asas umum toksikologi.pptx
TRANSCRIPT
ASAS UMUM TOKSIKOLOGI
Hanif Nasiatul Baroroh, M.Sc., Apt.
Lab. Farmasi Klinis, Farmasi Unsoed
19/04/2023 1
19/04/2023 2
ASAS UMUM TOKSIKOLOGI
EFEK TOKSIK
Wujud efek Toksik
Sifat Efek Toksik
Aneka Faktor yang Mempengaruhi
Mekanisme Aksi
Tolok Ukur Keparahan
Terapi Keracunan/
Terapi Antidot
Batas Aman Senyawa atau Racun Apapun
Kondisi Efek Toksik :
PemejananMakhluk hidup
Asas Umum Toksikologi
Sifat Efek Toksik
Mekanisme Efek Toksik
Wujud Efek Toksik
19/04/2023 3
Yang termasuk kondisi pemejanan :• Jenis pemejanan• Jalur• Lama pemejanan • Frekuensi • Saat dan takaran pemejanan
1. KONDISI PEMEJANANAdalah semua faktor yang menentukan keberadaan racun di tempat aksi tertentu di dalam tubuh,yang berkaitan dengan pemejanannya pada diri m.h
19/04/2023 4
5
KONDISI EFEK TOKSIK
Sifat fisika kimia racunKondisi pemejananKerentanan/kondisi m.h
keefektifan ADME
Keberadaan racun di tempat aksi
Efek TOKSIK
19/04/2023
• Akut peristiwa pemejanan zat racun tunggal dimana sejumlah racun tertentu masuk ke dalam tubuh m.h racun terpejan dalam 1x kejadian dalam jumlah/takaran berlebih keberadaan racun di tempat aksi cukup u/ menimbulkan efek toksik Ex : overdosis
• Kronis Kondisi pemejanan dengan racun yang berulang kali sehingga menyebabkan efek toksik yang kumulatifEx : Akumulasi MSG
JENIS PEMEJANANAkut atau kronis Sengaja atau tidak disengaja
19/04/2023 6
• Jalur pemejanan : ekstravaskuler dan intravaskuler
JALUR PEMEJANAN
Kecepatan dan jumlah racun yang dapat di abs
Kecepatan untuk mencapai ambang KTM
19/04/2023 7
Pemejanan akut KTM cepat tercapai bila racun dengan dosisi besar eliminasi juga cepat beberadaan racun di tempat aksi tidak lama
Pemejanan kronis dosis kecil berulang-ulang KTM lebih sulit dan lebih lama tercapai kecepatan abs vs kecepatan eliminasi
Ka < Ke tidak terjadi penumpukan racun Ka > Ke terjadi akumulasi racun timbul efek
toksik tak terbalikan
LAMA & KEKERAPAN/FREKUENSI PEMEJANAN
Lama pemejanan : batas kurun waktu pemejanan suatu racun terhadap m.h
Frekuensi/kekerapan pemejanan : batas pemejanan racun terhadap m.h setiap satuan waktu, dengan takaran atau dosis serta melalui jalur pemejanan tertentu
19/04/2023 8
• Semakin besar takaran pemejanan semakin besar kadar di tempat aksi KTM cepat tercapai terjadi efek toksikTerkadang ketoksikan tidak dipengaruhi takaran alergi/hipersentifitas
• Efek teratogenik dipengaruhi saat dan takaran pemejanan
• Teratogenik cacat bawaan pada bayi akibat pemejanan xenobiotika pada masa kehamilan masa organogenesis (pembentukan organ) : trisemester pertama masa kehamilan
SAAT & TAKARAN/DOSIS PEMEJANAN
19/04/2023 9
2. KONDISI MAKHLUK HIDUP
Adalah keadaan fisiologi serta patologi m.h, yang dapat mempengaruhi ketersediaan racun pada
sel sasaran dan keefektifan antar aksinya
19/04/2023 10
1. Berat BadanBB tinggi kadar racun cenderung kecil dibutuhkan takaran racun yang lebih besar untuk menimbulkan efek toksik BB rendah sebaliknya.
Keadaan Fisiologi
2. Kecepatan pengosongan lambungSemakin cepat pengosongan lambung semakin cepat abs xenobiotik KTM cepat tercapai
19/04/2023 11
3. Umur Bayi komposisi tubuh berbeda dengan individu
dewasa (jumlah dan distribusi cairan & lemak, fungsi hati dan ginjal belum sempurna)
keefktifan ADME lebih rendah daripada dewasa
mempengaruhi ketersediaan racun pada sel sasaran
Usia Lanjut masa tubuh berkurang, jaringan lemak meningkat, kecepatan aliran darah ke organ berkurang, fungsi ginjal dan kecepatan metabolisme berkurang mempengaruhi keefektifan eliminasi racun keberadaan racun dalam tubuh akan lebih panjang lansia lebih rentan terhadap ketoksikan racun
19/04/2023 12
4. Kecepatan aliran darahkecepatan aliran darah ke sel/organ sasaran mempengaruhi ketoksikan racunDipengaruhi oleh beberapa faktor :Kondisi istirahat, hipotermi, syok, gangguan jantung
5. Jenis kelamin dan kehamilan perbedaan dan perubahan sistem hormon serta kapasitas metabolisme
6. Suhu tubuh hipotermi atau hipertermi mempengaruhi translokasi racun dalam tubuh
19/04/2023 13
7. Status Gizi ketidakcukupan sintesis protein hipoalbuminemia dan mengurangi kecepatan metabolisme xenobiotika racun menumpuk dalam tubuh
• perubahan volume distribusi racun fraksi racun bebas >>>8. Genetika
Faktor genetika keragaman respon tubuh terhadap ketoksikan racun
9. Irama Sirkardian dan Diurnal Ritschel (1980) jam biologis yang mengendalikan
irama aneka ragam proses hidup di dalam tubuh dibagi menjadi 2, yakni irama sirkardian dan irama diurnal
Saat pemejanan racun : diberikan pagi dan malam hari ketoksikan racun berbeda perbedaankeefektifan metabolisme/ekskresi racun mempengaruhi ketersediaan racun di tempat aksi
19/04/2023 14
Penyakit saluran cerna gangguan pada lambung, usus halus, dll
mempengaruhi keefektifan abs dan metabolisme Penyakit kardiovaskuler gangguan pada jantung
berkurangnya aliran darah ke jaringan dan berkurangnya fungsi jantung
kompensasi ke organ lain (saluran cerna, hati, ginjal)Mempengaruhi keefektifan ADME Penyakit hati menyebabkan pengurangan aliran
darah, disfungsi hepatosit, perubahan kuantitas dan kualitas protein serum dan perubahan air empedu mempengaruhi keefektifan distribusi dan metabolisme
Penyakit ginjal kemampuan membersihkan racun dari tubuh berkurang mempengaruhi keefektifan distribusi dan ekskresi racun penumpukan senyawa racun
3. KONDISI PATOLOGIS
19/04/2023 15
2. MEKANISME AKSI TOKSIK
19/04/2023 16
See a patient
• Secara umum :
1. Arens dan Simonis (1982) menggolongkan mekanisme aksi efek toksik berdasarkan sifat antaraksi antara zat toksik dan tempat aksinya (fenomena toksikologi).
2. Galaister (1986) menggolongkannya berdasarkan sifat dan tempat awal kejadiannya.
MEKANISME AKSI TOKSIK
Bagaimana cara racun memberikan / menimbulkan ketoksikan
19/04/2023 17
• Mekanisme aksi berdasarkan sifat dan tempat kejadian
• Mekanisme aksi berdasarkan sifat antaraksi antara racun dgn tempat aksinya
• Mekanisme aksi berdasarkan risiko penumpukan racun dalam gudang penyimpanan tubuh
PENGGOLONGAN Mekanisme Aksi Toksik
19/04/2023 18
• Dibagi menjadi 2 :
# Mekanisme Luka Intrasel mekanisme Langsung atau Primer
# Mekanisme Luka Ekstrasel mekanisme Tak Langsung atau Sekunder
A. Mekanisme Aksi Berdasarkan SIFAT & TEMPAT KEJADIAN
19/04/2023 19
Mekanisme Luka Intrasel
• Adl luka sel yang diawali oleh aksi racun pada tempat aksinya di dalam sel langsung
19/04/2023 20
RACUN
Zat kimia induk
Metabolit reaktif
Ion karbonium, Epoksida, Radikal bebas
Sasaran molekular (khas atau tidak khas)
Antaraksi kimia
Pendesakkan, ikatan kovalen,
subsitusi, peroksidasi
RESPON TOKSIKWUJUDKekacauan
Biokimia Fungsional Struktural
Terbalikkan Tak Terbalikkan
Sifat
MEKANISME LUKA INTRASEL19/04/2023 21
Terdapat 4 sistem intrasel yang diduga sangat penting bagi kehidupan sel, dan 4 sistem ini dapat menjadi sasaran aksi berbahaya zat racun, diantaranya : Membran Sel, DNA, Protein dan Energi
Tempat sasaran umum bagi luka kimia
Membran sel (lipid, reseptor, protein, dll.)
Inti sel (DNA)
Sitosol (enzim)
Mitokondria (produksi energi)
Retrikulum endoplasmik (sintetis protein, dll,)
19/04/2023 22
DNAZat warna akridina (Proflavin) menyebabkan penambahan/penghilangan basa selama replikasi DNA
Aflatoksin B1 hepatokarsinogenik (ikatan kovalen metabolit epoksidanya dg DNA)
MembranReaksi Tak Khas pd membran : Detergen mengganggu ikatan ionik
membran lipoprotein merubah konformasi & permeabilitas sel
Reaksi Khas : CCl4 (mghasilkan radikal bebas yg
berikatan dg protein&lipid tak jenuh membran nekrosis&perlemakan hati)
toksin botullinus (beriktn dg ujung akson prasinaptik kolinergik perifer menyekat pelepasan asetilkolin)
19/04/2023 23
ProteinZat kimia dpt mengganggu sintesis
protein pada tingkat translasi RNA• Radikal bebas CCl4 ikatan kovalen dg
protein efek hepatotoksik
Energi Zat kimia dpt menghambat proses
fosforilasi oksidatif, atau menekan pasok kofaktor yg diperlukan utk sintesis ATP
• Ex : Sianida mengacau pernafasan dg menyekat transport elektron menyekat fosforilasi oksidatif & pernafasan sel.
19/04/2023 24
• Mekanisme terjadi secara tidak langsung racun beraksi di lingk luar sel tempat kejadian awal di lingkungan ekstrasel
• Senyawa toksik mengganggu sistem metabolisme dasar & pengaturan aktivitas sel
2. MEKANISME LUKA EKSTRASEL
19/04/2023 25
Mekanisme Pengaturan
Sistem Syaraf
Sistem Endokrin
Sistem kebal (imun)
Kebutuhan metabolik dasar
Pasok oksigen
Pasok Hara
Lingkungan cairan ekstrasel yang optimal
19/04/2023 26
2719/04/2023
O2Alveolus
Paru-paru
Sal. Nafas
O2
Sasaran bagi serangan kimia zat toksik yang ada dalam bahan apapun
Sistem kardiovaskuler
SEL
Penyumbatan Gangguan difusi
Sel batas alveolar rusak
O2
O2
O2 O2
Berkurangnya jumlah
HipotensiHipoksia
Anoksia
Degenerasi dan kematian sel
PASOK OKSIGEN
2819/04/2023
Sal. Pencernaan
SEL
Pasok Hara
ENERGIENERGI
Absorbsi, difusiIngesti / nafsu
makan
• Kekurangan laju pertumbuhan
• Pada tingkat sel terjadi degenerasi
• Penumpukkan lemak
• Peningkatan kadar nitrogen darah
• Muntah dan diare
Pertumbuhan
Digesti
2919/04/2023
CAIRAN
RACUN/ZAT KIMIA
Cairan tubuh
Kesetimbangan elektrolit
Produk buangan hasil metabolisme
Potensial
Contoh :
• Racun dapat menyebabkan retensi cairan dan dehidrasi
• Terlalu banyak makan makanan yang mengandung laksantiva dapat menyebabkan perubahan sekunder pada ginjal karena penekanan Na, K dan air
Agak rumit dipahami
3019/04/2023
Sistem Syaraf
ORGAN/SEL
ORGAN/SEL
RACUN/ZAT KIMIA
Sistem Syaraf rusak
Berbagai macam efek
SISTEM SYARAF
3119/04/2023
SISTEM
ENDOKRIN
Pertumbuhan Sistem reproduksi
Kesetimbangan cairan
Elekrolit sel
Khas
3219/04/2023
SISTEM IMMUN
antigen Sistem immun
Tubuh makhluk hidup
Jika dinetralkan
Akan tetapi
>>>
Tidak mengganggu
Bisa membahayakan
Contohnya mungkin akan mucul efek lokal yang berupa allergi dan ruam pada kulit
3319/04/2023
19/04/2023 34
B. MEKANISME AKSI BERDASARKAN SIFAT ANTARAKSI
TEMPAT SASARAN MOLEKULAR AKSI RACUN
1. Gugus Kimia Fungsi dari biopolimer
SH NH2
Ex : protein, DNA, RNA
3. Kompartemen Tubuh,
seperti : tulang dan lemak
2. Tempat Aksi Selektif
enzim reseptor
MEKANISME AKSI
BERDASARKAN SIFAT
ANTARAKSI
Antaraksi yang Terbalikkan
Antaraksi yang Tidak Terbalikkan
19/04/2023 35
ANTARAKSI YANG TERBALIKKAN
Khas
Ciri Khas..??
Makna Toksikologi..?
?
Contoh :
Reseptor-reseptor neurotransmitter, tempat aktif enzim dan lain sebagainya
Sifatnya terbalikkan
1. Efek toksik akan segera hilang bila pemejanan racun dihentikan.
2. Ketoksikkan racun tergantung pd takaran, kecepatan absorbsi, distribusi dan eliminasi
Toksin botulinus, alkaloid ergot, peptisida organofosfat dan karbamat
3619/04/2023
ANTARAKSI YANG TAK TERBALIKKAN
Ciri Khas..??
Makna Toksikologi..??
Pembentukkan ikatan kovalen (alkilasi biologis) antara senyawa pengalkil atau metabolit elektrofil dengan gugus SH dan NH2
Penumpukkan efek
1. Mempersulitpenetapan takaran subtoksik yang aman
2. Dapat menyebabkan “sekuestrasi kimia” zat toksik dlm makhluk hidup/zat tokisik tidak dieliminasi tetapi diasingkan
Senyawa pengalkil, radiasi pengion, sintetis letal, reaksis yang takterbalikkan thd aktifitas enzim, penyekatan enzim yang terlibat dalam reaksi oksidasi-reduksi dan penghambatan enzim
Cara
Penyebab..??
Akibat..?? Luka kimia, seperti :Degenerasi sel, nekrosis dan fibrosis
3719/04/2023
PENYEBAB DAN CONTOH MEKANISME AKSI RACUN YANG MENYEBABKAN LUKA KIMIA
1 Reaksi Sensitisasi Alergi
Hapten/Met. reaktif
Proteintubuh
Struktur protein berubah
Senyawa asing antibodi
Ikatan kovalen
Antigen Ikatan kovalen
EFEK TOKSIK
Proteintubuh
antibodi
kuinina dapat menyebabkan alergi dengan mekanisme seperti ini.
Ruam, alergi dan hipersensitif.
3819/04/2023
Senyawa kimia/racunRadiasi pengion/
sinar radio aktif
Radikal bebasDi dalam
tubuhtertelan
efek
• Karsinogenik
• Mutagenik
• Teratogenik
3919/04/2023
2. Sintetis LetalJalur Biosintetis
Metabolit alamiah
Produk akhir
Fungsi biologisSel berfungsi
RACUN
Ikatan kovalen
RACUN
Gangguan penyekatan reaksi enzimatik dalam sistem biokimia
Tidak berfungsi
Fungsi sel terganggu
Ex:
Analog basa purin dan pirimidin yang digabung
dengan DNA dan bereaksi sebagai antimetabolit
4019/04/2023
3. Penyekatan Aksi Enzim yang tak Terbalikkan
Enzim
Sisi aktif
Sisi non aktif
substrat Kompleks ES
Efek Biologis
Racun /inhibitor Kompleks ES
Efek Biologis
Ex : HCN dapat menyekat kuat enzim yang berisi ion besi yang terlibat dalam reaksi oksidasi-reduksi sitokhrom. Akibatnya substrat tidak teroksidasi, ATP tidak terproduksi dan oksigen tidak diambil oleh jaringan dari darah
4119/04/2023
4. Oksidasi Langsung pada Haemoglobin
Ket :
Hb : Haemoglobin
Mtb : Methemoglobin
Mtb
Hb
O2
Hb
O2
O2
O2 O2
Racun
Mtb
O2
ex : nitrat, dapat menyebabkan methemoglobinia pada bayi karena pembentukkan kembali haemoglobin dari methemoglobin pada bayi masih relatif rendah
4219/04/2023
C. MEKANISME AKSI BERDASARKAN RESIKO
PENUMPUKKANLEMAK TULANG Tdk aktif dan
relatif aman
Racun
Racun
Racun Racun
Racun Racun
Racun
Racun
Racun
Sekuestrasi fisik
Sirkulasi darah
Dilepas perlahan
Tempat aksi
Efek toksik
KTM terlampaui
3. WUJUD EFEK TOKSIK
19/04/2023 43
19/04/2023 44
WUJUD & SIFAT EFEK TOKSIK
Biokimia
WUJUD
Fungsional Struktural
Terbalikkan Tak Terbalikkan
Sifat
Kekacauan/perubahan
RESPON
….???
….???
19/04/2023 45
• Respon toksik merupakan suatu proses didalam tubuh, dimana sel, jaringan atau organ menanggapi luka yang terjadi pada komponen-komponen tubuh tsb.
• Wujud efek toksik adalah hasil akhir dari aksi dan respon efek toksik.
19/04/2023 46
RESPON DAN PERUBAHAN BIOKIMIA
Definisi………???
Contoh :
Peningkatan dan pengurangan aktifitas transport elektron pembangkit energi di mitokondria, sintetis protein dan pergeseran sistem hormonal, dan lain sebagainya.
19/04/2023 47
Respon biokimia
BerkelanjutanPatologis
Mekanisme homeostatis
Bersifat timbal balik Dapat dipebaiki
MAKNA …???
19/04/2023 48
RESPON DAN PERUBAHAN FUNGSIONALDefenisi………???
RACUNSel Sasaran
Reseptor/enzim
Fungsi homeostatis
Ex : • Perubahan tekanan darah akibat aksi racun pada beta adreno reseptor
• Terjadinya kontraksi otot• Perubahan kesetimbangan elektrolit• Gangguan nafas
Perubahan fungsionalBersifat terbalikkan
MAKNA…???
19/04/2023 49
Perubahan biokimia
Perubahan fungsional
Perubahan Struktural
Tahap awal
Tahap awal
PERUBAHAN STRUKTURAL/RESPON HISTOPATOLOGI
RACUNPerubahan morfologi
Kekacauan struktural
NekrosisKarsinogenik teratogenik
Degenerasi, proliferasi (Intrasel), inflamasi/perbaikan (ekstrasel)
3 tanggapan thd luka sel
Ex:
Dapat diperiksa dibawah mikroskop cahaya dan elektron
Tahap awal
19/04/2023 50
1.DEGENERASI Adalah aneka ragam respons yang
menyebabkan perubahan progresif berupa pengecilan/pembesaran atau pengurangan jumlah organel/sel, diantaranya :
a. Atropi
Mengecilnya sel atau berkurangnya jumlah sel yang biasanya menyebabkan penyusutan atau pengkerutan jaringan/organ yang terpengaruhi.
sel
Keadaan yg membahayakan
sel
Ke tingkat dimana sel bisa melangsungkan kehidupannya
Penyebab : luka ekstra sel dengan mekanisme denervasi, kekurangan zat hara atau endokrin
19/04/2023 51
b. Akumulasi intrasel
intraselextrasel
Seimbang
Gangguan…!!!
Dapat melangsungkan kehidupannya
Kelangsungan hidup sel menjadi terganggu
Mis : penumpukkan lemak, air dan aneka ragam bahan-bahan granul padat dalam serum
Racun Kesetimbangan cairan
Penumpukan air, Na dalam sel
Salah satu akibat
Pembengkakan
Kematian…!!!
19/04/2023 52
c. Nekrosis• Kematian sel dalam diri makhluk hidup• Nekrosis merupakan hasil akhir berbagai macam luka sel, baik
secara intrasel (hipoksia, sinteis letal) maupun ekstrasel (sistem syaraf, dll.)
MEKANISME KEMATIAN SEL1. Lisis enzimatik sel
2. Denaturasi proteinBiasanya terjadi secara bersamaan
SIFAT• Terjadi perubahan morfologi/struktural yang sifatnya tak
terbalikkan
• Biasanya didahului oleh perubahan biokimia dan struktural
19/04/2023 53
2. PROLIFERASI.
• Peningkatan pertumbuhan
• Terjadi mulai dari tingkat melekuler sampai pada tingkat seluler
• Mulai dari bersifat adaptif homeostatif sampai bersifat patologis
19/04/2023 54
Proliferasi dibedakan menjadi :a. Hipertropi (berkaitan dengan pembesaran sel)
• Perubahan ukuran sel terjadi karena sel berusaha untuk mempertahankan kehidupannya akibat ada ancaman oleh senyawa toksik dari luar.
• Mulai dari terjadinya proliferasi pd tingkat organel seperti, DNA, mitokondria, retrikulum endoplasma. Dan jika prolierasi ini terjadi secara terus menerus maka akan terjadinya perubahan struktural yang disebut dengan hipertropi.
b. Hiperplasia (berkaitan dengan pertambahan jumlah sel)
dibedakan lagi menjadi :
• hiperplasia nirneoplastik
• hiperplasia neoplastik
19/04/2023 55
HIPERPLASIA NIRNEOPLASTIK1. Regenerasi adalah suatu mekanisme adaptif tanggapan
terhadap luka sel dimana terjadi penggantian sel yang luka dengan sel yang baru
2. Metaplasia merupakan proliferasi dimana salah satu sel yang mengalami diferensiasi diganti dengan jenis sel lain dengan tujuan untuk menyesuaikan diri terhadap lingkungan yang membahayakan. biasanya terjadi pd sel permukaan epitel.
3. Displasia merupakan proliferasi nirneoplastik yang paling kacau dan sering terjadi bersamaan dengan proliferasi hipertropi dan metaplasia.
19/04/2023 56
HIPERPLASIA NEOPLASTIK• Adalah proliferasi yang
memperlihatkan hilangnya sebagian atau keseluruhan respon terhadap kendali pertumbuhan normal dan keadaan ini disebut dengan neoplasma.
• Hiperplasia neoplasmik ini mendasari terjadinya reaksi teratogenik (kanker) yang sifatnya tak terbalikkan.
19/04/2023 57
INFLAMASI DAN PERBAIKKAN
Merupakan respon ekstrasel untuk menahan dan mengambil zat penyebab luka dan memperbaiki jaringan yang rusak
Inflamasi
Dibagi menjadi 2, yaitu akut dan kronis
Perbaikkan (proses yang dinamis)
terdiri dari 2 proses, yakni regenerasi (penggantian dengan sel-sel yang baru) dan fibrosis (pembentukkan jaringan fibrin/parut yang tidak mempunyai fungsi)
19/04/2023 58
JENIS DAN WUJUD EFEK TOKSIS
Dibedakan berdasarkan wujud dasar efek toksik, yakni :
1.Perubahan biokimia• Gangguan respirasi selular, mis : Cianida dapat
menghambat rangkaian atau transport elektron mitokondria …… kematian
• Perubahan kesetimbangan cairan dan elektrolit
• Gangguan pasok energi
19/04/2023 59
2. Perubahan FungsionalBerkaitan dengan reseptor atau tempat aktif enzim sehingga mempengaruhi fungsi homeostatis ttt, termasuk disini :• Anoksia (kekurangan/ketiadaan oksigen di jaringan)• Gangguan pernapasan ex: insektisida organofosfat
malation• Gangguan sistem syaraf pusat• Hiper/hipotensi• Perubahan kontraksi dan relaksasi otot• Hipo/hipertermi.
JENIS DAN WUJUD EFEK TOKSIS
19/04/2023 60
3. Perubahan Struktural• Perlemakkan (degenerasi melemak)
• Nekrosis
• Karsinogenesis
• Mutagenesis
• Teratogenik
JENIS DAN WUJUD EFEK TOKSIS
19/04/2023 61
WUJUD EFEK TOKSIK BERDASARKAN PERUBAHAN STRUKTURAL
1. Perlemakan dan Nekrosis …….. (terutama di hati)
a. Perlemakan disebabkan oleh ketidakseimbangan :
Produksi lemak
Mobilisasi lemak
Penggunaan lemak dalam sel
Penumpukan lemak (trigliserida) dalam sitoplasma
19/04/2023 62
Contoh :
Tetrasiklin dapat menyebabkan peningkatan perlemakkan hati dengan cara berikatan dengan t-RNA sehingga akan menghambat sintetis lipoprotein dari lemak, meningkatkan pembentukkan trigliserida dan pengambilan asam lemak oleh hati, selain itu juga mengurangi oksidasi asam lemak di mitokondria sehingga terjadi perlemakan hati
19/04/2023 63
Trigliserida
Sel hati
Lemak menumpuk di bagian dalam membran
Perlemakan sel hati akan menghalangi proses transport trigliserida ke luar sel hati
19/04/2023 64
2. KARSINOGENESIS
Proliferasi TUMOR/KANKER Tdk terkendali
sel
Xenobiotika/racun/senyawa kimia (sebagian besar)
Genetika
radikal bebas
mutasi
Induksi kanker melibatkan 2 buah peristiwa :1. Inisiasi : yaitu antaraksi xenobiotika.racun dengan makromolekul
biopolimer informational seperti asam-asam nukleat seperti : dengan O6 basa guanin (G)
2. Promosi : Proliferasi sel dan replikasi DNA
19/04/2023 65
1. DNA
2. RNA
3. Enzim polimerase DNA, RNA
4. Sintetis protein
SASARAN KIMIA SENYAWA KARSINOGEN :
19/04/2023 66
19/04/2023 67
MUTAGENESIS
Adalah jenis perubahan struktural akibat mutasi yang timbul pada genotip sel, sehingga menyebabkan perubahan informasi sel (informasi genetik molekul heliks pada rangkap dua)
Kode genetik (dalam molekul DNA)
Berupa pasangan basa yang tersusun dalam bentuk triplet.
Pasangan basa meliputi :
A TCG
Basa purin Basa pirimidin
A : adenin
G : guanin
T : timin
C : sitosin
A
T C
G
G
C
Contoh :
Mutasi adalah penambahan atau penghilangan dan transformasi basa DNA
Kodon
Mengkode satu asam amino
19/04/2023 68
Mutasi Janin : cacat bawaan
Sel-sel somatik : tumor/cancer
Mutagen Karsinogen
Teratogen
Mutagen
Sawar plasenta dan ketuban
Kerusakan pertumbuhan dan differensiasi sel
Jaringan embrionik janin
CACAT KELAHIRAN
Kode genetik dlm DNA menentukan keberadaan asam amino tertentu dalam protein dimana gem ttt bertanggung jawab, atau mungkin menetukan suatu instruksi, misalnya : perintah untuk memulai atau mnghentikan translasi kode genetik yang berakibat pada penghentian atau pemacuan pembelahan sel
19/04/2023 69
TERATOGENESIS
Merupakan proses yang mencakup perkembangan normal embrio atau janin dalam uterin, yang mengakibatkan kelainan/cacat bawaan pada bayi, baik secara makroskopik atau mikroskopik
Keadaan ini mencakup perubahan struktural maupun fungsional
Janin
Xenobiotika / racun
Efek toksik
kematian (embriotoksik)
kelainan bawaan/cacat bawaan (teratogenik)
Perlambatan pertumbuhan
Gangguan fungsional
ketuban
plasenta
19/04/2023 70
Efek embriotoksik yang mengakibatkan kematian bayi disebabkan karena efek obat/racun pada awal atau akhir perkembangan janin atau kehamilan (setelah fase organogenesis), tanpa bukti adanya kelainan atau cacat bawaan
Perlambatan pertumbuhan dan gangguan fungsional terjadi pada saat racun mempengaruhi embrio diawal masa perkembangan janin
Sedangkan kelainan/cacat bawaan terjadi jika racun/xenobiotika mempengaruhi janin pada saat proses organogenesis (dalam trisemester pertama kehamilan / minggu ke-3 sampai minggu ke-8 kehamilan)
Jenis efek toksik yang mungkin terjadi ditentukan oleh faktor waktu, kapan suatu racun/xenobiotika dipejankan dan mempengaruhi embrio/janin.
19/04/2023 71
Kematian janin/embriotoksik mungkin disebabkan :
Efek xenobiotika pada awal perkembangan janin akan mengakibatkan kerusakan yang besar pada sel-sel yang tidak terdifferensiasi
Efek xenobiotika pada akhir perkembangan janin,
mengakibatkan gangguan fisiologi tertentu.
ORGANOGENESIS
Adalah perkembangan zigot sampai terbentuknya organ (umumnya terjadi pada minggu ke-3 samapai minggu ke-8)
Sel telur + Sperma Janin Embrio (uterus)
Zigote
Organogenesis
19/04/2023 72
19/04/2023 73
Fase Organogenesis mulai dari pembelahan sel sampai terbentuknya organ dan tempat-temat yang menjadi sasaran racun
Transkripsi DNA
Proliferasi Mitosis
(pembelahan sel)
Sintesis protein (ribosom)
RNATransisi DNA
Migrasi
Differensiasi sel
Organogenesis
Mutasi
Xenobiotika/racun
Teratogenik
19/04/2023 74
BEBERAPA KEMUNGKINAN MEKANISME TERATOGENIK
Mutasi genetik
Penyimpangan kromosomal
Gangguan mitotik
Gangguan asam-asam nukleat
Kekurangan hara
Kekurangan pasok energi
Hambatan enzim
Perubahan osmolaritas
Perubahan permeabelitas membran
Akan tetapi mekanisme teratogenik pada umumnya adalah disebabkan oleh adanya gangguan dalam sintetis protein, baik ditingkat DNA, RNA maupun ditingkat ribosom atau melalui keseimbangan hormonal, misalnya : hormon kelamin
4. SIFAT EFEK TOKSIK
19/04/2023 75
Ciri Efek Toksik Terbalikkan :• Kadar racun habis, reseptor
kembali normal• Efek toksik cepat hilang bila racun
habis & cepat kembali normal• Ketoksikan zat beracun tergantung
takaran / dosis
A. EFEK TOKSIK TERBALIKKAN / rEVERSIBLE
19/04/2023 76
Ciri Efek Toksik Irreversible :• Kerusakan menetap• Penumpukan efek toksik• Pemejanan takaran kecil jangka
panjang akan memberikan efek yang sama dengan pemejanan takaran besar jangka pendek.
• Ex : minum 15 gr Parasetamol ~ 500 mg Pct selama 90 kali nekrosis hati
B. EFEK TAK TERBALIKKAN / IRREVERSIBLE
19/04/2023 77
Terima kasih
19/04/2023 78
TERIMA KASIH