dan uncoupling

dimer eNOS tertapi juga dapat mengkonversi eNOS sendiri menjadi generator superoksida,

semakin menambah stres oksidatif dalam endotelium. Suplementasi kronis dengan BH4

eksogen telah terbukti untuk mencegah uncoupling dari eNOS dan menjaga relaksasi endotel

pada tikus dengan PGK(40); namun, percobaan klinis baru-baru ini dengan obat oral

sapropterin (bentuk sintetis dari BH4) gagal untuk menunjukkan perbaikan serupa pada

pasien dengan PGK (28), dengan demikian, peran pengurangan BH4 dalam memediasi stres

oksidatif dan disfungsi endotel masih belum dapat disimpulkan.

Salah satu pendekatan terapi yang potensial untuk memerangi stres oksidatif vaskular adalah

dengan menargetkan sumber produksi superoksida seluler. Nicotinamide adenine

dinucleotide phosphate (NADPH) oksidase telah diidentifikasi sebagai sumber enzimatik

utama generasi superoksida dan kemungkinan berperan dalam disfungsi endotel pada PGK.

Laboratorium kami baru-baru ini telah menunjukkan bahwa infus lokal akut inhibitor

NADPH oksidase, apocynin, mengembalikan vasodilatasi mikrovaskulatur kulit yang

dimediasi NO (9). Mekanisme NADPH diaktivasi pada PGK belum sepenuhnya diketahui;

namun, angiotensin II telah terbukti meningkatkan produksi superoksida melalui aktivasi

NADPH oksidase (11) dan mungkin merupakan kontributor penting untuk stres oksidatif

pada PGK. Dalam mendukung hipotesis ini, inhibisi jangka pendek angiotensin-converting

enzyme telah terbukti meningkatkan fungsi endotel pada manusia dengan PGK diabetik

stadium 1. Dengan demikian, intervensi yang menargetkan sumber produksi superoksida

seluler dalam endotelium memiliki potensi untuk meningkatkan fungsi endotel dan

mengurangi risiko PKV pada pasien dengan PGK.

Penghambatan NO Endogen dengan Asymmetric Dimethylarginine

Selain stres oksidatif, peningkatan pembentukan endogemous NOS inhibitor asymmetric

dimethylarginine (ADMA) dikaitka secara sendiri dengan risiko PKV pada pasien dengan

PGK (21). ADMA diproduksi sebagai hasil dari metilasi posttranskipsional dari residu L-

arginine dalam protein oleh enzim arginine methyltransferase (PRMT) dan dilepaskan dalam

bentuk bebas setelah hidrolisis protein. Struktur kimia dari ADMA mirip dengan L-arginine

sehingga mencegah produksi NO melalui penghambatan kompetitif eNOS. ADMA

memberikan kontribusi pada penurunan rasio L-argine/ADMA (9), menunjukkan penurunan

relatif dalam ketersediaan L-arginine untuk produksi NO pada PGK. Infus lokal dengan L-

arginine eksogen pada pasien dengan PGK ringan sampai sedang mengembalikan

vasodilatasi yang dimediasi NO pada tingkat subyek kontrol sehat (8) mungkin dengan

memulihkan kadar L-arginine relatif untuk meningkatkan ADMA.

Clearance ADMA pada ginjal terganggu pada PGK dan berkontribusi pada peningkatan

konsentrasi plasma; namun, peningkatan ADMA pada PGK tidak dapat dijelaskan dengan

gangguan clearance urin saja (2) dan kemungkinan berhubungan dengan peningkatan sintesis

ADMA. Mekanisme mengapa pembentuan ADMA bertambah pada PGK kemungkinan terkait

dengan peningkatan ekspresi dan aktivitas dari PRMT dan penurunan degradasi ADMA oleh

dimethylarginine dimethylaminohydrolase (2). Ekspresi PRMT meningkat pada hewan model

dengan PGK (24) dan mungkin menjadi sasaran terapi yang potensial untuk mengembalikan

fungsi endotel pada manusia. Ekspresi dan aktivitas PRMT bertambah dengan adanya

oxidized low-density lipoprotein cholesterol dan mengakibatkan peningkatan produksi ADMA

pada sel endotel (2), menunjukkan suatu potensiasi dari pembentukan ADMA oleh stres

oksidatif pada PGK. Penanganan dengan antioksidan eksogen telah terbukti mengurangi

kadar ADMA pada pasien dengan PGK dan pasien hemodialisis (35) dan mungkin efektif

untuk memulihkan fungsi endotel pada PGK. Selain itu supresi dari sistem renin-angiotensin

dengan inhibisi jangka pendek angiotensinconverting enzyme atau inhibisi reseptor

angiotensin II telah terbukti mengurangi kadar ADMA dan meningkatkan dilatasi pada pasien

PGK nondiabetik. (41).

Gangguan Ketersediaan L-arginine

Meskipun konsentrasi intraseluler dari L-arginine biasanya melebihi apa yang diperlukan

untuk sintesis NO, pengobatan dengan eksogen L-arginine telah berulang kali terbukti

meningkatkan produksi NO dalam berbagai patologi klinis (5,6,31). Fenomena ini disebut

sebagai “L-arginine Paradox” dan menunjukkan bahwa produksi NO bergantung, setidaknya

pada sebagian dari pasokan yang cukup dari L-arginine ekstraseluler. Penurunan

ketersediaan, produksi, atau pengiriman dari L-arginine tampaknya memainkan peran penting

dalam patogenesis disfungsi endotel pada PGK; namun, kontribusi relatif mekanisme ini

tampaknya berbeda sepanjang perjalanan penyakit.

L-arginine merupakan asam amino semi esensial yang dapat diperoleh baik melalui sumber

makanan atau disintesis oleh sel-sel tubulus proksimal ginjal. Selain bertindak sebagai

substrat untuk sintesis NO, L-arginine juga dimetabolisme oleh enzim arginase sebagai bahan

dari siklus urea. Peningkatan aktivitas arginase diduga berkontribusi terhadap disfungsi

endotel pada PGK melalui kompetisi dengan eNOS untuk L-arginine. Penghambatan arginase

sistemik memperlambat perkembangan awal disfungsi ginjal pada hewan dengan PGK (4);

namun, ekspresi dan aktivitas arginase vaskular tampaknya tidak akan meningkat setelah

disfungsi ginjal terjadi (4,22) dan penghambatan arginase tidak membalikkan disfungsi

endotel pada hewan dengan PGK yang lebih parah (22). Akumulasi urea yang beredar yang

dihasilkan dari terganggunya fungsi ginjal mungkin bertindak sebagai perilaku umpan balik

negatif untuk menekan siklus urea, termasuk aktivitas arginase. Hal ini telah ditunjukkan

pada hati hewan dengan PGK (26) dan mungkin juga menjelaskan mengapa arginase tidak

berkontribusi terhadap disfungsi endotel pada tahap lanjut dari PGK.

Mekanisme alternatif di mana gangguan ketersediaan L-arginine dapat terjadi pada PGK

adalah karena sintesis yang menurun. L-arginine disintesis melalui prekursor, L-citrullline,

di sel-sel tubulus proksimal ginjal (3). Ekspresi protein dari enzim kunci yang bertanggung

jawab untuk sintesis L-arginine berkurang pada ginjal hewan dengan PGK dan kadar L-

citruline dalam plasma meningkat, menunjukkan kurangnya L-citruline yang diubah menjadi

L-arginine (3). Untuk mengkompensasi penurunan sintesis L-arginine endogen, pengobatan

dengan L-arginine eksogen telah dieksplorasi dalam konteks fungsi endotel; namun pada

pendekatan ini didapati hasil yang beragam. Suplementasi diet dengan L-arginine telah

dibuktikan mencegah perkembangan disfungsi endotel pada model hewan dengan PGK bila

dimulai segera setelah induksi penyakit (40). Namun kami baru-baru ini telah menemukan

bahwa suplementasi oral dengan L-arginine tidak membalikkan disfungsi endotel pada hewan

setelah PGK ditetapkan (23). Temuan ini didukung dengan penelitian pada manusia yang

mana infus L-arginine eksogen meningkatkan vasodilatasi dari mikrovaskulatur kulit pasien

dengan PGK sedang (8) tetapi tidak mengembalikan fungsi endotel endotel pada

mikrovaskulatur lengan bawah pasien dengan gagal ginjal berat (7). Mirip seperti peran dari

arginase, kemampuan L-arginine eksogen untuk mengkompensasi penurunan ketersediaan L-

arginine tampaknya berkurang seiring dengan perkembangan PGK dan membatasi

kemampuannya untuk mengembalikan fungsi endotel.

Sebuah mekanisme kunci yang mungkin menjelaskan mengapa L-arginine efektif dalam

tahap awal PGK tetapi kurang efektif selama perkembangan penyakit lanjut adalah karena

terganggunya penyerapan seluler dari L-arginine. Konsentrasi L-arginine plasma secara

paradoks dipertahankan pada pasien dengan PGK, meskipun penurunan dalam produksi

endogen menunjukkan bahwa L-arginine plasma mungkin menjadi “terperangkap” dalam

ruang vaskular di beberapa titik selama perkembangan penyakit. Peyerapan L-arginine ke

dalam sel, termasuk sel-sel endotel, terjadi melalui cationic amino acid transporter CAT-1

dan telah terbukti terjadi penurunan pada kultur sel endotel di plasma uremik (2). CAT-1

terbentuk bersama dengan eNOS dalam membran sel endotel (25), menciptakan mekanisme

yang menyebabkan L-arginine dapat langsung disampaikan ke endotel untuk memfasilitasi

sintesis NO. Laboratorium kami dan lainnya telah menunjukkan bahwa kelimpahan dan

aktivitas transport dari CAT-1 dalam pemubuluh darah yang terganggu pada hewan model

dengan PGK (22,36) dan kemungkinan merupakan kontributor penting untuk disfungsi

endotel (22). Mekanisme yang mengatur penurunan transport L-arginine pada PGK belum

sepenuhnya dapat dijelaskan; namun, ekspresi dan aktivasi protein kinase C-α (PKCα) telah

terbukti terjadi dalam pembuluh darah dari tikus uremik dan terkait dengan penurunan

kegiatan transportasi CAT-1 (15). Mekanisme yang tepat di mana PKCα melemahkan

transportasi L-arginine belum sepenuhnya dipahami namun tampaknya mempengaruhi

lokalisasi subseluler dari CAT-1 sebagai aktivasi PKCα telah ditunjukkan untuk membantu

internalisasi CAT-1 ke dalam sitosol (34). Selain itu PKCα mungkin secara langsung

mengerahkan efek transportasi L-arginine melalui fosforilasi postranslasional CAT-1(15).

Secara keseluruhan temuan ini menyarankan bahwa transportasi L-arginine dapat diubah

perubahan pada aktivitas CAT-1 dan kelimpahan protein dalam membran sel. Pengobatan

ditujukan untuk memulihkan ekspresi dan aktivitas CAT-1, oleh karena itu mungkin memiliki

efek positif pada fungsi vaskular dengan meningkatkan pengiriman substrat dan produksi NO.

Disfungsi Endotel pada PGK Tingkat Lanjut: Bukti mengenai “Uremic switch”

Stimulus pada penurunan L-arginine tampaknya terkait dengan peningkatan sirkulasi urea

dan racun uremik lainnya yang terjadi pada PGK. Kegiatan transportasi CAT-1 telah terbukti

dihambat dalam kultur sel endotel pada plasma uremik dan pada kultur sel di dalam larutan

sintetis yang mengandung kadar uremik dari urea (2). Masuknya urea ekstraseluler melalui

urea transporters (UT) mencegah transportasi L-arginine dalam sel dengan kadar urea tinggi

(2). Dengan demikian, peningkatan progresif dari urea yang bersirkulasi dan racun uremik

lainnya yang menyertai perkembangan PGK dapat memicu “uremic switch” yang berakibat

disfungsi endotel yang kurang reversibel dengan pengobatan eksogen dengan L-arginine

karena tidak efisiennya transportasi melalui CAT-1 (Gambar. 3)

Gambar 3. Mekanisme disfungsi endotel tampaknya berubah sepanjang perkembangan penyakit ginjal

kronis (PGK), berakibat pada disfungsi endotel yang semakin kurang reversibel. Kompetisi untuk L-

arginine oleh enzim arginase mungkin memainkan peran yang terbatas dalam PGK awal tetapi

tampaknya hampir tidak memiliki peran seiring berjalannya penyakit. Stres oksidatif dan asymmetric

dimethylarginine (ADMA) merupakan kontributor yang penting pada disfungsi endotel di PGK ringan

sampai sedang. Akumulasi dari racun uremik yang timbul sepanjang perjalanan PGK berkontribusi

pada gangguan transport L-arginine masuk ke endotelium. Selama stadium lanjut dari PGK, beban

racun uremik ini menjadi berat dan terjadilah “uremic switch” yang menurunkan transport L-arginine

yang mengakibatkan pembatasan terhadap tingkat produksi nitric oxide.

Olahraga dan Fungsi Endotel pada PGK

Latihan aerobik adalah stimulus yang telah diketahui dapat meningkatkan fungsi endotel pada

PKV, dan pada studi yang terbatas tetapi menarik pada hewan menunjukkan bahwa olahraga

mungkin memiliki efek menguntungkan yang serupa untuk fungsi endotel pada

PGK(1,23,37). Mekanisme bagaimana latihan aerobik meningkatkan fungsi endotel pada

PKV terjadi pada berbagai aspek tetapi terutama berhubungan dengan peningkatan

bioavailabilitas NO endotel. Bukti terbaru dari penelitian kami mendukung hipotesis baru

bahwa latihan aerobik meningkatkan fungsi endotel pada PGK dengan membalikkan

kerusakan pada sistem transport L-arginine, memfasilitasi pengiriman substrat untuk

produksi NO(23). Karena literatur yang ada menyatakan bahwa disfungsi endotel menjadi

semakin sulit untuk dikembalikan pada PGK lanjut, latihan aerobik mungkin dapat menjadi

terapi penunjang baru untuk mengatasi disfungsi endotel pada PGK.

Peran Shear Stress pada Transport L-arginine

Latihan aerobik berefek pada peningkatan aliran darah sistemik yang menghasilkan gaya

gesek tangensial dan melingkar terhadap permukaan endotel. Stres akibat gaya gesek atau

shear stress ini adalah stimulus endogen utama untuk produksi NO endotel, yang mana

terutama disebabkan oleh peningkatan ekspresi dan aktivasi eNOS, dan mungkin di antara

mekanisme yang paling penting di mana latihan aerobik yang teratur meningkatkan fungsi

endotel pada PGK. Penyerapan L-arginine pada sel endotel terjadi tergantung dari stimulus

sebagai respon dari peningkatan shear stress pada kultur sel endotel(32). Mekanisme ini

mungkin memainkan peran penting dalam mempertahankan fungsi endotel dengan

memastikan bahwa pasokan substrat yang sesuai tersedia untuk sintesis NO sebagai respon

pada peningkatan kebutuhan aliran darah. Penting diketahui, produksi NO yang dimediasi

oleh shear stress ini dilemahkan ketika transport L-arginine terganggu (32), menunjukkan

bahwa CAT-1 mungkin penting untuk mentransduksi efek efek shear stress untuk

meningkatkan sintesis NO. Kemampuan shear stress unntuk meningkatkan aktivitas transport

L-arginine menunjukkan bahwa latihan aerobik yang teratur dapat menjadi terapi yang efektif

untuk menangkal gangguan dalam transportasi L-arginine yang terjadi pada PGK. Untuk

mendukung hipotesis ini, pelatihan aerobik selama 8 minggu telah menunjukkan peningkatan

serapan L-arginine pada mikrovaskulatur lengan bawah pada pasien dengan gagal jantung

kongestif (29). Baru-baru ini kami telah mengembangkan penemuan ini pada hewan model

untuk PGK yang mana menunjukkan peningkatan aktivitas transport L-arginine sebagai

respon dari kegiatan memainkan roda berjalan secara sukarela dengan volume yang sangat

rendah selama 8 minggu, sebagai model latihan aerobik (23).

Mekanisme pasti yang menyebabkan peningkatan shear stress meningkatkan transport L-

arginine pada PGK masih belum diketahui. Bukti dari penelitian kami menunjukkan bahwa

peningkatan transportasi L-arginine melalui kegiatan memainkan roda berjalan tidak terkait

dengan peningkatan kelimpahan CAT-1 tetapi lebih melalui peningkatan pada aktivitas

transport L-arginine (23). Dengan demikian, regulasi transport L-arginine dengan pelatihan

aerobik mungkin terjadi pada tingkat postranslasional mungkin melalui modifikasi CAT-1.

Salah satu mekanisme potensial di mana olahraga dapat meningkatkan aktivitas adalah

melalui ekspresi atau aktivitas dari PKCα. Seperti yang disebutkan sebelumnya, ekspresi

vaskular PKCα meningkat pada PGK dan dianggap berperan dalam regulasi postranslasional

transport L-arginine melalui fosforilasi langsung dan/atau dengan mempromosikan

internalissasi CAT-1 ke sitosol. Penelitian kami baru –baru ini menunjukkan bahwa kegiatan

memainkan roda berjalan secara sukarela selam 4 minggu membalikkan peningkatan ekspresi

protein PKCα yang terjadi dengan PGK dan ini juga terkait dengan peningkatan yang kuat

pada aktivitas transport L-arginine, tidak tergantung dari perubahan total kelimpahan CAT-1

aorta(23). Jadi kami mengusulkan hipotesis baru bahwa latihan aerobik mungkin dapat

mempengaruhi endotel vaskular pada PGK dengan meningkatkan transport L-arginine sel

endotel dengan mengurangi ekspresi PKCα, yang akhirnya menyebabkan peningkatan fungsi

endotel (Gambar 4). Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apakah mekanisme

peningkatan transport L-arginine terutama meningkatnya aktivitas transport CAT-1 atau

dengan mempertahankan kelimpahan CAT-1 dalam membran sel endotel.

Gambar 4. Hipotesis baru di mana olahraga meningkatkan fungsi endotel pada penyakit ginjal kronis.

Gangguan dalam penyerapan L-arginine diperantarai sebagian besar oleh aktivasi dari protein kinase

C-α (PKCα), menghasilkan penurunan aktivitas transport cationic amino acid transporter CAT-1 dan

internalisasi dari CAT-1 ke sitosol. Olahraga meningkatkan aktivitas transport L-arginine dengan

menurunkan ekspresi PKCα dan mencegah penuruna aktivitas CAT-1 dan/atau lokalisasi membran

eNOS, endothelial NO synthase; NO, nitric oxide.

Membalikan “Switch”: Olahraga dan L-arginine untuk Meningkatkan Fungsi Endotel

pada PGK

Kemampuan L-arginine eksogen untuk meningkatkan produksi NO, meskipun konsentrasi

intraseluler yang tampaknya cukup, telah lama menjadi topik yang menarik dalam fisiologi

pembuluh darah. Fakta bahwa fenomena ini tampaknya tidak ditemui pada pasien dan hewan

dengan PGK lanjut menyediakan pandangan yang unik pada peran “L-arginine Paradox”

pada PGK. Penemuan bahwa olahraga meningkatkan transport L-arginine pada PGK

menunjukkan potensi manfaat dari peningkatan aktivitas fisik pada fungsi vaskular PGK;

namun, asosiasi antara olahraga dan transportasi L-arginine dapat diekspolitasi paling efektif

ketika olahraga dan L-arginine juga digunakan dalam kombinasi. Kami telah menemukan

baru-baru ini bahwa diet suplementasi dengan L-arginine saja tidak membalikkan disfungsi

endotel pada tikus dengan PGK mungkin karena adanya gangguan aktivitas transport L-

arginine(23). Selain itu, kegiatan memainkan roda berjalan, secara signifikan meningkatkan

aktivitas transport L-arginine dan meningkatkan fungsi endotel; namun, peningkatan terbesar

tampak ketika kegiatan memainkan roda berjalan secara sukarela dan suplementasi L-

arginine digabungkan (Gambar. 5). Temuan ini menunjukkan bahwa dengan L-arginine saja

mungkin bukan terapi yang efektif untuk menangani disfungsi vaskular pada PGK, latihan

aeorobik mungkin mampu mengatasi “uremic switch”, yang juga memfasilitasi peningkatan

pengiriman dan penggunaan L-arginine. Penggunaan latihan aerobik untuk membalikkan

uremic switch dapat meningkatkan khasiat suplementasi L-arginine untuk meningkatkan

fungsi endotel pada PGK.

Membalikkan penurunan transportasi L-arginine endotel juga dapat menyebabkan

peningkatan langsung pada fungsi jantung mungkin melalui peningkatan produksi NO dalam

arteri koroner. Untuk mendukung hipotesis ini, ekspresi berlebih dari endothel spesifik CAT-

1 baru-baru ini dilaporkan untuk mencegah tekanan berlebih yang disebabkan hipertrofi

jantung pada tikus (33), dan kami baru-baru ini mendapati fungsi jantung yang terjaga pada

tikus model PKG yang mengalami perlakuan memainkan roda berjalan secara sukarela

selama 4 minggu (19). Meskipun gabungan pengaruh olahraga dan suplementasi L-arginine

pada fungsi jantung pada PGK belum diuji, temuan ini secara kolektif menunjukkan bahwa

latihan aerobik dan transport L-arginine endotel yang cukup adalah penting untuk

mempertahankan fungsi jantung. Peningkatan transportasi L-arginine dan pemanfaatan oleh

endotelium akan sangat bermanfaat bagi pasien PGK, dan olahraga mungkin menjadi

pendekatan terapi baru untuk mengatasi disfungsi endotel dan mengurangi risiko PKV pada

PGK.

Gambar 5. Fungsi endotel yang terganggu pada tikus dengan penyakit ginjal kronis (PGK) relatif

terhadap tikus kontrol sham. Suplementasi dengan L-arginine saja tidak meningkatkan endothelium-

dependent relaxation (EDR); namun, latihan aerobik (secara sukarela memainkan roda berjalan)

selama 4 minggu meningkatkan EDR pada tikus dengan PGK, dan manfaat terbesar didapat saat

olahraga aerobik dan suplementasi L-arginine dilakukan dalam kombinasi. Data merupakan daerah di

bawah kurva dosis-respons EDR sebagai respon peningkatan dosis endothelium-dependent

vasodilator acetylcholine. *P<0.05 versus sham; #P<0.05 versus CKD; +P<0.05 versus CKD+L-

arginine.

RINGKASAN DAN PERSPEKTIF

Singkatnya, PKV masih menjadi penyebab utama kematian pada PGK, dengan pasien lebih

mungkin meninggal akibat PKV daripada karena perburukan stadium akhir gagal ginjal.

Disfungsi endotel adalah karakterisik PGK dan dianggap faktor risiko non-tradisional yang

utama memediasi beban PKV pada PGK. Saat fungsi ginjal memburuk seiring dengan

perkembangan PGK, mekanisme disfungsi endotel tampaknya berubah dan terapi

konvensional untuk memulihkan kesehatan menjadi kurang efektif. Meskipun stres oksidatifk

dan peningkatan kadar ADMA berkontribusi pada gangguan produksi dan biovaibilitas NO di

tahap awal PGK, penurunan transport endotel L-arginine tampaknya yang membatasi

produksi NO pada PGK yang berat. Temuan terbaru dari laboratorium kami menunjukkan

bahwa serapan L-arginine meningkat setelah latihan aerobik dengan volume relatif rendah

dilakukan pada hewan model PGK berat, meningkatkan khasiat suplementasi L-arginine.

Meskipun mekanisme tersebut masih belum bisa dijelaskan sepenuhnya, shear stress yang

dikarenakan olahraga mencegah fosforilasi dan internalisasi dari transporter L-arginine yaitu

CAT-1, menjaga pengiriman L-arginine yang memadai untuk produksi NO.

Kendati demikian, manfaat latihan aerobik pada transport L-arginine, produksi NO, dan

fungsi pembuluh darah secara keseluruhan baru dilakukan pada hewan model, pengaruh

olahraga pada manusia dengan PGK belum diketahui. Sampai saat ini, percobaan yang

diketahui menyelidiki efek dari latihan aerobik pada fungsi endotel menunjukkan tidak ada

perbaikan yang signifikan; namun, intervensi latihan hanya dilakukan dengan volume ringan,

intermiten, dan program latihan untuk di rumah yang mungkin belum memberikan stimulus

yang cukup untuk membalikkan disfungsi endotel (39). Meskipun latihan aerobik dengan

intensitas sedang tampaknya mempengaruhi secara positif pada beberapa mediator dari

disfungsi endotel seperti stres oksidatif pada pasien PGK (30), dibutuhkan untuk

dilakukannya suatu investigasi randomized controlled trials yang lebih banyak untuk meneliti

efek dari latihan aerobik pada kesehatan vaskular pasien dengan PGK untuk memastikan

dosis latihan dan panduan evidence based resep latihan. Selain itu, penelitian lebih lanjut

diperlukan untuk menetukan apakah mekanisme latihan aerobik meningkatkan fungsi endotel

pada hewan model PGK juga berlaku pada pasien dengan PGK. Temuan baru, yang didapati

bahwa latihan aerobik mempengaruhi endotel vaskular pada hewan model PGK, memberikan

alasan yang kuat untuk dilakukannya penelitian pada pasien manusia. Latihan aerobik yang

rutin memiliki potensi sebagai terapi ajuvan yang penting pada pasien dengan PGK untuk

memperbaiki disfungsi endotel dan mengurangi risiko tinggi dari PKV, menjadikan hal ini

menjadi bidang yang penting untuk penelitian di masa depan.