Download - Disfungsi Endot 2014
-
7/25/2019 Disfungsi Endot 2014
1/30
Tinjauan Pustaka :
Disfungsi Endotelpada
Diabetes Melitus
OLEH
Alwi Shahab
Subbagian Endokrinologi MetabolismeBagian Ilmu Penyakit Dalam
FK Universitas SriwijayaRSUP Dr.Mohammad Hoesin
Palembang
2014
-
7/25/2019 Disfungsi Endot 2014
2/30
Daftar Isi : Halaman
I. Pendahuluan ........................................................................................................ 3
II. Disfungsi sel endotel ........................................................................................... 4
A. Fungsi sel endotel normal ...................................................................... 4
1. Nitrat oksida : mediator kunci dari sel endotel............................. 7
2. Cara mengetahui vasodilatasi yang dimediasi oleh NO............... 8
3. Angiotensin II (ANG-II)............................................................... 9
4. Sel Endotel sebagai regulator hemostasis....................................11
5. Sel endotel sebagai mediator pertumbuhan sel otot polos
pembuluh darah dan proses inflamasi........................................ 13
B. Disfungsi endotel ................................................................................ 14
III. Disfungsi endotel dan Diabetes Melitus .......................................................... 16
A. Efek insulin terhadap pembuluh darah ................................................ 17
B. Disfungsi endotel pada DM tipe 1........................................................ 17
C. Disfungsi endotel pada DM tipe 2........................................................ 18
1. Disfungsi endotel dan resistensi insulin...................................... 18
2. Disfungsi endotel, disfibrinolisis dan resistensi insulin.............. 20
3. Dasar2 seluler dan molekuler dari disfungsi endotel pada
DM tipe 2.................................................................................... 20
IV. Terapi Disfungsi Endotel pada DM................................................................ 24
A. Insulin sensitizers................................................................................. 24
B. ACE inhibitors ..................................................................................... 25
C. Obat-obat hipolipidemik....................................................................... 26
D. Suplementasi Arginine dan antioksidan............................................... 27
E. Terapi Suli Hormonal .......................................................................... 27
V. Simpulan ........................................................................................................ 28
VI.Daftar Pustaka ............................................................................................... 29
2
-
7/25/2019 Disfungsi Endot 2014
3/30
I. Pendahuluan
Penyebab kematian dan kesakitan yang utama pada penderita diabetes (baik
DM tipe 1 maupun DM tipe 2) adalah penyakit pembuluh darah. Penyulit
mikrovaskuler merupakan penyebab terjadinya retinopati, neuropati dan nefropati,
sedangkan makroangiopati pada diabetes bermanifestasi sebagai aterosklerosis dini
yang dapat mengenai organ-organ vital (jantung dan otak). Penyebab aterosklerosis
pada penderita DM tipe 2 bersifat multifaktorial yang melibatkan interaksi kompleks
dari berbagai keadaan seperti hiperglikemi, hiperlipidemi, stres oksidatif, penuaan
dini, hiperinsulinemi dan/atau hiperproinsulinemi serta perubahan-perubahan dalam
proses koagulasi dan fibrinolisis. Hipotesis terbaru mengatakan bahwa awal
terjadinya lesi aterosklerosis yaitu berupa adanya perubahan-perubahan fungsi sel
endotel.Disfungsi endotel dapat terjadi baik pada penderita DM tipe 2 dan juga pada
penderita DM tipe 1 terutama bila telah terjadi manifestasi klinis mikroalbuminuria.
Penelitian terbaru menunjukkan bahwa disfungsi endotel juga dapat terjadi pada
individu dengan resistensi insulin (pasien obese)atau yang mempunyai risiko tinggi
untuk menderita DM tipe 2 (toleransi glukosa terganggu) dan penderita diabetes
gestasi.
3
-
7/25/2019 Disfungsi Endot 2014
4/30
II. Disfungsi sel endotel
A. Fungsi sel endotel normal
Sel endotel melapisi bagian dalam lumen dari seluruh pembuluh darah dan
berperan sebagai penghubung antara sirkulasi darah dan sel-sel otot polos pembuluh
darah. Disamping berperan sebagai sawar fisik antara darah dan jaringan, sel endotel
memfasilitasi berbagai fungsi yang kompleks dari sel otot polos pembuluh darah dan
sel-sel didalam kompartemen darah.
Gambar 1.Mikroanatomi dari pembuluh darah kapiler.
Keterangan gambar :
Sel endotel (EC) melapisi pembuluh darah diseluruh tubuh, berinteraksi langsung dengan sel-
sel otot polos pembuluh darah (VSMC) dan sel-sel darah serta komponen plasma. Melalui
berbagai mediator kimiawi, sel endotel berfungsi sebagai regulator dari sel-sel otot polos
pembuluh darah dan berperan penting dalam mempertahankan homeostasis dan kekentalan
darah. IEL = lamina elastis interna.
4
-
7/25/2019 Disfungsi Endot 2014
5/30
Berbagai penelitian menunjukkan bahwa sel endotel memegang peran penting dalam
proses homeostasis yang terjadi melalui integrasi berbagai mediator kimiawi. Sistem
ini mempunyai efek baik terhadap sel-sel otot polos pembuluh darah maupun sel-sel
darah sehingga dapat menimbulkan berbagai perubahan antara lain :
1. Vasodilatasi atau vasokonstriksi untuk mengatur kebutuhan suplai darah bagi
seluruh organ tubuh manusia.
2. Pertumbuhan dan atau perubahan-perubahan karakteristik penotif dari sel-sel
otot polos pembuluh darah.
3. Perubahan-perubahan proinflamasi atau antiinflamasi.
4. Mempertahankan kekentalan darah dan mencegah perdarahan.
5
-
7/25/2019 Disfungsi Endot 2014
6/30
Tabel 1. Fungsi sel endotel
6
-
7/25/2019 Disfungsi Endot 2014
7/30
1. Nitrat oksida : mediator kunci dari sel endotel.
Selama beberapa dekade , telah terbukti bahwa nitrat oksida tidak hanya berperan
dalam mengontrol tonus vasomotor melainkan juga berperan dalam homeostasis
pembuluh darah dan syaraf serta proses imunologik. Nitrat oksida endogen diproduksi
melalui perubahan asam amino L-arginine menjadi L-citrulline oleh enzim NO-
synthase (NOS). Saat ini beberapa isoform dari NOS telah berhasil dipurifikasi dan
diklon sebagai : NOS-type I (yang diisolasi dari otak= neuronal NOS-type I) dan
NOS-type III (yang diisolasi dari sel endotel= endothelial NOS-type III) yang disebut
juga constitutive-NOS (cNOS). Kedua isoform ini diatur oleh Ca+2-calmodulin dan
NADPH, fl avin adenine dinucleot ide /mononuc leot ide (FAD/FMN), dan
tetrahydrobiopterin (HB4) sebagai kofaktor. Neuronal-NOS type I berperan penting
dalam proses transmisi syaraf, kontrol homeostasis pembuluh darah dan dalam proses
pembelajaran dan memori. Didalam sistem syaraf tepi, NOS berhubungan dengan
jalur syaraf nonadrenergic noncholinergic (NANC).
Endothelial-NOS (eNOS type III) berperan penting dalam mengontrol tonus
pembuluh darah sebagai respons terhadap berbagai rangsangan, seperti rangsangan
mekanik (shear stress), receptor dependent (asetil kholin) dan reseptor independen
(calcium ionophore).29
Nitrat Oksida yang dihasilkan oleh NOS type III didalam endotel akan berdiffusi
kedalam otot polos pembuluh darah yang akan mengaktifkan enzim guanylate
cyclase. Bersamaan dengan peningkatan cyclic GMP, akan terjadi relaksasi dari otot
7
-
7/25/2019 Disfungsi Endot 2014
8/30
polos pembuluh darah. Jadi hasil akhir dari peningkatan Nitrat Oksida akan terjadi
vasodilatasi.
Gambar 2. Sel endotel sebagai regulator dari sel-sel otot polos pembuluh darah
Sel endotel memproduksi nitrat oksida (NO) yang akan berdiffusi kedalam sel-sel otot
polos pembuluh darah dan mengaktivasi enzim guanylate cyclase yang memproduksi
cyclic GMP. Cyclic GMP akan merangsang relaksasi otot sehingga akan terjadi
vasodilatasi. NOS type III juga berperan dalam pencegahan aggregasi platelet yang
abnormal. NOS type II dan IV (yang diisolasi dari makrofag) bersifat independen
terhadap Ca++-calmodulin dan disebut juga "inducible-NOS", karena aktivasinya
hanya terjadi pada saat makrofag menimbulkan efek sitotoksik sebagai respons
terhadap sitokin (misal dalam keadaan sepsis).
2. Cara mengetahui vasodilatasi yang dimediasi oleh NO.
Vasodilatasi karena NO dapat dibuktikan dengan mengetahui respons vasodilatasi
terhadap infus suatu senyawaan (misalnya asetilkholin atau metakholin), dimana
8
-
7/25/2019 Disfungsi Endot 2014
9/30
senyawaan ini akan meningkatkan sintesis dan pelepasan NO dari suatu reseptor yang
bersifat calcium dependent atau respons terhadap hiperemia reaktif yang merangsang
produksi NO akibat adanya shear stress.
Respons ini dibandingkan dengan vasodilatasi yang dipicu oleh senyawaan kimia
spesifik yang langsung bekerja pada sel-sel otot polos pembuluh darah (seperti
sodium nitroprusside). Perbedaan vasodilatasi yang diobservasi antara kedua kondisi
diatas dapat dianggap sebagai vasodilatasi yang berasal dari endotel (endothelium-
dependent vasodilation). Selain itu, beberapa inhibitor spesifik dari NOS [seperti
nitro-L-arginine (L-NNA)] telah digunakan untuk mengukur fungsi sel endotel in
vivo.
3. Angiotensin II (ANG-II).
Sel endotel juga memproduksi mediator-mediator yang merangsang vasokonstriksi,
yaitu endothelin, prostaglandin dan angiotensin II serta mengatur tonus pembuluh
darah dengan cara mempertahankan keseimbangan antara vasodilatasi (produksi NO)
dan vasokonstriksi (pembentukan angiotensin II), Angiotensin II diproduksi oleh sel
endotel pada jaringan lokal. Enzim yang mengatur produksi angiotensin II adalah
angiotensin converting enzyme (ACE). Enzim ini bersifat proteolitik, disintesis oleh
sel endotel , diekspresikan pada permukaan sel endotel dan mempunyai aktivitas
dibawah pengaruh angiotensin I. Angiotensin I diproduksi melalui pemecahan dari
suatu makromolekul prekursor (angiotensinogen) dibawah pengaruh renin, suatu
enzim proteolitik yang dihasilkan oleh ginjal. Angiotensin II berikatan dan mengatur
tonus otot polos pembuluh darah melalui reseptor angiotensin yang spesifik.
Tergantung dari reseptor yang diaktivasi, ANG-II dapat memberi efek regulasi
9
-
7/25/2019 Disfungsi Endot 2014
10/30
terhadap berbagai aktivitas fungsional otot polos pembuluh darah, termasuk kontraksi
(vasokonstriksi), pertumbuhan, proliferasi dan differensiasi. Secara keseluruhan ,
kerja dari ANG-II berlawanan dengan kerja Nitrat Oksida (NO).
Sebagaimana diterangkan sebelumnya, bahwa NO merupakan produk dari enzim
NOS sebagai respons terhadap pengaruh aktivator dan inhibitor spesifik. Produksi
NOS juga diatur oleh konsentrasi lokal dari bradykinin. Bradykinin merupakan suatu
peptida yang bekerja dengan reseptor b2 pada permukaan membran sel endotel untuk
meningkatkan produksi NO melalui aktivasi NOS. Konsentrasi lokal dari bradykinin
diatur oleh aktivitas ACE, dimana ACE memecah bradykinin menjadi peptida yang
inaktif. Kadar ACE yang tinggi akan menghambat aktivitas NO , tidak hanya karena
peningkatan produksi ANG-II, tetapi juga karena penurunan konsentrasi bradykinin.
Suatu model pengaturan tonus pembuluh darah ( dan regulasi lumen pembuluh darah
dimana ACE memegang peranan penting, telah dikemukakan dalam beberapa tahun
terakhir (gambar 3) Model ini memprediksi aktivitas ACE yang tinggi akan
menyebabkan vasokonstriksi karena menyebabkan penurunan produksi NO dan
peningkatan produksi ANG-II. Keadaan ini akan menyebabkan kontraksi sel-sel otot
polos pembuluh darah dan pengecilan diameter lumen pembuluh darah. Aktivitas
enzim ini akan diikuti dengan peningkatan pertumbuhan , proliferasi dan differensiasi
sel otot polos pembuluh darah dan penurunan kerja anti proliferatif dari NO serta
penurunan proses fibrinolisis dan peningkatan aggregasi platelet.
10
-
7/25/2019 Disfungsi Endot 2014
11/30
Gambar 3.Peranan ACE dalam mengatur fungsi sel endotel
Membran sel endotel mengikat ACE yang bila mengalami overaktif atau over
ekspresi, akan memproduksi sejumlah besar ANG-II. ANG-II bekerja langsung pada
sel-sel otot pembuluh darah dengan cara menempel pada reseptor spesifik yang
terdapat di membran sel. Aktivasi ACE juga akan menyebabkan katabolisme
bradikinin yang lebih cepat.
4. Sel Endotel sebagai regulator hemostasis.
Sel endotel mempunyai peran penting dalam mempertahankan kekentalan darah dan
mengembalikan integritas dinding pembuluh darah bila terjadi cedera untuk
mencegah perdarahan. Secara garis besar, sistem yang mempertahankan homeostasis
pembuluh darah meliputi :
11
-
7/25/2019 Disfungsi Endot 2014
12/30
a. Lumen pembuluh darah (efek vasokonstriktor dan atau
vasodilator)
b. Platelet
c. Koagulasi
d. Fibrinolisis
Sel endotel berperan penting dalam mempertahankan keseimbangan antara sistem
koagulasi dan fibrinolitik (gambar 4) Koagulasi terjadi karena terbentuknya trombin
yang aktif. Trombin merupakan suatu enzim proteolitik yang akan merubah
fibrinogen menjadi fibrin dengan cara melepaskan fibrinopeptida A dan B. Fibrin
kemudian akan mengalami polimerisasi dan cross-link membentuk gumpalan fibrin
yang stabil (stable clot). Gumpalan fibrin selanjutnya akan mengalami pemecahan
akibat kerja enzim proteolitik lain, yaitu plasmin, yang merupakan efektor utama
dalam sistem fibrinolitik. Plasmin terbentuk dari plasminogen melalui kerja beberapa
aktivator spesifik. Secara fisiologik (dan farmakologik) aktivator penting dalam
proses perubahan plasminogen menjadi plasmin adalah tissue plasminogen activator
(t-PA). Peptida ini mempunyai peranan penting dalam proses pemecahan gumpalan
fibrin dan mempertahankan keutuhan lumen pembuluh darah. Zat ini telah banyak
digunakan dalam pengobatan berbagai keadaan dimana terjadi oklusi akut yang
mengancam kehidupan seperti infark miokard, stroke dan emboli paru masif.
Beberapa aktivator positif dan negatif mengatur aktivitas t-PA. Secara fisiologik
regulator utama dari t-PA adalah plasminogen activator inhibitor (PAI). Saat ini
terdapat 4 jenis PAI, dimana PAI-1 berperan paling menonjol.
12
-
7/25/2019 Disfungsi Endot 2014
13/30
Gambar 4.Koagulasi dan fibrinolisis yang diatur oleh sel-sel endotel. Penghambat
utama sistem fibrinolitik adalah PAI-1, yang terbukti meningkat pada sindrom
resistensi insulin.
5. Sel endotel sebagai mediator pertumbuhan sel otot polos pembuluh darah dan
proses inflamasi.
Sel endotel juga berperan penting dalam pertumbuhan dan differensiasi sel otot polos
pembuluh darah dengan cara melepaskan berbagai promotor atau inhibitor
pertumbuhan dan differensiasi, yang memberi pengaruh terhadap terjadinya
remodelling pembuluh darah. Sejumlah besar peptida telah diketahui berperan sebagai
messenger utama terhadap sinyal-sinyal pertumbuhan seperti insulin-like growth
factor 1 (IGF-1), PGF, basic fibroblast growth factor (bFGF), dll. Namun berbagai
bukti menunjukkan bahwa rangsangan pertumbuhan otot polos pembuluh darah
dimediasi oleh produksi lokal dari PGF dan ANG-II. Sebagai antagonis utama dari
kerja ANG-II dalam merangsang pertumbuhan sel otot polos pembuluh darah adalah
NO dan prostacyclin (PGI2). Sel endotel juga terlibat dalam produksi berbagai
molekul yang berperan dalam proses inflamasi , yaitu antara lain LAM, intracellular
adhesion molecule (ICAM) dan vascular cel adhesion molecule (VCAM).
Molekul-molekul ini disebut sebagai "molekul adhesi" dan berfungsi mengaktifkan
sel-sel yang terlibat dalam reaksi inflamasi.
13
-
7/25/2019 Disfungsi Endot 2014
14/30
Penelitian terbaru menunjukkan bahwa dalam proses aterosklerosis terjadi
peningkatan kadar pertanda-pertanda inflamasi (acute phase proteins) didalam darah.
B. Disfungsi endotel
Karena fungsi sel endotel sangat banyak dan melibatkan berbagai sistem didalam
tubuh , maka perubahan fungsinya akan memberi dampak perubahan fungsi tubuh
secara sistemik. Jadi tidak ada definisi tunggal dari disfungsi endotel yang dapat
menerangkan keseluruhan perubahan dari fungsi normalnya. Secara mendasar,
disfungsi endotel merupakan keadaan dimana terjadi peningkatan (atau penurunan)
dari setiap messenger kimiawi yang diproduksi oleh sel endotel atau perubahan dari
setiap fungsi masing-masing dari messenger tersebut (tabel 1). Beberapa contoh dari
disfungsi endotel termasuk meningkatnya permeabilitas membran kapiler terhadap
makromolekul, peningkatan atau penurunan produksi faktor2 vasoaktif yang
menyebabkan vasokonstriksi/vasodilatasi yang abnormal dan peningkatan aktivitas
protrombotik dan atau prokoagulan.
Cara menentukan fungsi sel endotel in vivo
Fungsi sel endotel bervariasi tergantung jenis pembuluh darah dan jaringan atau organ
dimana pembuluh darah berada. Kerjanyapun dapat mempengaruhi satu atau berbagai
fungsi organ tubuh baik secara simultan maupun berdiri sendiri. Oleh karena itu tidak
ada baku emas untuk mengukur adanya disfungsi sel endotel.
Umumnya, fungsi sel endotel diukur secara eksperimental melalui cara:
Mengukur fungsi organ sebagai akibat dari aktivitas sel endotel
Mengukur kadar mediator2 kimiawi yang memediasi fungsi sel endotel.
14
-
7/25/2019 Disfungsi Endot 2014
15/30
Secara klinis , fungsi sel endotel dapat ditentukan dengan cara mengukur perubahan-
perubahan aliran darah baik secara invasif (misal : kateterisasi koroner) atau secara
noninvasif (ultrasound). Jadi secara fisiologik, in vivo, fungsi endotel pada manusia
ditunjukkan dengan adanya peningkatan aliran darah atau diameter pembuluh darah
sebagai respons terhadap zat-zat yang dapat meningkatkan konsentrasi NO (misal
nitroprusside).
Tabel 2. Cara mengukur aliran darah pada manusia.
PET, Positron emission tomography.
15
-
7/25/2019 Disfungsi Endot 2014
16/30
Fungsi endotel selanjutnya dapat dievaluasi dengan cara mengukur aliran darah
secara fisiologik disertai dengan pengukuran kadar senyawaan tertentu yang
berhubungan dengan fungsi endotel seperti endotelin, faktor Von Willebrant,
thrombomodulin, selectin, adhesion molecules (VCAM,ICAM) dan t-PA serta
inhibitornya, PAI-1.
III. Disfungsi endotel dan Diabetes Melitus
Penurunan kemampuan dari NOS untuk memproduksi NO telah dibuktikan
secara eksperimental bila sel endotel terpajan baik secara in vitro maupun in vivo
dengan lingkungan diabetes. Sel endotel merupakan target dari milieu diabetes dan
disfungsi endotel memainkan peranan utama dalam proses terjadinya vaskulopati
pada DM. Sejumlah bukti menunjukkan bahwa disfungsi endotel berhubungan erat
dengan proses terjadinya mikroangiopati dan aterosklerosis baik pada DM tipe 1
maupun DM tipe 2. Hubungan ini terutama berlaku bagi pasien2 DM tipe 1 yang
disertai dengan mikroalbuminuria atau makroalbuminuria. Pada pasien ini , disfungsi
endotel ditunjukkan dengan adanya peningkatan kadar faktor von Willebrand,
thrombo-modulin, selectin, PAI-1, kolagen tipe IV dan t-PA. Sekali terjadi disfungsi
endotel, maka perubahan-perubahan didalam pembuluh darah akan makin
memperburuk vaskulopati.
16
-
7/25/2019 Disfungsi Endot 2014
17/30
A. Efek insulin terhadap pembuluh darah
Beberapa tahun yang lalu, Jialal dan kawan-kawan menemukan adanya reseptor
terhadap insulin yaitu IGF-I dan IGF-II pada sel-sel dari pembuluh darah besar dan
kecil dengan karakteristik ikatan yang sama dengan yang ada pada sel-sel lain. Para
peneliti ini menyatakan bahwa reseptor IGF-I dan IGF-II pada sel endotel terbukti
berperan secara fisiologik dalam komplikasi vaskuler yang terjadi pada diabetes.
Defisiensi insulin dan hiperglikemi kronik dapat meningkatkan kadar total protein
kinase C (PKC) dan diacylglycerol (DAG). Insulin mempunyai efek langsung pada
jaringan pembuluh darah. Pada penelitian terhadap jaringan pembuluh darah dari
obese Zucker rat didapatkan adanya resistensi terhadap sinyal PI3-kinase. Temuan ini
membuktikan bahwa resistensi insulin akan menimbulkan gangguan langsung pada
fungsi pembuluh darah. King dan kawan-kawan dalam penelitiannya menggunakan
kadar insulin fisiologis mendapatkan bahwa hormon ini dapat meningkatkan kadar
dan aktivitas mRNA dari eNOS, sebesar 2 kali lipat setelah 2-8 jam inkubasi sel
endotel. Peneliti ini menyimpulkan bahwa insulin tidak hanya memiliki efek
vasodilatasi akut melainkan juga memodulasi tonus pembuluh darah.
B. Disfungsi endotel pada DM tipe 1.
Dari berbagai kepustakaan , masih belum jelas apakah disfungsi endotel merupakan
akibat dari milieu diabetes pada DM tipe 1 atau merupakan suatu pertanda dari
kerusakan pembuluh darah. Terdapat suatu kesepakatan bahwa adanya disfungsi
endotel pada DM tipe 1 merupakan risiko tinggi untuk terjadinya mikro dan
makroangiopati.
17
-
7/25/2019 Disfungsi Endot 2014
18/30
Dari beberapa studi , didapatkan bahwa disamping milieu diabetes, terdapat faktor2
lain yang berperan dalam terjadinya disfungsi endotel pada DM tipe 1 yaitu antara
lain faktor genetik dan lingkungan.
C. Disfungsi endotel pada DM tipe 2
Peranan disfungsi endotel pada DM tipe 2 lebih rumit dibandingkan yang terjadi pada
DM tipe 1. Pengaruh usia, adanya hiperlipidemi, hipertensi dan berbagai faktor lain
makin menambah rumitnya permasalahan. Berbeda dengan penderita DM tipe 1,
disfungsi endotel pada penderita DM tipe 2 juga dapat terjadi walaupun ekskresi
albumin urin dalam keadaan normal. Pada kenyataannya, berbagai pertanda (marker)
dari disfungsi endotel sering mengalami peningkatan beberapa tahun jauh sebelum
terjadinya penyulit mikroangiopati. Perubahan patofisiologik utama pada DM tipe 2
adalah resistensi insulin. Oleh karena itu berbagai penelitian dititik beratkan pada
kemungkinan adanya kontribusi dari resistensi insulin terhadap terjadinya disfungsi
endotel pada DM tipe 2.
1. Disfungsi endotel dan resistensi insulin
Berbagai bukti menunjukkan bahwa disfungsi endotel dapat terjadi bersamaan dengan
adanya resistensi insulin. Pada individu dengan resistensi insulin dapat terjadi
berbagai kelainan, seperti:
o Gangguan produksi NO
o Peningkatan kadar endothelin
o Peningkatan kadar PAI-1
o Penurunan respons vasodilatasi terhadap asetilkholin
18
-
7/25/2019 Disfungsi Endot 2014
19/30
Penderita dengan sindrom resistensi insulin dapat mengalami hipertensi, hiperlipidemi
dan disfibrinolisis walaupun tanpa disertai tanda-tanda klinis akibat peningkatan
kadar glukosa darah (hiperglikemi). Oleh karena itu disfungsi endotel dapat kita
temukan pada penderita dengan hipertensi, yang merupakan salah satu gambaran dari
sindrom resistensi insulin. Terjadinya gangguan vasodilatasi dan meningkatnya
vasokonstriksi merupakan faktor etiologik dari terjadinya hipertensi. Selanjutnya,
gangguan aktivitas dan kuantitas endothelium-bound protein lipase dapat
menyebabkan terjadinya hiperlipidemi, yang juga merupakan tanda khas dari sindrom
resistensi insulin. Jadi terdapat suatu interaksi yang sinergik serta lingkaran setan
dimana resistensi insulin dapat menyebabkan disfungsi endotel atau sebaliknya.
Gambar 5: Hubungan terjadinya resistensi insulin dan disfungsi endotel
19
-
7/25/2019 Disfungsi Endot 2014
20/30
2. Disfungsi endotel, disfibrinolisis dan resistensi insulin
Dalam keadaan normal, darah secara konstan berada dalam keseimbangan antara
aktivasi koagulasi dan fibrinolisis. Pada pasien dengan disfungsi endotel, kadar PAI-1
mengalami peningkatan yang akan menghambat pemecahan/penguraian endapan
fibrin yang terdapat pada bagian dalam dinding pembuluh darah. Beberapa peneliti
mendapatkan bahwa PAI-1 berperan penting dalam proses terjadinya dan
progresivitas aterosklerosis. Tingginya kadar PAI-1 terjadi akibat adanya
hiper(pro)insulinemi.
3. Dasar2 seluler dan molekuler dari disfungsi endotel pada DM tipe 2.
Faktor-faktor biokimiawi dan seluler yang berperan dalam proses terjadinya disfungsi
endotel pada DM tipe 2 dapat dilihat pada tabel 3 dibawah ini :
20
-
7/25/2019 Disfungsi Endot 2014
21/30
Tabel 3.Dasar2 seluler dan molekuler dari disfungsi endotel pada DM tipe 2
Perubahan faktor-faktor biokimiawi dan seluler yang menyertai disfungsi endotel
pada DM tipe 2 antara lain :
a. Hiperglikemi meningkatkan aktivasi PKC intraseluler sehingga akan
menyebabkan gangguan NADPH pool yang akan menghambat produksi NO.
b. Overekspresi growth factors meningkatkan prolifierasi sel endotel dan otot
polos pembuluh darah sehingga akan terjadi neovaskularisasi.
c. Hiperglikemi kronik menyebabkan glikosilasi non enzimatik dari protein dan
makromolekul seperti DNA, yang akan mengakibatkan perubahan sifat
antigenik dari protein dan DNA. Keadaan ini akan menyebabkan perubahan
tekanan intravaskuler dan mengganggu reaktivitas serebrovaskuler akibat
gangguan keseimbangan NO dan prostaglandin.
d. Hiperglikemi akan meningkatkan sintesis diacylglyerol (DAG) melalui jalur
glikolitik. Peningkatan kadar DAG akan meningkatkan aktivitas PKC. Baik
DAG maupun PKC berperan dalam memodulasi terjadinya vasokonstriksi.
e. Sel endotel sangat peka terhadap pengaruh stres oksidatif. Keadaan
hiperglikemi akan meningkatkan tendensi untuk terjadinya stres oksidatif dan
peningkatan oxidized lipoprotein, terutama small dense LDL-cholesterol
(oxidized LDL) yang lebih bersifat aterogenik. Peningkatan kadar asam
lemak bebas dan keadaan hiperglikemi dapat meningkatkan oksidasi fosfolipid
dan protein.
f. Hiperglikemi akan disertai dengan tendensi protrombotik dan aggregasi
platelet. Keadaan ini berhubungan dengan beberapa faktor antara lain
penurunan produksi NO dan penurunan aktivitas fibrinolitik akibat
peningkatan kadar PAI-1. Disamping itu DM tipe 2 disertai dengan
peningkatan aktivitas koagulasi akibat pengaruh berbagai faktor seperti
pembentukan advanced glycosylation end products (AGEs) dan penurunan
sintesis heparan sulfat. Walaupun tidak ada hubungan langsung antara aktivasi
koagulasi dengan disfungsi endotel, namun aktivasi koagulasi yang berulang
21
-
7/25/2019 Disfungsi Endot 2014
22/30
dapat menyebabkan overstimulasi dari sel-sel endotel sehingga akan terjadi
disfungsi endotel.
g. Ekspresi Tumor Necrosis Factor (TNF) terbukti berhubungan dengan
resistensi insulin dan disfungsi endotel. Peningkatan ekspresi TNF pada
obesitas mendukung hipotesis bahwa peningkatan TNF dapat menginduksi
terjadinya resistensi insulin. TNF juga dapat merangsang sintesis berbagai
sitokin lain, yang bersama-sama dapat menyebabkan perubahan fungsi
endotel.
Gambar 6. Mekanisme terjadinya disfungsi endotel dan komplikasi diabetes yang
dipicu oleh hiperglikemi.
22
-
7/25/2019 Disfungsi Endot 2014
23/30
IV. Terapi Disfungsi Endotel pada DM
A. Insulin sensitizers
Sebagaimana dikemukakan sebelumnya bahwa resistensi insulin akan disertai
dengan disfungsi endotel. Oleh karena itu beberapa peneliti mencoba membuktikan
apakah obat-obat yang dapat meningkatkan sensitivitas insulin juga dapat
memperbaiki disfungsi endotel. Pasceri dan kawan kawan mendapatkan bahwa
troglitazone (aktivator PPAR " dan juga suatu insulin sensitizer) secara in vivo
menghambat ekspresi VCAM-1 dan ICAM-1 pada sel endotel yang diaktifkan. Obat
ini juga secara bermakna menurunkan jumlah /kandungan monosit/makrofag pada
plak aterosklerotik. Dalam beberapa penelitian yang lain, obat ini juga menurunkan
ekspresi VCAM-1, ICAM-1 dan E-selectin yang diinduksi oleh oxidized LDL dan
TNF. Dalam suatu penelitian lain , Tack dan kawan kawan mendapatkan bahwa
troglitazone dapat memperbaiki sensitivitas insulin, namun tidak mempunyai efek
terhadap respons vaskuler yang endothelium-dependent. Penelitian-penelitian diatas
menunjukkan manfaat jangka pendek dari insulin sensitizer terhadap fungsi endotel
pada penderita DM tipe 2 atau resistensi insulin. Namun sampai saat ini belum ada
studi jangka panjang yang dapat menyimpulkan bahwa insulin sensitizer bermanfaat
dalam mencegah atau memperlambat progresivitas aterosklerosis pada penderita DM
tipe 2 atau sindrom resistensi insulin.
23
-
7/25/2019 Disfungsi Endot 2014
24/30
B. ACE inhibitors
Studi TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) ingin membuktikan teori
bahwa hambatan ACE dengan quinapril dapat memperbaiki disfungsi endotel pada
penderita PJK normotensi tanpa payah jantung, kardiomiopati atau dislipidemia.
Setelah 6 bulan terapi, kelompok yang diterapi dengan quinapril menunjukkan
perbaikan bermakna dalam repons vasodilatasi terhadap konsentrasi tertentu dari
asetilkholin dibandingkan kelompok plasebo. Peneliti menduga bahwa manfaat
hambatan ACE terjadi karena perbaikan efek ANG-II terhadap kontraksi dan produksi
superoksida serta peningkatan produksi NO dari sel endotel sebagai respons terhadap
penurunan metabolisme bradykinin.
Studi QUIET (Quinapril Ischemic Event Trial) meneliti 1750 pasien dengan fungsi
ventrikel kiri normal yang mengalami angiografi dan angioplasti , secara acak
diberikan 20mg/hari quinapril atau plasebo dan dipantau selama 3 tahun. Dari
penelitian ini tidak diperoleh kesimpulan tentang peranan hambatan ACE sebagai anti
aterosklerosis, karena semua pasien yang diikutsertakan dalam studi ini sudah
mengalami aterosklerosis. Penelitian terbaru , yaitu HOPE (Heart Outcomes
Prevention Evaluation) study, meneliti tentang peranan ramipril pada pasien yang
mempunyai risiko tinggi untuk terjadinya komplikasi kardiovaskuler namun tanpa
disfungsi ventrikel kiri atau payah jantung. Sebanyak 9297 pasien (usia 55 tahun
keatas) dengan penyakit pembuluh darah atau DM disertai satu faktor risiko
kardiovaskuler diberikan ramipril (10 mg perhari) atau plasebo selama rata-rata 5
tahun. Hasil akhir berupa infark miokard, stroke atau kematian akibat penyulit
kardiovaskuler.
24
-
7/25/2019 Disfungsi Endot 2014
25/30
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa ramipril secara bermakna menurunkan angka
kematian akibat penyebab kardiovaskuler dan angka kejadian infark miokard serta
stroke pada penderita dengan risiko tinggi. Hal ini membuktikan bahwa penggunaan
ACE inhibitor ramipril dapat mencegah progresivitas dari silent atherosclerosis.
ODriscoll dan kawan-kawan melaporkan tentang respons akut dari sel endotel
terhadap hambatan ACE pada pasien DM tipe 1. Respons asetilkholin pada awal
pengobatan mengalami penurunan pada pasien diabetes dibandingkan orang normal,
namun tidak ada perbedaan dalam respons terhadap nitroprusside.
Hambatan akut terhadap ACE (dengan pemberian enalapril intrabrakhial)
meningkatkan respons asetilkholin pada pasien diabetes (p< 0,005) disertai perbaikan
setelah 1 bulan pengobatan (p < 0,001). Hambatan ACE tidak mempengaruhi respons
sodium nitroprusside. Jadi , hambatan ACE jangka pendek memperbaiki fungsi sel
endotel pada pasien DM tipe 1.
C. Obat-obat hipolipidemik
Sebagaimana diterangkan sebelumnya, diantara faktor2 lain, hiperlipidemia dan
peningkatan kadar oxidized LDL merupakan faktor risiko untuk terjadinya disfungsi
endotel pada penderita diabetes. Statin telah dipergunakan secara luas dalam
pengobatan hiperkholesterolemi pada penderita DM tipe 2, namun belum ada bukti
yang menunjukkan efek obat ini terhadap fungsi endotel pada penderita DM tipe 2.
Suatu studi kecil (dengan 21 pasien DM tipe 2 + hiperkholesterolemi ) yang diberi
simvastatin (10 mg/hari) selama 24 minggu tidak menunjukkan perbaikan yang
bermakna dalam fungsi endotel.
25
-
7/25/2019 Disfungsi Endot 2014
26/30
Evans dkk meneliti efek terapi fibrate jangka pendek (3 bulan) terhadap fungsi
endotel dan stres oksidatif pada penderita DM tipe 2. Dari hasil penelitiannya
didapatkan bahwa terapi fibrat memeperbaiki fungsi endotel penderita DM tipe 2
disertai dengan perbaikan kadar trigliserida serum.
D. Suplementasi Arginine dan antioksidan
L-arginine merupakan substrat bagi pembentukan NOS, sehingga diasumsikan bahwa
pemberian suplemen L-arginine dapat mengaktivasi NOS dan meningkatkan produksi
NO serta memperbaiki vasodilatasi. Hipotesis ini telah diteliti pada berbagai keadaan
yang menyertai disfungsi endotel seperti pada payah jantung kronik, cyclosporin-
induced endothelial damage dan DM tipe 2. Namun tidak semua penelitian tersebut
dapat membuktikan bahwa suplementasi L-arginine mempunyai efek dalam
meningkatkan produksi NO dan meningkatkan vasodilatasi. Sampai sekarang belum
jelas bagaimana peningkatan kadar L-arginine didalam plasma dapat meningkatkan
aktivasi NOS. Vitamin E dan vitamin C serta terapi anti oksidan lain dikatakan dapat
memperbaiki fungsi pembuluh darah penderita DM. Reaven dkk dalam
penelitiannya mendapatkan bahwa pemberian vitamin E 1600 IU/hari selama 10
minggu dapat menurunkan kepekaan terhadap oksidasi LDL. Hipotesis yang
menyatakan bahwa ada hubungan antara fungsi endotel dengan oksidasi LDL diteliti
oleh Pinkney dkk dengan pemberian vitamin E 500 UI/hari pada 46 orang penderita
DM tipe 1 selama 3 bulan. Dari hasil penelitiannya didapatkan hasil bahwa pemberian
suplementasi vitamin E pada penderita DM tipe 1 dapat memperbaiki fungsi endotel
tanpa perubahan pada oksidasi LDL. Hasil ini menunjukkan bahwa perbaikan fungsi
endotel tidak dimediasi oleh adanya penurunan oksidasi LDL.
26
-
7/25/2019 Disfungsi Endot 2014
27/30
Ting dkk meneliti 10 orang penderita DM dan 10 orang kontrol dengan melakukan
infus metakholin intra arterial sebelum dan selama pemberian vitamin C (24 mg/
menit) intraarterial, untuk melihat respons vasodilatasi yang endothelium-dependent.
Pada penderita DM didapatkan bahwa vasodilatasi setelah pemberian metakholin
meningkat dengan pemberian infus vitamin C secara simultan. Sebaliknya pada
kontrol , pemberian vitamin C tidak merubah vasodilatasi yang endothelium-
dependent. Hasil studi ini mendukung hipotesis bahwa pemberian akut vitamin C
dapat memperbaiki fungsi endotel pada penderita diabetes, walaupun manfaat jangka
panjangnya masih belum jelas.
E. Terapi Suli Hormonal
Terapi Suli Hormonal dengan estrogen dikatakan dapat memperbaiki fungsi endotel,
namun sampai sekarang belum ada studi yang khusus dilakukan untuk mengetahui
efek estrogen terhadap fungsi endotel pada wanita post menopause dengan diabetes.
27
-
7/25/2019 Disfungsi Endot 2014
28/30
V. Simpulan
Disfungsi endotel terbukti dapat ditemukan baik pada penderita DM tipe 1
maupun DM tipe 2. Pada DM tipe 1, terjadinya disfungsi endotel berhubungan erat
dengan kelainan pembuluh darah sebagai akibat dari perubahan metabolisme yang
menyebabkan terjadinya mikroangiopati. Pada DM tipe 2, disfungsi endotel dapat
terjadi lebih awal dalam perjalanan penyakit DM tipe 2, bahkan sebelum terjadinya
hiperglikemi yang nyata. Kelainan ini berperan penting dalam etiopatologi dari
vaskulopati yang menyertai DM tipe 2. Hipotesis yang menyatakan bahwa disfungsi
endotel merupakan penyebab terjadinya sindrom resistensi insulin masih dalam
penelitian lebih lanjut. Sedikitnya ada 2 studi berskala besar (TREND dan HOPE
study) yang menawarkan optimisme bahwa pengobatan disfungsi endotel dengan
ACE inhibitor dapat memperlambat progressivitas aterosklerosis. Peranan insulin
sensitizer dan atau terapi anti oksidan dan obat-obat hipolipidemik masih memerlukan
penelitian lebih lanjut. Belum ada data yang membuktikan efek dari terapi suli
hormonal dengan estrogen terhadap perbaikan fungsi endotel pada wanita post
menopause dengan diabetes.
-
7/25/2019 Disfungsi Endot 2014
29/30
VI. Daftar Pustaka
29
-
7/25/2019 Disfungsi Endot 2014
30/30
VI. Daftar Pustaka