Download - V.BIOFAR 5

Transcript
Page 1: V.BIOFAR 5

STUDI BIOFARMASETIKA SEDIAAN TOPIKAL (KULIT)Anatomi lapisan kulitAbsorbsi sediaan Optimasi Ketersediaan Hayati

Oleh :

Zahmilia Akbar M.Sc., Apt

Page 2: V.BIOFAR 5

2

topikal

transdermal

Page 3: V.BIOFAR 5

3

Page 4: V.BIOFAR 5

Anatomy of the Skin  Facts about the skin: The skin is the body's largest organ, covering the entire

body. In addition to serving as a protective shield against heat, light, injury, and infection, the skin also: regulates body temperature. stores water and fat. is a sensory organ. prevents water loss. prevents entry of bacteria.

Throughout the body, the skin's characteristics (thickness, color, texture) vary. For instance, the head contains more hair follicles than anywhere else, while the soles of the feet contain none. In addition, the soles of the feet and the palms of the hands are much thicker.

4

Page 5: V.BIOFAR 5

The skin is made up of the following layers, with each layer performing specific functions: epidermis ,dermis ,subcutaneous fat layer (hipodermis)

EPIDERMIS- thin outer layer of the skin and consists of three parts:a. stratum corneum (horny layer)/ lap.tandukThis layer consists of fully mature keratinocytes which contain fibrous proteins (keratins). The outermost layer is continuously shed. The stratum corneum prevents the entry of most foreign substances as well as the loss of fluid from the body. b. keratinocytes (squamous cells)This layer, just beneath the stratum corneum, contains living keratinocytes (squamous cells), which mature and form the stratum corneum.

5

Page 6: V.BIOFAR 5

c. basal layer- the deepest layer of the epidermis,- containing basal cells. Basal cells continually divide, forming new keratinocytes that replace the cells that are shed from the skin's surface.

The epidermis also contains melanocytes, which are cells that produce melanin (skin pigment).

DERMIS - The dermis is the middle layer of the skin. The

dermis contains the following: blood vessels lymph vessels hair follicles sweat glands 6

Page 7: V.BIOFAR 5

collagen bundles fibroblasts nerves

The dermis is held together by a protein called collagen, made by fibroblasts.

This layer also contains pain and touch receptors.

SUBCUTIS - The subcutis is the deepest layer of skin.

- consisting of a network of collagen and fat cells, - helps conserve the body's heat and protects the body from injury by acting as a shock absorber.

7

Page 8: V.BIOFAR 5

Rute pemberian : Topikal : penetrasi sampai dibawah

epidermis Transdermal : Transdermal : penetrasi sampai ke

pembuluh darah Penembusan terjadi melalui :- Kelenjar keringat- Folikel rambut- Langsung menembus stratum corneum

8

Page 9: V.BIOFAR 5

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI BIOAVAILABILITAS Absorbsi ;

- lokalisasi sawar (membran), - lokalisasi sawar (membran), - jalur penetrasi,- jalur penetrasi,- efek penahanan (depo) permukaan kulit,- efek penahanan (depo) permukaan kulit,

Penerapan teori difusi Faktor fisiologi kulit;

-keadaan dan umur kulit,- aliran darah,- lokasi pengolesan, - kelembaban dan suhu 9

Page 10: V.BIOFAR 5

ABSORBSILokalisasi membran- Epidermis: stratum korneum, badan malfigi

(str.lucidum, stra.granulosum, stra.spinosum, stra.germinativum) → perub. btk sel

- Adanya lap.lipid tipis pd permukaan, lap.tanduk, lap.epidermis

- Lap. Lipid tsb (0,4-4μm); dpt ditembus seny.lipofil sec.difusi

- Kolesterol (pd kulit); seny. Larut air dpt teremulsi- Pengelupasan bertahap lap.seluler pd lap.tanduk

(pemakaian plester) dpt membersihkan lap.malfigi→ peningkatan permeabilitas kulit thd air (tdk semua seny. Ex. perhidroskualene) 10

Page 11: V.BIOFAR 5

- lap. Malfigi dpt menghalangi penetrasi seny.tertentu namun tdk spesifik; seleftifitas tertentu thd seny.lipofil murni,( ex.perhidroskualene) atau hidrofil (ex.Na.dodesil sulfat)

Jalur Penetrasi- Kulit (impermeabel); penembusan molekul dr luar

ke dalam → difusi mel. Lap.tanduk- Aneksa kulit :sistem pilosebasea dan kelenjar

sudoripori; kel.sebasea, sudoripori (kel.pengeluaran: kulit telapak tangan/kaki), folikel rambut

- Penetrasi lewat pilosebacea tergantung permukaannya jika dibanding mel.epidermis

- Manusia : 40-70 folikel rambut tiap cm² → bag,epidermis dan berperan pd abs.

11

Page 12: V.BIOFAR 5

- Lintasan abs.: transepidermis atau transfolikuler; merupakan fungsi sifat molekul seny.obat

Absorbsi Transappendageal Absorbsi mel.kelenjar sebacea folikel rambut

- sebacea mengandung lemak; zat aktif diemulsikan dan disebarkan pd stratum korneum → difusi ke epidermis- manusia; folikel<< (1 cm : 40-70 folikel)- seny. BM << dan lipofil dpt menembus dan tersebar pd lap.tanduk

Absorpsi mel. Kel.keringat- tdk berpengaruh secara nyata; bag. Tubuh yg memiliki juml. Kel.kelringat lbh banyak tdk lebih permeabel dibanding kel.keringat yg sedikit

12

Page 13: V.BIOFAR 5

Tahap awal : lintasan transfolikuler lbh menentukan

perbedaan difusi pd lap.tanduk; tahap berikutnya yg menentukan adl.transepidermis

Efek penahanan (depo) pd permukaan kulit Str.korneum dpt menahan seny.tertentu; sbg depo

→ pelepasan obat sec.perlahan, ex. Hidrokortison (penelitian by. Malkinson and Fergusson)

Penumpukan tjd akibat; pengikisan lap.tanduk dan penyempitan pemb.darah (penggunaan plester pd perm.kulit, ex.fluocinolon asetonida; ditemukan stlh 3 minggu)

Pembuangan lap.tanduk (stipping); peningkatan abs. as.salisilat dan karbinosamin serta meniadakan penumpukannya

13

Page 14: V.BIOFAR 5

bbrp seny.tertentu dpt tertahan pd lap.tanduk (ex.hidrokortison, griseofulvin,as.fusidat, betametason); lama bertahannya beragam

Steroid dgn fluor : paling lama berada pd kulit Sediaan kosmetika; keberadaan

seny.dipertahankan lama walaupun stlh dicuci → sifat substantivitas, ex. Sed. Tabir surya, pelembab, sabun mandi-minyak

Surfaktan anionik dan kationik; tertahan pd lap.tanduk/rambut

Penumpukan surfaktan pd konsentrasi tinggi → kerusakan struktur lap.tanduk →kehilangan air dan iritasi

Surfaktan kons.rendah; adanya ikt lipid pd sed.kosmetika akan memudahlan abs.pd lap.tanduk → peningkatan pelembutan kulit 14

Page 15: V.BIOFAR 5

Seny.toksis tertentu ex. Pestisida, fosfat organik; dpt bertahan dlm waktu cukup lama → menimbulkan toksisitas (tergantung jenis senyawa)

Lap.dermis; dpt menahan seny.tertentu ex.testosteron dan benzil alkohol

Tertahannya seny.tertentu pd lap.tanduk; pengikatan tergantung koof.partisi lipid seny.di lap.tanduk

Penumpukan dpt tjd akibat terikatnya seny.metabolit stlh abs.sistemik

15

Page 16: V.BIOFAR 5

FAKTOR FISIOLOGI KULITKeadaan dan umur kulit Efektifitas kulit sbg barier; dpt berkurang bila

lap.tanduk rusak → permeabilitas kulit meningkat (penyakit psoriasis, eksim)

Pengikisan lap.tanduk akibat plester; kec.difusi air dan seny.tertentu (ex.hidrokortison dan seny.lain) meningkat

Penggunaan pel.organik; perub.tahanan kulit thd difusi surfaktan

Usia kulit; menentukan permeabilitas (kulit anak lebih permeabel dibanding orang dewasa)

16

Page 17: V.BIOFAR 5

Aliran darah Juml./debit aliran darah; menentukan penetrasi obat

ex. Kulit luka → juml.abs.>> Penyempitan pemb.darah; mengurangi kapasitas alir

darah → efek depo (pemakaian lokal seny.kortikosteroid) → mengganggu abs. seny mis. Abs.testosteron berkurang jika diberikan stlh pengolesan 6-metil prednisolon)

Lokasi pengolesan Perbedaan ketebalan lap.tanduk →menentukan

juml.abs. obat Lap.paling tipis → abs.>> Ketebalan bervariasi; 9 μ (kulit kantong zakar)- 600μ

(kulit telapak tangan/kaki)17

Page 18: V.BIOFAR 5

Permeabilitas kulit thd seny.meningkta sec.berurutan jika dioleskan pd : telapak tangan/kaki – lengan – perut – rambut – kantung zakar

Ketebalan membran → Hukum Ficks; waktu keseimbangan konsentrasi pd lap.tanduk, pengurangan aliran darah

Kelembaban dan suhu Keadaan normal; kandungan air 5-15% Kadar air dpt ditingkatkan (50%) dgn penggunaan

seny.oklusif (vaselin, minyak, plester impermeabel) → pengembangan lap.tanduk (keratin)

Lap.tanduk yg lembab; afinitas sama thd seny.hidrofil dan lipofil 18

Page 19: V.BIOFAR 5

Pemakaian plester; tjd peningkatan suhu dan kelembaban relatif → impermeabel meningkat (hingga 17%)

Pengujian in vivo : peningkatan suhu kulit susah ditentukan (tdk terlihat pengaruh nyata thd abs.)

Pengujian in vitro : pengaruh suhu dpt diatur;(penelitian Blank and Schuplein; alkohol alifatik pd suhu 0⁰ -50⁰ → laju abs. meningkat dgn fungsi suhu

19

Page 20: V.BIOFAR 5

OPTIMASI KETERSEDIAAN HAYATI Faktor fisika kimia obat

Koof.difusi Konsentrasi zat aktif Koof.partisi

Pemilihan pembawa Kelarutan Surfaktan dan emulsi Peningkat penetrasi (penetration enhancer) Ionoforesis

20

Page 21: V.BIOFAR 5

FAKTOR FISIKA KIMIA OBAT Koof.difusi; merupakan fungsi BM dan interaksi kimia

dgn konstituen membran- BM >> → koof.difusi <<; dpt meningkatkan koof.partisi lipid (ada kesimbangan koof.difusi dgn koof.partisi → permeabel); - koof.partisi > ; abs.↑- steroid homogen (ex. Oestron, oestradiol); nilai D berkurang jika polaritas molekul bertmbh → tjd ikatan energi tinggi antara zat aktif dgn kompartemen membran - keadaan tertentu (as.stearat); pembentukan ikatan bersifat irreversibel shg proses abs.terhambat; seny,berpindh ke permukaan kulit (tjd pengelupasan)

21

Page 22: V.BIOFAR 5

- Jika ikatan reversibel; molekul obat perlahan dibebaskan menuju lap.plg dalam (ex.Steroid antiinflamasi dan organofosfat)

Konsentrasi zat aktif- abs. obat mengikuti Hk. Ficks; penyimpangan tjd jika obat yg diabs. merubah struktur kulit (tjd pengendapan protein kulit)- juml.yg diabs. setiap luas perm.kulit/waktu; sebanding dgn konsentrasi seny.dlm pembawa- zat aktif dgn kons.tinggi; pengolesan pd perm.kulit tdk bisa mengikuti Hk.Ficks (perub.struktur membran akibat kons.>>, perub.koof.partisi pembawa dgn membran kulit)

22

Page 23: V.BIOFAR 5

- larutan encer (ex. Butanol); juml.abs.meningkat sesuai kons., samp[.jumlah tertentu (kons. Abs.lbh bermakna dibanding Hk.difusi)

Koofisien partisi- berkaitan dgn kelarutan, koof.partisi zat aktif >>; afinitas thd pembawa ↑- kaitan koof.partisi antara lap.tanduk dgn pembawa; jika koof.partisi >, afinitas thd pembawa >, maka abs.<- nilai koof.1 : afinitas thd lap.kulit dan pembawa sama; abs. berlangsung cukup baik- penentuan koof.partisi; dgn percobaan campuran dua fase (air dan pel.organik yg tdk bercampur dgn air spt.,minyak nabati, kloroform, benzen); diperoleh nilai keseimbangan seny.pd kedua fase

23

Page 24: V.BIOFAR 5

- nilai koof.partisi diperoleh dgn pers.berikut : Cp = Cs/Ce ; Cs dan Ce (konsentrasi molekul dlm pel.organik dan air)

- koof.partisi stratum kornum-pembawa; ditentukan dgn keseimbangan pembagian molekul, tercapai jika kontak yg lama antara lap.dgn pembawa

- Nilai koof.jg dpt mencerminkan pengikatan yg reversibel antara membran-senyawa

- Hasil penelitian (Marty and Wepierre) menyatakan; koof.partisi epidermid dan lap.tanduk merupakan faktor yg mempengaruhi abs.

24

Page 25: V.BIOFAR 5

Afinitas molekul thd pembawa lbh kecil jika konsentrasi tinggi

Aktifitas termodinamika zat aktif dlm pembawa; ditentukan koof.aktivitas dan konsentrasi seny.dlm pembawa

Sebagian besar zat aktif; intensitas penyerapan dibatasi oleh permeabilitas kulit; seny. dgn aktifitas termodinamika yg besar, akan meninggikan abs.

Pers.Higuchi; difusi molekul tjd krn perbedaan potensial termodinamika pembawa dgn lap.tanduk

25

Page 26: V.BIOFAR 5

PEMILIHAN PEMBAWA Penelitian ttg pemilihan pembawa berkaitan dgn:

- kemampuan pembawa dlm merubah struktur membran kulit dan peningkatan abs.- kemampuan bhn aktif utk berdifusi dgn mudah ke dlm struktur kulit

Pembawa dpt merubah permeabilitas kulit dlm batas fisiologis dan reversibel; meningkatkan kelembaban dan afinitas molekul pd kulit, → meningkatkan abs.ex. Vaselin (oklusif)

Kelarutan Berkaitan dgn permeabilitas dan afinitas molekul Pers. Higuchi 26

Page 27: V.BIOFAR 5

Surfaktan dan emulsi Surfaktan dpt meningkatkan abs.mel.penetrasi

seny.terlarutmis. Penetrasi antibakteri dpt ditingkatkan dgn penggunaan surfaktan anionik, penggunaan Na.lauril sulfat sbg pencuci kulit dpt meningkatkan abs. triklorokarbanilid

Kelemahan penggunaan surfaktan; dpt menyebabkan iritasi dan kerusakan membran

Penggunaan senyawa peningkat penetrasi Bbrp sed.topikal dpt ditambahkan peningkat

penetrasi; mengubah struktur lap.tanduk memudahkan penetrasi

Cont. senyawa DMSO (dimetil sulfoksida), DMA (dimetilasetamida), DMF (dimetilformamida) 27

Page 28: V.BIOFAR 5

Iontoforesis Sistem penghantaran utk seny.terdisosiasi/ion,

dgn menggunakan aluran listrik lemah (0,5-1 mA/cm²; utk menghindari iritasi)

Penyerapan ion dpt ditingkatkan (Kalsium, fosfat, Na., fluor)

PENILAIAN BIOAVAILABILITAS Studi difusi in vitro; difusi sederhana dlm air dan

gel, dialisis mel.membran koloid/selofan Studi absorbsi; sistemik dan lokal sec. in vitro/in

vivo; lintasan penetrasi dan permeabilitas, perbandingan efektifitas pembawa

28


Top Related