Laporan kasus : Manifestasi Oral Defisiensi Vitamin B12

(Oral Manifestations of Vitamin B12 Deficiency:A Case Report)

Oleh :Hélder Antônio Rebelo Pontes, DDS, MSc, PhD; Nicolau Conte Neto, DDS;Karen Bechara Ferreira, DDS; Felipe Paiva Fonseca; Gizelle Monteiro Vallinoto;Flávia Sirotheau Corrêa Pontes, DDS, MSc, PhD; Décio dos Santos Pinto Jr, DDS, MSc, PhD

JADC • www.cda-adc.ca/jadc • Septembre 2009, Vol. 75, No 7, p 533-7.Versi jurnal elektronik : www.cda-adc.ca/jcda/vol-75/issue-7/533.html

Anemia megaloblastik adalah subkelompok dari anemia makrositik

disebabkan oleh gangguan sintesis DNA yang menghasilkan sel darah merah

makrositik (eritrosit makrositik), kelainan pada leukosit dan trombosit serta

perubahan epitel, terutama pada sel-sel epitel yang membelah dengan cepat pada

mulut dan saluran pencernaan. Penyebab paling umum anemia megaloblastik

adalah kekurangan kobalamin (vitamin B12) dan folat (vitamin B9).

Secara klinis, anemia megaloblastik berlangsung perlahan-lahan dan

gejalanya meliputi lemah, mudah lelah, sesak nafas dan kelainan neurologi.

Tanda-tanda dan gejala pada oral meliputi glossitis, angular cheilitis, recurrent

oral ulcer, oral candidiasis, diffuse erythematous mucositis dan mukosa oral yang

pucat, hal ini memberikan kesempatan kepada dokter gigi untuk berpartisipasi

dalam mendiagnosis kondisi ini.

Tujuan dari penulisan makalah ini adalah untuk melaporkan kasus anemia

megaloblastik di mana manifestasi pada oral ditemukan dan untuk meninjau

literatur mengenai gejala, metode diagnostik dan pengobatan.

RINGKASAN

Anemia megaloblastik adalah suatu bagian dari anemia makrositik yang ditandai dengan

kelainan morfologi tertentu dalam prekursor sel darah merah di sumsum tulang. Diantara banyak

peneyebab anemia megaloblastik, gangguan paling umum disebabkan oleh kekurangan kobalamin

atau folat. Gejala klinis meliputi lemah, mudah lelah, sesak nafas, dan kelainan neurologis. Tanda-

tanda dan gejala pada oral meliputi glossitis, angular cheilitis, recurrent oral ulcer, oral

candidiasis, diffuse erythematous mucositis dan mukosa oral yang pucat memberikan kesempatan

pada dokter gigi untuk berpartisipasi dalam mendiagnosis kondisi ini. Diagnosis dini penting untuk

mencegah gejala neurologis yang mungkin tidak dapat diubah. Artikel ini membahas tentang

pengamatan perubahan oral pada pasien anemia megaloblastik karena defisiensi diet kobalamin.

Laporan kasus

Bulan Maret 2005, seorang wanita usia 41 tahun dirujuk oleh dokter gigi

umum ke pelayanan surgery and buccal pathology di João de Barros Barreto

University Hospital. Keluhan utamanya adalah kesulitan dalam makan-makanan

jenis tertentu (terutama pisang dan tomat) karena ada rasa terbakar (burning

sensation) dan terdapat stain merah pada bagian dalam pipi dan lidahnya.

Pasien telah menjadi vegetarian ketat (vegan) selama 2,5 tahun dan tidak

mengkonsumsi susu, keju, ikan, daging atau telur selama waktu itu. Pasien tidak

minum obat apapun. Gejala dirasakan selama lebih dari setahun. Dari riwayat

kesehatan medis dan gigi tidak ada kontribusi dan pasien melaporkan tidak ada

riwayat alergi.

Selama evaluasi klinis, didapatkan bibir yang pucat dan kering. Pasien

juga mengalami gangguan rasa (dia tidak dapat merasakan rasa berbagai macam

buah-buahan dan sayuran), mudah lelah setelah melakukan kegiatan sederhana

sehari-hari, parasthesia pada struktur anatomi yang diinervasi oleh saraf

trigeminal bagian mandibula sebelah kiri, gangguan daya ingat dan kemampuan

mental menurun, ditandai dengan tidak mengingat kejadian terakhir, tanggal, janji

dan kesulitan dalam menjawab pertanyaan sederhana.

Pemeriksaan oral didapatkan mukosa oral yang pucat, glositis disertai

papillary atrophy dan beberapa daerah eritema terasa nyeri pada permukaan

dorsal dan batas lateral dari lidah dan mukosa bukal (Gambar 1a dan 1b). Mukosa

yang menutupi lesi tampak atrofi, tetapi tidak tampak adanya ulcer terbuka

(Gambar 1c dan 1d).

a b

Gambar 1: (a) Papillary atrophy dan eritema pada batas lateral lidah sebelum pengobatan, (b) Eritema pada mukosa pipi dan lidah bagian anterior, (c) Makula eritematosa berbatas jelas di lidah bagian batas lateral, (d) Eritema bagian mukosa pipi sebelah kanan.

Dilakukan tes hematologi (Tabel 1). Inti neutrofil tampak hipersegmented

dan terdapat lebih dari 5 lobus. Faktor anti intrisik antibodi tidak ditemukan, oleh

karena itu tidak perlu dilakukan tes Schilling.

Tabel 1 Perbandingan hasil uji hematologi pasien dengan nilai normal

Diagnosis anemia megaloblastik dibuat berdasarkan tingkat tingginya

volume sel darah rata-rata dan luasnya distribusi sel darah merah, hipersegmentasi

neutrofil dan defisiensi kobalamin, dan pasien dirujuk ke pusat hematologi dan

hemoterapi. Pengobatan terdiri dari dosis parenteral kobalamin (1.000 mg/minggu

hydroxocobalamin intramuskular lebih dari 30 hari) dan 1 mg asam folat setiap

hari selama 30 hari. Jumlah sel darah diperiksa setiap bulannya. Pasien diminta

untuk mengubah diet dan mengkonsumsi hati sapi setiap hari. Pasien harus

kembali setiap minggunya ke pelayanan surgery and buccal pathology untuk

evaluasi lesi oralnya, dan ditemukan mulai berkurang pada minggu pertama

terapi. Setelah 14 hari pengobatan, lesi telah benar-benar hilang, beserta gejalanya

(gambar 2a-2d).

c d

Gambar 2. (a) Berkurangnya eritema dan semua gejala patologis setelah 1 minggu pengobatan

dosis parenteral dengan asam folat dan kobalamin, (b) Papillary atrophy dan eritema yang

sebelumnya terlihat di perbatasan lateral lidah telah hilang, (c) Regenerasi jaringan mukosa pipi

selesai setelah 2 minggu pengobatan, (d) Regenerasi jaringan lidah selesai setelah pengobatan.

Diskusi

Vitamin B12 hanya ditemukan pada bakteri, telur dan makanan yang

berasal dari hewan. Tidak terdapat pada sayuran dan buah. Kebutuhan harian rata-

rata kobalamin pada orang dewasa adalah 1-2 μg. Banyak kobalamin dalam

makanan terikat pada protein dan dilepaskan ketika protein terkena asam lambung

pencernaan dalam perut. Kobalamin dilepas dengan cepat kemudian menempel

pada protein pengikat kobalamin, R-pengikat, dalam saliva dan asam lambung. R-

pengikat di kompleks R-pengikat dipecah dalam lingkungan alkalin dari jejunum

oleh tripsin pankreas dan pelepasan kobalamin mengikat faktor intrinsik yang

diproduksi oleh sel parietal lambung pada duodenum dan diangkut ke ileum

bagian distal, dimana reseptor spesifik mengikat faktor kompleks B12 intrinsik

yang mengakibatkan penyerapan B12. Ikatan ini tergantung pada kalsium

(calcium dependent) yang dihasilkan oleh pankreas. Jika tidak terdapat faktor

intrinsik, kobalamin diserap secara tidak efisien yaitu dengan cara difusi pasif.

Sebagian besar kobalamin disimpan dalam hati (sekitar 4-5 mg). Anemia

megaloblastik terjadi ketika kadar kobalamin tubuh berada di bawah 0,1 mg.

a b

c d

Makrositosis karena kekurangan kobalamin atau folat merupakan

pengaruh langsung dari eritropoiesis yang tidak efektif atau eritropoiesis yang

displastik. Vitamin ini merupakan kofaktor terpenting yang diperlukan untuk

pematangan normal semua sel dan kobalamin diperlukan untuk sintesis DNA,

karena jika kekurangan dapat menghambat pembelahan sel dalam sumsum tulang.

Ketika kekurangan salah satu dari faktor ini, sel darah merah (RBCs) menjadi

large erythroblasts dengan inti atau sitoplasma asynchrony (poikilocytosis), yaitu

karakteristik dari semua anemia megaloblastik.

Keterlibatan dokter gigi dalam mendiagnosis kondisi ini berdasarkan pada

perubahan membran mukosa oral telah dilaporkan 50%-60% dari semua pasien

dengan anemia megaloblastik. Perubahan oral dapat terjadi dengan tanpa gejala

anemia atau makrositosis, karena banyak didahului indikator sistemik dari

kekurangan vitamin B12. Dengan demikian, dokter gigi umum, yang sadar akan

nilai-nilai darah normal dan dapat menafsirkan kelainan, dapat memerintahkan tes

darah tertentu sebelum pasien dirujuk ke hematologis. Namun, pasien harus

dirujuk ke pusat hematologi untuk pengobatan yang memadai.

Berbagai tanda dan gejala mulut dapat muncul pada pasien anemia sebagai

akibat dari perubahan dasar metabolisme sel epitel mulut. Perubahan ini

menimbulkan kelainan pada struktur sel dan pola keratinisasi epitel mulut yang

menyebabkan lidah menjadi "bengkak (beefy)" kemerahan dan radang dengan

lesi makula eritematosa pada permukaan dorsal dan perbatasan lidah karena

mengalami atrofi epitel dan menipisnya ketebalan lapisan epitel. Dalam hal yang

disebut di atas, misalnya, makula eritematosa yang terjadi pada permukaan

mukosa pipi dan lidah pasien. Selain itu, rasa sakit pada lidah dan ulserasi secara

umum, kepekaan rasa berkurang, sakit mulut yang umum atau mulut terasa bakar

biasanya dilaporkan dalam literatur dan juga hadir dalam kasus pada saat ini.

Meskipun kandidiasis dan angular cheilitis merupakan keluhan rongga mulut yang

umum dari pasien dengan anemia megaloblastik, masalah ini tidak diamati pada

pasien kami. Diagnosis banding pada pasien adalah dengan tanda-tanda dan gejala

yang meliputi kekurangan zat besi, diabetes, alergi, penyakit autoimun, cedera

fisik dan kimia, kandidiasis atrofik dan penyakit anemia kronis.

Anemia megaloblastik berkembang secara perlahan dan memakan waktu

2-5 tahun untuk berkembang, karena tubuh menyimpan jumlah vitamin B12 yang

relatif besar dibandingkan dengan kebutuhan sehari-hari. Jangka waktu ini

konsisten dengan kasus klinis kami, pasien melaporkan bahwa dia telah menjadi

vegetarian ketat (vegan) selama 2 tahun lebih.

Meskipun kekurangan vitamin B12 hampir selalu dikaitkan dengan orang

yang vegetarian ketat (vegan), kondisi tersebut juga disebabkan oleh malabsorpsi

vitamin, yang dapat terjadi secara sekunder untuk produksi asam lambung yang

tidak teratur atau kecacatan pada fungsi faktor instrinsik. Kondisi lain yang dapat

menyebabkan kekurangan vitamin B12 termasuk gastrektomi, pertumbuhan bakteri

yang berlebihan pada usus kecil, divertikulitis, penyakit celiac, penyakit Crohn,

alkoholisme, HIV dan obat seperti neomisin dan colchicine.  Selain itu,

malabsorpsi protein yang terikat vitamin B12 telah dikaitkan dengan penggunaan

antagonis reseptor H2 dan penggunaan proton-pump inhibitors pada jangka waktu

yang panjang, seperti omeprazole, biasanya diresepkan untuk penyakit

gastroesophageal refluks. Malabsorbsi vitamin B12 dianggap akibat dari gangguan

pelepasan dari protein makanan, yang membutuhkan asam lambung dan pepsin

sebagai langkah awal dalam proses penyerapan. Menurut beberapa laporan

penggunaan jangka panjang antagonis reseptor H2 atau proton-pump inhibitors

dapat memberikan kontribusi untuk perkembangan defisiensi vitamin B12. Pasien

yang menggunakan obat ini dalam jangka waktu yang lama, terutama > 4 tahun,

harus dipantau untuk status vitamin B12.

Pemeriksaan yang cermat tentang sejarah (riwayat) klinis dan pemeriksaan

klinis sangat membantu dalam menentukan penyebab anemia megaloblastik.

Bahkan, riwayat pasien sering sekali mengungkapkan penyebabnya. Nilai MCV,

RBC, kadar hemoglobin, blood film dan kadar serum folate, red cell folate dan

serum B12 merupakan pemeriksaan utama. Juga penggunaan tes untuk serum atau

holo-transcobalamin II, suatu protein yang aktif secara metabolik yang

mengangkut kobalamin pada reseptor membran sel. Peningkatan kadar metabolit

biasanya mendahului perkembangan kelainan hematologi, dan dengan demikian

gangguan ini dapat menunjukkan tidak adanya kelainan hematologi. Diagnosis

pasti dari anemia pernisiosa, bagaimanapun juga dibuat dengan menggunakan tes

Schilling untuk menyelidiki faktor intrinsik.

Ketika kadar kobalamin serum diperiksa (dinilai), kadar folat juga harus

diuji pada saat yang sama untuk mengetahui kemungkinan dari defisiensi utama

adalah folat daripada kobalamin. Namun, kadar serum folat cenderung meningkat

pada pasien dengan defisiensi kobalamin, mungkin dikarenakan terdapat

gangguan dari jalur sistesa mentionin dan akumulasi methyltetrahydrofolate,

merupakan bentuk utama folat dalam serum. Sebaliknya, kadar RBC folat rendah

terlihat pada pasien dengan defisiensi kobalamin. Sekitar 60% pasien dengan

anemia pernisiosa memiliki kadar RBC folat rendah, kemungkinan karena

kobalamin diperlukan untuk transfer normal methyltetrahydrofolate dari plasma

ke sel darah merah (RBC). Pada pasien kami, kadar RBC folat tidak diperiksa.

Dalam situasi ini, Aslinia dkk menyarankan bahwa pasien yang menerima

pengobatan untuk defisiensi kobalamin juga harus menerima suplementasi folat

sebesar 400 μg/hari sampai 1 mg/hari. Dengan demikian pada pasien kami juga

diberikan folat.

Defisiensi kobalamin biasanya diobati dengan pemberian parenteral dari

sianokobalamin (intramuskulet atau subkutan, 1000 μg/minggu selama 1 bulan

dan bulanan setelahnya) atau hydroxocobalamin dalam dosis yang sama setiap 1-3

bulan secara intramuskular. Pemberian intramuskular telah digunakan sejak

bertahun-tahun, dalam kasus saat ini, metode ini dipilih karena adanya penurunan

kognitif dan neurologis pasien. Namun demikian, pemberian secara sublingual

dan oral dari kobalamin sama-sama efektif. Hati direkomendasikan sebagai

suplemen makanan karena hati sapi mengandung sekitar 110 μg kobalamin dan

140 μg folat per 100 gram. Respon optimal dari suatu dosis terapi konalamin

menguatkan diagnosis defisiensi kobalamin. Respon suboptimal dapat

menunjukkan diagnosis awal yang salah, tetapi lebih sering merupakan akibat dari

disertainya kekurangan zat besi, infeksi, gangguan inflamasi kronis, gagal ginjal

atau penggunaan obat-obatan seperti cotrimoxazole (kombinasi trimethroprim dan

sulfamethoxazole, obat sulfa).

Kesimpulannya, anemia megaloblastik memiliki patogenesis yang

kompleks. Lesi oral merupakan suatu gejala awal yang paling umum, dokter gigi

adalah orang yang sering dituju pertama kali untuk berkonsultasi, sehingga dokter

gigi memiliki peluang utama dan bertanggung jawab untuk berkontribusi pada

diagnosis.