Besi prod Hb; def besi sel darah merah (sdm) kecil dg Hb insufisien anemia mikrositik hipokromik Vit B12 & as folat sintesis DNA normal def menyebabkan produksi & maturasi abnormal anemia megaloblastik Eritropoietin & colony-stimulating factor: hormon yg mengatur perkembangan sdm & proliferasi ssm tulang

Farmakologi dasar Fe membentuk inti cincin besi-porfirin heme kmdn berikatan dg rantai globin membentuk hemoglobin (Hb) Hb: protein yg dpt mengikat O2 scr reversibel transport O2 dr paru ke jaringan Dist Fe (lht tab)

Interplay of Key Proteins in Iron Homeostasis. In the duodenal enterocyte, dietary iron is reduced to the ferrous state by duodenal ferric reductase (Dcytb), transported into the cell by divalent metal transporter 1 (DMT1), and released by way of ferroportin into the circulation. Hephaestin facilitates enterocyte iron release. Hepatocytes take up iron from the circulation either as free iron or transferrinbound iron (through transferrin receptor 1 and transferrin receptor 2). Transferrin receptor 2 may serve as a sensor of circulating transferrin-bound iron, thereby influencing expression of the iron regulatory hormone hepcidin. The hepcidin response is also modulated by HFE and hemojuvelin. Hepcidin is secreted into the circulation, where it downregulates the ferroportin-mediated release of iron from enterocytes, macrophages, and hepatocytes (dashed red lines).

Tabel distribusi besi pd dewasa normalKandungan besi (mg) Laki Hemoglobin Myoglobin Enzim Transport (transferin) Simpanan (ferritin & Hemosiderin) total 3050 430 10 8 750 4248 Perempuan 1700 30 8 6 300 2314

Farmakokinetik Absorpsi Fe diabs di duodenum & jejunum proximal (0,5-1mg/hr) Abs K sbg respon thd simpanan Fe atau K kebutuhan Fe Fe byk terdpt pd daging lbh mdh dibasorbsi dibanding dlm mknan lain yg hrs dikonversi mjd ferro diabsorbsi dlm btk ferro Abs oleh kelator & K oleh as HCl & vit C Fe ditranspot melintasi sel mukosa intestinal dg transport aktif. Ferro diubah mjd Ferri dlm sel mukosa utk ditransport ke plasma dlm btk transferin or disimpan dlm btk feritin dlm sel mukosa

Distribusi Fe ditransport dlm plasma terikat pd transferin ( globulin yg spesifik mengikat Ferri/Fe3+) Fe ditransport dr mukosa intestin or liver or spleen menuju sel erithroid di ssm tulang Penyimpanan dpt disimpan dlm 2 btk: feritin & hemosiderin yg terdpt dlm makrofag liver, spleen & ssm tulang; feritin jg terdpt dlm sel mukosa intestin & plasma Feritin plasma berada dlm keseimbangan dg simpanan feritin dlm jaringan retikuloendotelial, [feritin] plasma dpt dipakai utk memperkirakan simpanan Fe tubuh total

Eliminasi Tdk ada mknsm ekskresi Fe, sjml kecil hilang dg eksfoliasi sel mukosa intestin ke dlm feses & sedikit skl diekskresi dlm empedu, urin & keringat tdk > 1 mg/hr Krn kemampuan tubuh utk meK eks Fe sgt terbatas, regulasi keseimbangan hrs tercapai dg mengubah abs intestinal tgt kebutuhan tubuh Regulasi fmkinetik Fe ol jml simpanan Fe, khususnya jml feritin dlm sel mukosa usus & ol kecepatan erithropoiesis

Farmakologi Klinik A. Indikasi: tx atau prevensi anemia defisiensi Fe Defisiensi Fe: - bayi (t.u prematur), anak pd masa pertumbhan, bumil & busui - gastrektomi & pasien small bowel disease berat malabsorbsi general - dws: blood loss (mis. mens & perdarahan GIT)

B.

Terapi Oral: Krn besi ferro paling efisien diabsorpsi, shg hanya garam ferrous yg shrsnya dipakai Pd individu dg def besi: 200-400mg Fe elemental hrs diberikan, slm 3-6 bln mkoreksi anemia & mengisi simpanan dlm 2-4 minggu Kegagalan krn: salah dx, kehilangan darah terus menerus, supresi fx ssm tulang, kegagalan mengabsorbsi Fe oral

Besi oral (lanj) ES: nausea, konstipasi, diare, epigastric discomfort, kram abdomen dose-related, dpt dikurangi dg dosis, meminum stlh atau bersama makanan, mengganti sediaan (ferrous sulfat, glukonat, fumarat) Fe oral feses hitam tdk bermakna scr klinis, ttp dpt mengaburkan dx perdarahan GIT Parenteral: utk pasien yg tdk toleran thd atau tdk dapat mengabsorbsi besi per oral & pasien dg kehilangan drah yg ekstensif yg tdk cukup dg besi oral saja.

Besi (lanj)ES & Toksisitas Overdosis besi dpt tjd pd anak2 yg memakan produk berisi besi: awalnya vomitus & hemoragik gastritis, diikuti hipotensi & letargi. Tanda & gejala yg mengencam jiwa tmsk koma, kejang, kolaps CV, edem pulmonar, hipoglikemia, & asidosis metabolik dominan stlh 1224 jam setelah overdosis. Gastric scaring & stenosis pilorus dpt tjd pd fase lambat (1 bln) Tx overdosis: bilas lambung dg Na2CO3 utk tx asidosis & tx khelasi dg deferoksamin Pemberian besi IV anafilaksi & reaksi hipersensitifitas, yg tjd pd 10% pasien

Interaksi Obat dan Garam BesiObat yg menurunkan absorbsi Besi Antasid yg mengandung Al, Mg, Ca2+ Tetrasiklin dan doksisiklin H2 antagonis Penghambat pompa proton Kolestiramin Obat yg dipengaruhi oleh Besi Levodopaq Metildopa q Fluoroquinolon q Penisilaminq Tetrasiklin dan doksisiklin q Mikofenolat q

Keduanya dibutuhkan utk sintesis protein & DNA. Defisiensi salah satu dpt mengakibatkan defek maturasi inti dari sel yg membelah scr cepat & terus menerus di ssm tulang, shg tjd anemia megaloblastik Vit B12 (cyanocobalamin terdpt dlm 2 jenis koenzim: MCB (metil B12) & deoksiadenosilkobalamin

Def folat dpt disebabkan oleh: Intake nutrisi yg tdk adekuat (alkoholisme jg mempengaruhi siklus enterohepatik Vit) Malabsorbsi (peny usus halus, tmsk tropikal & non tropikal sprue) PeK kebutuhan folat : kehamilan & pasien dg hemolisis akut atau kronis, sikle cell anemia atau thalasemia yg mempyai turn over SDM yg cepat Fenitoin mengubah absorbsi folat berespon thd sulih folat Pengobatan dg inhibitor dihidrofolat reduktase (mis. Metrotexate & trimetoprim)

Def folat dpt tjd bersama def vit B12 Tx folat memperbaiki abnormalitas hematologis tanpa memperbaiki abnormalitas neurologis krn def vit B12 Suplementasi folat selama kehamilan me resiko spina bifida

3 sebab utama defisiensi Vit B12: intake tdk adekuat (vegan ketat, bayi ASI, alkoholik kronik, pasien manula/keterbatasan gigi atau finansial) sindrom malabsorbsi (autoimun, produksi asam lambung inadekuat, gastrektomi, gastritis atropik, tx supresi asam lambung) penggunaan yg tdk adekuat: overgrowth bakteri usus atau kerusakan reseptor ileal Blind loop syndrome, Whipples disease, Zollinger-Ellison syndrome, infestasi cacing pita, reseksi usus, tropical sprue, insufisiensi pankreas, inflamatory bowel disease, peny liver, TBC, & Crohns disease

Tujuan tx vit B12: mengatasi manifestasi hematologik (anemia megaloblastik), mengembalikan simpanan tubuh, & mencegah atau mengatasi ggn neurologis Bila defisiensi tdk terdeteksi sp 6-12 bln kelainan ireversibel (parestesia & mati rasa sp memory loss & psikosis)

TX vit B12 Dosis oral 1-2mg/hr (1 mg cobalamin OTC) Parenteral: injeksi 1000mcg cyanocobalamin Sediaan gel intranasal: hanya utk tx pemeliharaan

ES & toksisitas Vit B12: jarang; hipokalemia transien dpt tjd pd tx defisiensi berat As Folat: sehrsnya hy digunakan utk tx sulih atau profilaksi pasien dg status defisiensi; pd dosis besar folat dilaporkan mengganggu tx antikonvulsan

Digunakan utk tx anemia sideroblastik ditandai adanya defisiensi sintesis Hb & akumulasi besi pd mitokondria sel prekursor eritroid yg disebut ringed sideroblasts. Piridoksin memperbaiki sintesis Hb Piridoksin (vit B6) terdapat dlm makanan & diabsorbsi dg mudah dr GIT. Rata2 kebutuhan minimum harian org dws: 2 mg Anemia sideroblastik yg herediter maupun dapatan berespon thd piridoksin, mskpn hy yg herediter yg berespon baik Dibutuhkan 100 mg/hr utk menghaslkan efek positif Vitamin pd dasarnya tdk toksik, shg extensive trial (3 bln) cukup beralasan pd pasien myelodisplasia yg memperlihatkan ringed sideroblasts pd ssm tulang

Adlh growth factor yg menstimulasi proliferasi, diferensiasi, & maturasi stems cells hingga hematopoietic cell lines Bbrp faktor seluler maupun humoral terlibat dlm eritropoiesis, yg utama adlh eritropoietin. Yg sinergis dg eritropoietin G-CSF, GMCSF, & interleukin 3 90% eritropoietin disintesis di sel kortek ginjal & sisanya di luar ginjal, tu di hepar

Hipoksia menstimulasi produksi eritropoietin ol ginjal & jaringan ekstrarenal. Dg dmkn keadaan yg menyebabkan hipoksia (anemia, hipobaria, iskemia, dg penurunan aliran darah ke ginjal) menyebabkan produksi eritropoietin Recombinant human erythropoietin diberikan scr IV atau SC. T1/2 eritropoietin IV 8 jam, SC mencapai kadar puncak dlm 8-12 jam Dimetabolisme tu di hepar

Uji klinik eritropoietin pd pasien anemia gagal ginjal terminal menunjukkan respon yg baik Eritropoietin tlh terbukti dpt digunakan utk tx anemia pd pasien HIV & depresi ss tlg krn azidotimidin Jg direkomendasikan pd tx anemia krn multiple myeloma & pd kasus transplantasi ss tulang autolog Pasien yg menerima eritropoietin hrs dimonitor ketat

Krn def Fe adlh penyebab utama anemia pd pasien dg peny ginjal terminal & mrpk ES utama eritropoietin rekombinan shg [besi] serum,TIBC, hrs diukur utk menilai cadangan besi besi diberikan bila diperlukan Pemberian eritropoietin dpt menyebabkan hipertensi

Digunakan utk tx anemia sickle cell, dimana hidroksiurea meKhemoglobin fetus Dpt diselingi dgn eritropoietin Diberikan peroral & scr cepat diabsorbsi, sebag besar diekskresi mll urin Dpt menyebabkan ES serius, tmsk depresi hematopoietik general, yg mengakibatkan pe jml sel darah putih Overdosis dpt mengakibatkan netropeni berat & infeksi sistemik

Efektif mengkhelat besi & digunakan pd pasien dg anemia overload besi memp afinitas yg tinggi thd besi (btk ferri) & dpt mengambil besi dr hemosiderin & ferritin, jg transferin. tdk mengkhelat besi dlm Hb Diabsorbsi scr lemah dr GIT, memp t1/2 15 mnt, & hrs diberikan dg pompa SC Overload besi dpt disebabkan oleh hemokromatosis herediter, anemia yg berhub dg eritropoiesis yg inefektif mis pd talasemia, anemia sideroblastik, sindrom myelodisplastik, & anemia diseritropoietik kongenital

Overload besi jg ditemukan pd anemia hemolitik spt sferositosis herediter, overload besi krn tranfusi, jg pd anemia hemolitik berat Penelitian pd anak2 talasemia menunjukkan jk tx deferoksamin diberikan pd usia muda, efek samping overload lbh sedikit, termsk pe insidensi DM, & fx hepar & jantung lbh baik ES: dpt menyebabkan reaksi alergi, ttp anafilaksis jarang; neurotoksisitas pd tx jk panj (efek visual & auditori)