aspirin vs clopidogrel

18
BAB II TINJAUAN PUSTAKA 1. STROKE ISKEMIK 1.1 Definisi Stroke menurut definisi World Health Organization (WHO) adalah suatu tanda klinis yang berkembang cepat akibat gangguan fungsi otak fokal (atau global), dengan gejala – gejala yang berlangsung selama 24 jam atau lebih dan dapat menyebabkan kematian, tanpa adanya penyebab lain yang jelas selain vaskuler (Sjahrir,2003). Stroke iskemik adalah tanda klinis disfungsi atau kerusakan jaringan otak yang disebabkan kurangnya aliran darah ke otak sehingga mengganggu kebutuhan darah dan oksigen di jaringan otak (Sjahrir,2003). 1.2 Epidemiologi Insiden stroke pada pria lebih tinggi daripada wanita, pada usia muda, namun tidak pada usia tua. Di Amerika diperkirakan terdapat lebih dari 700.000 insiden stroke per tahun, yang menyebabkan lebih dari 160.000 kematian per tahun, dengan 4.8 juta penderita stroke yang bertahan hidup. (Goldstein dkk, 2006). Universitas Sumatera Utara

Upload: fathnur-sani

Post on 05-Aug-2015

385 views

Category:

Documents


9 download

TRANSCRIPT

Page 1: Aspirin vs Clopidogrel

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

1. STROKE ISKEMIK

1.1 Definisi

Stroke menurut definisi World Health Organization (WHO) adalah suatu

tanda klinis yang berkembang cepat akibat gangguan fungsi otak fokal (atau

global), dengan gejala – gejala yang berlangsung selama 24 jam atau lebih dan

dapat menyebabkan kematian, tanpa adanya penyebab lain yang jelas selain

vaskuler (Sjahrir,2003).

Stroke iskemik adalah tanda klinis disfungsi atau kerusakan jaringan otak

yang disebabkan kurangnya aliran darah ke otak sehingga mengganggu

kebutuhan darah dan oksigen di jaringan otak (Sjahrir,2003).

1.2 Epidemiologi

Insiden stroke pada pria lebih tinggi daripada wanita, pada usia muda,

namun tidak pada usia tua. Di Amerika diperkirakan terdapat lebih dari 700.000

insiden stroke per tahun, yang menyebabkan lebih dari 160.000 kematian per

tahun, dengan 4.8 juta penderita stroke yang bertahan hidup. (Goldstein dkk,

2006).

Universitas Sumatera Utara

Page 2: Aspirin vs Clopidogrel

1.3. Faktor Risiko

Faktor - faktor resiko untuk terjadinya stroke dapat diklasifikasikan

sebagai berikut : (Sjahrir,2003).

1. Non modifiable risk factors :

a. Usia

b. Jenis kelamin

c. Keturunan / genetik

2. Modifiable risk factors

a. Behavioral risk factors

1. Merokok

2. Unhealthy diet : lemak, garam berlebihan, asam urat, kolesterol, low

fruit diet

3. Alkoholik

4. Obat-obatan : narkoba (kokain), antikoaguilansia, antiplatelet, obat

kontrasepsi

b. Physiological risk factors

1. Penyakit hipertensi

2. Penyakit jantung

3. Diabetes mellitus

4. Infeksi/lues, arthritis, traumatic, AIDS, Lupus

5. Gangguan ginjal

6. Kegemukan (obesitas)

Universitas Sumatera Utara

Page 3: Aspirin vs Clopidogrel

7. Polisitemia, viskositas darah meninggi & penyakit perdarahan

8. Kelainan anatomi pembuluh darah

9. Dan lain-lain

1.4 . Klasifikasi

Dasar klasifikasi yang berbeda – beda diperlukan, sebab setiap jenis stroke

mempunyai cara pengobatan, pencegahan dan prognosa yang berbeda,

walaupun patogenesisnya sama (Misbach,1999)

I. Berdasarkan patologi anatomi dan penyebabnya :

1. Stroke iskemik

a. Transient Ischemic Attack (TIA)

b. Thrombosis serebri

c. Emboli serebri

2. Stroke Hemoragik

a. Perdarahan intraserebral

b. Perdarahan subarachnoid

II. Berdasarkan stadium / pertimbangan waktu

1. Transient Ischemic Attack (TIA)

2. Stroke in evolution

3. Completed stroke

III. Berdasarkan jenis tipe pembuluh darah

1. Sistem karotis

2. Sistem vertebrobasiler

Universitas Sumatera Utara

Page 4: Aspirin vs Clopidogrel

IV. Klasifikasi Bamford untuk tipe infark yaitu (Sjahrir, 2003) :

1. Partial Anterior Circulation Infarct (PACI)

2. Total Anterior Circulation Infarct (TACI)

3. Lacunar Infarct (LACI)

4. Posterior Circulation Infarct (POCI)

V. Klasifikasi Stroke Iskemik berdasarkan kriteria kelompok peneliti

TOAST (Sjahrir, 2003)

1. Aterosklerosis Arteri Besar

Gejala klinik dan penemuan imejing otak yang signifikan (>50%)

stenosis atau oklusi arteri besar di otak atau cabang arteri di

korteks disebabkan oleh proses atero-sklerosis. Gambaran CT

sken otak MRI menunjukkan adanya infark di kortikal, serebellum,

batang otak, atau subkortikal yang berdiameter lebih dari 1,5 mm

dan potensinya berasal dari aterosklerosis arteri besar.

2. Kardioembolisme

Oklusi arteri disebabkan oleh embolus dari jantung. Sumber

embolus dari jantung terdiri dari :

a. Resiko tinggi

• Prostetik katub mekanik

• Mitral stenosis dengan atrial fibrilasi

• Fibrilasi atrial (other than lone atrial fibrillation)

• Atrial kiri / atrial appendage thrombus

• Sick sinus syndrome

Universitas Sumatera Utara

Page 5: Aspirin vs Clopidogrel

• Infark miokard baru (<4 minggu)

• Thrombus ventrikel kiri

• Kardiomiopati dilatasi

• Segmen ventricular kiri akinetik

• Atrial myxoma

• Infeksi endokarditis

b. Resiko sedang

• Prolapsus katup mitral

• Kalsifikasi annulus mitral

• Mitral stenosis tanpa fibrilasi atrial

• Turbulensi atrial kiri

• Aneurisma septal atrial

• Paten foramen ovale

• Atrial flutter

• Lone atrial fibrillation

• Katup kardiak bioprostetik

• Trombotik endokarditis nonbacterial

• Gagal jantung kongestif

• Segmen ventrikuler kiri hipokinetik

• Infark Miokard (> 4minggu, < 6 bulan)

3. Oklusi Arteri Kecil

Sering disebut juga infark lakunar, dimana pasien harus

mempunyai satu gejala klinis sindrom lakunar dan tidak mempunyai

Universitas Sumatera Utara

Page 6: Aspirin vs Clopidogrel

gejala gangguan disfungsi kortikal serebral. Pasien biasanya

mempunyai gambaran CT Sken/MRI otak normal atau infark

lakunar dengan diameter <1,5mm di daerah batang otak atau

subkortikal.

4. Stroke Akibat dari Penyebab Lain yang Menentukan

a. Non-aterosklerosis Vaskulopati

• Noninflamiasi

• Inflamasi non infeksi

• Infeksi

b. Kelainan Hematologi atau Koagulasi

5. Stroke Akibat dari Penyebab Lain yang Tidak Dapat Ditentukan

1.5. Patofisiologi

Pada stroke iskemik, berkurangnya aliran darah ke otak menyebabkan

hipoksemia daerah regional otak dan menimbulkan reaksi – reaksi berantai yang

berakhir dengan kematian sel – sel otak dan unsur – unsur pendukungnya

(Misbach, 2007).

Secara umum daerah regional otak yang iskemik terdiri dari bagian inti

(core) dengan tingkat iskemia terberat dan berlokasi di sentral. Daerah ini akan

menjadi nekrotik dalam waktu singkat jika tidak ada reperfusi. Di luar daerah core

iskemik terdapat daerah penumbra iskemik. Sel – sel otak dan jaringan

pendukungnya belum mati akan tetapi sangat berkurang fungsi – fungsinya dan

menyebabkan juga defisit neurologis. Tingkat iskemiknya makin ke perifer makin

Universitas Sumatera Utara

Page 7: Aspirin vs Clopidogrel

ringan. Daerah penumbra iskemik, di luarnya dapat dikelilingi oleh suatu daerah

hiperemik akibat adanya aliran darah kolateral (luxury perfusion area). Daerah

penumbra iskemik inilah yang menjadi sasaran terapi stroke iskemik akut supaya

dapat direperfusi dan sel-sel otak berfungsi kembali. Reversibilitas tergantung

pada faktor waktu dan jika tidak terjadi reperfusi, daerah penumbra dapat

berangsur-angsur mengalami kematian (Misbach,2007)

Iskemik otak mengakibatkan perubahan dari sel neuron otak secara

bertahap, yaitu (Sjahrir,2003):

Tahap 1 :

a. Penurunan aliran darah

b. Pengurangan O2

c. Kegagalan energi

d. Terminal depolarisasi dan kegagalan homeostasis ion

Tahap 2 :

a. Eksitoksisitas dan kegagalan homeostasis ion

b. Spreading depression

Tahap 3 : Inflamasi

Tahap 4 : Apoptosis

2. ANTIPLATELET

Platelet diproduksi oleh megakariosit sumsum tulang belakang (Liesner,

R.J and Machin, S.J 2003). Fungsi platelet diregulasi oleh substansi-substansi

yang dibagi menjadi tiga kategori. Kelompok yang pertama zat-zat yang berada

Universitas Sumatera Utara

Page 8: Aspirin vs Clopidogrel

diluar platelet yang berinteraksi dengan reseptor membran platelet seperti

katekolamin, kolagen, thrombin dan prostasiklin. Sedangkan kategori yang kedua

terdiri dari zat-zat yang berada di dalam platelet yang berinteraksi dengan

reseptor membran seperti adenosine diphosphate (ADP), prostaglandin D2,

prostaglandin E2 dan serotonin. Dan kelompok ketiga yaitu zat-zat yang berada

di dalam platelet dan berinteraksi dengan platelet yaitu prostaglandin

endoperoksida dan tromboxane A2 (TXA2)

Gambar 1. Fungsi Platelet

, ion kalsium (Katzung, 2003).

Dikutip dari : Liesner, R.J and Machin, S.J. 2003. Platelet Disorders. In : Provan, D. ABC of Clinical Haematology second edition. BMJ Books, Spain. P.35-39

Obat antiplatelet telah direkomendasikan untuk pengobatan stroke dan

transient ischemic attack untuk mengurangi resiko stroke berulang dan kejadian

vaskular lainnya. Berdasarkan prosedur penatalaksanaan pemberian obat

antiplatelet sebagai pilihan dapat digunakan aspirin, clopidogrel, dipyridamole

dengan aspirin (Hills dkk, 2007). Aspirin merupakan obat antiplatelet yang

Universitas Sumatera Utara

Page 9: Aspirin vs Clopidogrel

pertama digunakan untuk mencegah stroke. Akan tetapi dua dekade terakhir

beberapa jenis obat antiplatelet lainnya dan kombinasi antara obat antiplatelet

telah dievaluasi untuk digunakan dalam memperbaiki keefektifan dan keamanan

dari penggunaan aspirin (O’Donnel dkk, 2008).

Beberapa percobaan penelitian telah dilakukan untuk menilai efikasi dari

pengobatan dengan antiplatelet, terutama penggunaan aspirin untuk mencegah

kejadian vaskular. The Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC) termasuk

dalam meta-analisis untuk menentukan efek dari obat antiplatelet dengan

berbagai jenis obat antiplatelet pada populasi dengan resiko vaskular.

Berdasarkan 17 percobaan penelitian ditemukan pengobatan dengan antiplatelet

mengurangi kejadian stroke, infark miokard dan kematian akibat gangguan

vaskular (Sacco dkk, 2000).

2.1 ASPIRIN

2.1.1. Kimia

Aspirin merupakan prototipe dari prostaglandin tromboxane A2

yang

memproduksi arakhidonat sehingga mengakibatkan perubahan bentuk dari

platelet untuk mengeluarkan granul dan melakukan agregasi (Katzung, 2003).

2.1.2. Farmakokinetik

Aspirin diabsorbsi sebanyak 100 % dengan bioavailabilitasnya 68 %.

Waktu paruh aspirin selama 15 menit dan dieliminasi di ginjal bergantung pada

pH. Ikatan protein plasma 50-80 %, makin tinggi dosis, makin rendah ikatan

protein plasma (Sigit, J.I, 2003).

Universitas Sumatera Utara

Page 10: Aspirin vs Clopidogrel

2.1.3. Cara Kerja

Aspirin menghambat sintesis tromboxane A2 (TXA2) di dalam trombosit

dan prostacyclin (PGI2

Gambar 2. Cara Kerja Obat Antiplatelet

) di pembuluh darah dengan menghambat secara

ireversibel enzim siklooksigenase. Penghambatan enzim siklooksigenase terjadi

karena aspirin mengasetilasi enzim tersebut (Katzung, 2003), (Blann, A.D dkk,

2003), (Dewoto, 2007). Dikarenakan platelet tidak dapat melakukan regenerasi

terhadap siklo-oksigenase, efek daripada aspirin sepanjang jangka hidup dari

platelet (secara umum selama 10 hari) (Katzung, 2003), (Blann, A.D dkk , 2003).

Dikutip dari : Blann, A.D.; Landray, M.J.; Lip, G.Y.H. 2003. An of overwiew of antithrombotic therapy. In : Lip,G.Y.H, Blann, A.D. ABC of Antithrombotic Therapy. BMJ Publishing Groups. Spain. P.10-13

2.1.4. Penggunaan dan Dosis Terapeutik

Aspirin merupakan satu-satunya obat antiplatelet yang diberikan pada

stroke iskemik akut dan direkomendasikan untuk diberikan segera dengan dosis

160-325 mg per hari (Lip, G.Y.H dkk, 2003). Sedangkan Food and Drug

Administration (FDA) menyetujui pemberian aspirin 325 mg per hari untuk

profilaksis primer infark miokard (Katzung, 2003). Dosis yang digunakan pada

beberapa percobaan klinis bervariasi, dimulai dari dosis kurang dari 50 mg

sampai >1200 mg per hari (Blann, A.D dkk, 2003).

Universitas Sumatera Utara

Page 11: Aspirin vs Clopidogrel

Aspirin dosis kecil hanya dapat menekan pembentukan TXA2, sebagai

akibatnya terjadi pengurangan agregasi trombosit. Dosis yang lebih tinggi selain

meningkatkan toksisitas (terutama perdarahan) juga menjadi kurang efektif

karena selain menghambat TXA2

2.1.5. Efek Samping

juga menghambat pembentukan prostasiklin

(Dewoto, 2007).

Efek samping dari penggunaan aspirin adalah rasa tidak enak di perut,

mual dan perdarahan saluran cerna, ruam kulit, purpura dan alopesia (Blann,

A.D dkk, 2003), (Dewoto, 2007).

2.1.6. Kontraindikasi

Kontraindikasi pemberian aspirin dibagi menjadi dua yaitu absolut pada

kondisi ulkus gastrointestinal yang aktif, hipersensitivitas dan trombositopenia.

Sedangkan yang relatif yaitu adanya riwayat ulkus atau dispepsia, penyakit

dengan perdarahan dan pemberian warfarin (Blann, A.D dkk, 2003).

2.2. CILOSTAZOL

2.2.1. Kimia

Cilostazol merupakan 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3, 4-

dihydro-2-(1H)-quinolinone dapat meningkatkan siklik AMP intraselular dengan

menghambat hidrolisis phospodiesterase tipe IIII (Lee dkk, 2003).

2.2.2. Farmakokinetik

Cilostazol secara cepat diabsorbsi dan mencapai puncak konsentrasi

plasma dalam waktu 2,4 jam setelah pemberian secara oral. Dan kebanyakan

cilostazol berikatan dengan protein 95-98%, yang paling utama adalah albumin.

Universitas Sumatera Utara

Page 12: Aspirin vs Clopidogrel

Berdasarkan studi in vitro pada sitokrom P450, cilostazol di metabolisme di hati

melalui sitokrom P450. (Yoo dkk, 2010).

2.2.3. Cara Kerja

Cilostazol menghambat phospodiesterase 3, meningkatkan konsentrasi

cAMP dan akibatnya adalah menghambat agregasi platelet. Obat ini juga

memiliki efek vasodilator yang menghambat proliferasi otot polos vaskular dan

melindungi dinding vaskular serta endothelium (Shinohara dkk, 2010). Dan yang

terbaru cilostazol juga menghambat lipopolisakarida yang dapat menginduksi

apoptosis pada sel endothelium. Berdasarkan hasil observasi cilostazol memiliki

efek neuroproteksi ( Lee dkk, 2003

2.2.4. Penggunaan Dosis dan Terapeutik

Pemberian cilostazol yang direkomendasikan adalah 100 mg sebanyak

dua kali sehari atau 50 mg sebanyak dua kali sehari. Pasien biasanya respon

selama dua atau empat minggu setelah pemberian terapi (Lee dkk, 2003)

(Katzung, 2003).

2.2.5. Efek Samping

Efek samping yang muncul adalah nyeri kepala, dizzines dan takikardia

(Furie, 2010).

2.2.6. Kontraindikasi

Pada kondisi gagal jantung, kelainan hemostasis atau pasien yang

mengalami perdarahan seperti perdarahan lambung dan perdarahan intrakranial

(Lee dkk , 2003).

Universitas Sumatera Utara

Page 13: Aspirin vs Clopidogrel

2.3. CLOPIDOGREL

2.3.1. Kimia

Clopidogrel merupakan turunan dari derivat thienopyridine yang

menghambat agregasi platelet (Katzung, 2003).

2.3.2. Farmakokinetik

Clopidogrel dengan waktu paruh obat selama 8 jam dan biasanya

dieliminasi melalui feses atau ginjal (Sigit, J.I, 2003).

2.3.3. Cara Kerja

Clopidogrel secara kompetitif dan ireversibel menghambat adenosine

diphospate (ADP) P2Y12 reseptor. Adenosine diphosphate yang berikatan

dengan PY1 reseptor menginduksi perubahan ukuran platelet dan kelemahan

serta agregasi platelet yang sementara (Nguyen, 2005). Tidak seperti aspirin

obat ini tidak memiliki efek terhadap metabolisme prostaglandin (Katzung, 2003).

Gambar 3. Cara Kerja Clopidogrel

Dikutip dari : Nguyen, T.A.; Diodati, J.G; Pharand, C. 2005. Resistance to Clopidogrel : A Review of The Evidence. J Am Coll Cardiol.45:1157-64.

Universitas Sumatera Utara

Page 14: Aspirin vs Clopidogrel

2.3.4. Penggunaan Dosis dan Terapeutik

Pada beberapa percobaan dilaporkan efikasi penggunaan clopidogrel

dalam pencegahan transient ischemic attack, stroke dan unstable angina

pectoris. Efek antithrombotik dari clopidogrel tergantung kepada dosis, didalam 5

jam setelah pemberian secara oral dosis awal clopidogrel 300 mg, aktivitas

platelet sebanyak 80% dapat dihambat. Dosis 75 mg merupakan maintenance

dose , dimana dapat mencapai inhibisi platelet maksimum. Durasi efek

antiplatelet 7-10 hari (Katzung, 2003).

2.3.5. Efek Samping

Memiliki efek samping yang lebih sedikit dibandingkan dengan ticlopidine

yaitu supresi sumsum tulang belakang yaitu neutropenia (Katzung, 2003) (Blann,

A.D. dkk, 2003) dan thrombotic thrombocytopenia purpura pada beberapa kasus

(Katzung, 2003).

2.3.6. Kontraindikasi

Clopidogrel kontraindikasi diberikan pada gangguan hati berat,

kecenderungan perdarahan dan pada wanita hamil (Sigit, J.I, 2003).

3. OUTCOME STROKE

Kehilangan fungsi yang terjadi setelah stroke sering digambarkan sebagai

impairment, disabilitas dan handicaps. WHO membuat batasan sebagai berikut

(Caplan,2000) :

Universitas Sumatera Utara

Page 15: Aspirin vs Clopidogrel

1. Impairment adalah suatu kehilangan atau abnormalitas psikologis, fisiologis

atau fungsi atau struktur anatomis.

2. Disabilitas adalah setiap keterbatasan atau ketidakmampuan untuk

melakukan suatu aktivitas dengan cara atau dalam rentang yang dianggap

normal untuk orang sehat.

3. Handicap adalah gangguan yang dialami oleh individu akibat impairment atau

disabilitas tersebut, yang membatasi perannya sebagai manusia normal.

Penelitian klinis tentang stroke secara rutin menggunakan mortalitas

sebagai outcome, namun terdapat outcome lainnya yang penting untuk

investigasi klinis dan relevan dengan pasien, mencakup perubahan fungsi tubuh

dan disabilitas. Sejumlah instrumen untuk menilai fungsi dan disabilitas telah

dikembangkan. Pada berbagai penelitian klinis, skala Barthel Index dan Modified

Rankin Scale umumnya digunakan untuk menilai outcome karena mudah

digunakan dan merupakan pengukuran yang sensitif terhadap derajat keparahan

stroke (Weimar dkk, 2002).

Modified Rankin Scale mengukur tingkat ketergantungan, baik mental

maupun adaptasi fisik yang digabungkan dengan defisit neurologis. Skala ini

terdiri dari 6 derajat, yaitu dari 0-5, dimana 0 berarti tidak ada gejala dan 5 berarti

cacat/ketidakmampuan yang berat (Weimar dkk,2002).

National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) digunakan untuk menilai

impairment, yang terdiri dari 12 pertanyaan—tingkat kesadaran, respon terhadap

pertanyaan, respon terhadap perintah, gaze palsy, pemeriksaan lapangan

pandang, facial palsy, motorik, ataksia, sensori, bahasa, disartria dan inatensi.

Universitas Sumatera Utara

Page 16: Aspirin vs Clopidogrel

Skala ini telah banyak digunakan pada berbagai penelitian tentang terapi stroke

akut dan merupakan pemeriksaan standar dalam penelitian klinis. (Meyer

dkk,2002; Schlegel dkk,2003).

Skor ini tidak hanya membantu untuk mengukur derajat defisit neurologis,namun

juga untuk memfasilitasi komunikasi antara penyedia layanan kesehatan,

mengidentifikasi kemungkinan lokasi oklusi pembuluh darah, menyediakan

prognosis awal, dan membantu mengidentifikasi eligibilitas pasien untuk

berbagai intervensi dan potensial komplikasi. (Adams dkk, 2007). Penilaian

retrospektif untuk menilai keparahan stroke dengan NIHSS menunjukkan bahwa

skor ini reliable dan tidak bias bahkan jika elemen pemeriksaan fisik ada yang

hilang dari rekam medis pasien (Williams dkk, 2000)

Universitas Sumatera Utara

Page 17: Aspirin vs Clopidogrel

4. KERANGKA TEORI

STROKE ISKEMIK

AKUT

ATHEROSKLEROSIS

OUTCOME

ASPIRIN

CILOSTAZOL

CLOPIDOGREL

Diener, 2006 : Aterotrombosis memicu oklusi lokal dan embolisme di daerah distal. Dengan manifestasi klinis yang dapat dilihat pada stroke iskemik

Shinohara dkk, 2010 : Platelet memiliki peran sangat penting dalam patogenesis aterotrombosis dan berdasarkan hasil randomized trials dan meta-analisis menunjukkan adanya efikasi dari terapi antiplatelet dalam pengobatan stroke iskemik

Wilterdink dkk, 2001 : • Stroke iskemik

akut, pemberian aspirin bermanfaat mengurangi mikroagregasi dari platelet dan thromboxane A2

• perbedaan signifikan skor NIHSS dan SME antara pasien menggunakan aspirin dengan tidak menggunakan aspirin

Shinohara dkk, 2010 : Cilostazol menghambat phospodiesterase 3, meningkatkan konsentrasi cAMP dan efek vasodilator Lee dkk, 2011 : Cilostazol tidak lebih rendah outcome fungsionalnya dibandingkan dengan aspirin

Caprie Steering Committee, 1996 : Clopidogrel dapat mencegah terjadinya trombosis menghambat aktvasi daripada platelet melalui adenosine diphosphate

Hankey dkk, 2010 : Penambahan clopidogrel dan aspirin tidak menunjukkan secara signifikan perubahan outcome fungsional

Universitas Sumatera Utara

Page 18: Aspirin vs Clopidogrel

5. Kerangka Konsep

STROKE ISKEMIK AKUT

CILOSTAZOL

OUTCOME

ASPIRIN CLOPIDOGREL PLASEBO

Universitas Sumatera Utara