SKENARIO 3

Menggigil disertai Demam

Tn C, laki-laki, 35 tahun datang ke Poliklinik dengan keluhan utama demam sejak satu minggu lalu. Demam di rasakan setiap dua hari sekali. Setiap kali demam didahului menggigil dan diakhiri berkeringat. Setelah demam dapat pulih seperti biasa. Beliau baru kembali dari melakukan studi lapangan di Sumatera Selatan selama dua minggu. Setelah melakukan pemeriksaan sediaan apus darah tepi, dokter mengatakan beliau terinfeksi Plasmodium vivax.

Sasaran Belajar

LO 1. Memahami dan menjelaskan Plasmodium1.1Klasifikasi Plasmodium1.2Hospes Plasmodium1.3Daur Hidup Plasmodium1.4Morfologi PlasmodiumLO 2.Memahami dan menjelaskan penyakit malaria2.1Definisi2.2Etiologi2.3manifestasi2.4 Patogenesis2.5Komplikasi2.6Diagnosis2.7 Diagnosis Banding2.8 Pemeriksaan Fisik2.9 Pemeriksaan PenunjangLO 3.Memahami dan menjelaskan vector malaria3.1Morfologi3.2Siklus Hidup Nyamuk Anopheles 3.3KlasifikasiLO 4.Memahami dan menjelaskan farmakologi dan tata laksana malaria4.1Pengobatan dan pencegahan malaria4.2Klasifikasi Biologi Obat Malaria4.3Obat malaria untuk pengobatan dan pencegahan berdasarkan struktur kimia4.4Penggunaan obat malaria4.5Resistensi parasit malaria terhadap obat malariaLO 5.Pencegahan malaria5.1 Pencegahan5.2Gebrak malaria

LO 1 Memahami dan Menjelaskan Plasmodium

1.1Klasifikasi Plasmodium Plasmodium merupakan genusprotozoa parasit. Penyakit yang disebabkan oleh genus ini dikenal sebagai malaria. Parasit ini sentiasa mempunyai dua inang dalam siklus hidupnya: vektornyamukdan inang vertebrata.

Taksonomi dari Plasmodium.

Kingdom : ProtistaKelompok : Protozoa Phylum: ApicomplexaKelas: CoccidiaOrdo: EucococidioridaFamily: PlasmodidaeGenus: Plasmodium sp.

Terdapat 4 spesies: Plasmodium falciparum Plasmodium vivax Plasmodium malariae Plasmodium ovale

1.2Hospes PlasmodiumSecara teknis, sebagi hospes definitif dari Plasmodium sp adalah hewan invertebrata yaitu nyamuk karena reproduksi sexual terjadi disini. Sedangkan reproduksi asexual terjadi pada hospes vertebrata termasuk manusia disini disebut hospes intermediet. Tetapi yang perlu diperhatikan bahwa gametocyt terbentuk dalam darah vertebrata dan fertilisasi terjadi di dalam lambung nyamuk. Dari hal tersebutlah yang menunjukkan bahwa vertebrata masih merupakan hospes definitif.

1.3Daur Hidup PlasmodiumFase vertebrataBila nyamuk terinfeksi Plasmodium menghisap darah vertebrata, nyamuk menginjeksikan air ludahnya (saliva) yang berisi sporozoit yang kecil dan memanjang masuk kedalam aliran darah. Pada dasarnya sporozoit bentuknya mirip dengan Emeria atau parasit coccidia dengan panjang 10-15 um dan diameter 1 um.Begitu masuk aliran darah sporozoit langsung menghilang dalam waktu 1 jam. Ternyata mereka masuk kedalam parenchym hati atau organ internal lainnya. Fase ini disebut fase Pre erytrocytic atau exoerytrocytic primer (schizogony). Begitu masuk kedalam sel hati, parasit bermetamorfosis menjadi trophozoit. Trophozoit memakan cytoplasma dari sel hospes secara pynositosis. Setelah sekitar 1 minggu, trophozoit menjadi masak dan mulai mengalami proses scizogony. Sejumlah anak nuclei terbentuk dan berubah bentuk menjadi schizont yang disebut Merozoid. Dalam masa pembelahan inti, membrana nukleus tetap utuh. Mitokondria membesar pada saat terjadi perkembangan trophozoit menjadi banyak mitokondria. Merozoit yang terbentuk terjadi setelah proses cytokinesis. Merozoit lebih pendek daripada sporozoit. Merozoit masuk ke sel hati lainnya dan membentuk schizont dan kemudian membentuk merozoit lagi.Merozoit meninggalkan sel hati berpenetrasi ke dalam sel erytrocyt, ini adalah awal fase erytrocytic. Begitu masuk erytrocyt, merozoit berubah bentuk menjadi trophozoit lagi. Cytoplasma sel darah dimakan dan membentuk vacuola cincin cytoplasma dengan nukleus berada dipinggirnya. Pada saat trophozoit tumbuh, vacuola menjadi tidak jelas, tetapi terlihat granula pigmen dari hemozoin dari vacuola. Hemozoin adalah produk dari digesti parasit asal hemoglobin dari hospes tetapi bukan degradasi dari bagian hemoglobin.Parasit cepat berkembang menjadi schizont. Bilamana perkembangan merozoit telah sempurna, maka sel pecah kemudian keluar sel metabolik dari parasit dan residu dari sel hospes termasuk hemozoin. Banyak merozoit dibunuh oleh sel reticulo endothelial dan leucocyt, tetapi masih ada sejumlah merozoit yang berparasit dalam sel hospes.Setelah beberapa generasi proses reproduksi asexual tersebut, beberapa merozoit masuk kedalah sel erytrocyt dan membentuk Macrogametocyt dan microgametocyt, berbentuk agak pipih dan mengandung hemozoin. Gametocytogenesis mungkin juga terjadi dalam hati. Bila tidak termakan nyamuk, gametocyt segera akan mati atau dimakan oleh sel phagocyt dalam sistem reticulo endothelial.

Fase invertebrataBila erytrocyt yang mengandung gemetocyt dihisap oleh nyamuk yang bukan vektor (tidak cocok), maka darah akan didigesti dan parasit akan mati. Tetapi bila dihisap oleh nyamuk vektor (cocok) maka gametocyt berkembang menjadi gamet. Secara alami hanya nyamuk betina yang menghisap darah. Hospes yang cocok pada parasit Plasmodium adalah nyamuk Anopheles spp. Setelah keluar dari erytrocyt, macrogametocyt masak dan menjadi macrogamet. Dilain pihak microgamet berubah bentuk menjadi exflagelasi. Begitu microgamet menjadi extraseluler, dalam waktu 10-12 menit, nucleus membelah diri menjadi 6-8 anak nuclei, dimana setiap nuclei berkembang menjadi axonema. Pada saat dinding microgamet pecah setiap flagella yang mengandung nuclei bergerak keluar bebas mencari macrogamet dan berpenetrasi sehingga terjadi fertilisasi. Hasilnya adalah zygot diploid yang dengan cepat berkembang menjadi ookinete yang motil dengan bentuk yang memanjang. Ookinete berpenetrasi ke membran periothropic dinding usus nyamuk, bermigrasi ke haemocel usus dan berubah bentuk menjadi oocyt. Oocyt ditutupi oleh capsul segera setelah keluar dari haemocel. Selama perjalanannya tersebut zygot membelah diri secara haploid dengan banyak inti sel disebut mitokondria dan inclusion lainnya. Sporoblast membelah menjadi ribuan sporozoit. Sporozoit ini memecah oocyst dan keluar bermigrasi dalam tubuh nyamuk, kemudian masuk kedalam kelenjar ludah nyamuk menunggu untuk diinjeksikan ke hospes vertebrata.

Gambar 1.1. Siklus hidup Plasmodium sp.

1.4 Morfologi Plasmodium

Spesies-spesies Plasmodium yang terdapat didalam sel darah merah, dapat dibedakan Morfologi bentuk-bentuk stadiumnya yang khas bentuknya, yaitu bentuk trofozoit, skizon dan dan bentuk gametosit. Stadium trofozoit., Plasmodium mempunyai trofozoit yang berbeda bentuknya antara stadium yang masih baru terbentuk (trofozoit muda, early trophozoite) dan pada stadium yang lanjut (trofozoit lanjut, late trophozoite). Trofozoit muda Plasmodium vivax mula mula berbentuk cincin yang mengandung bintik bintik basofil, kemudian berkembang menjadi trofozoit yang berbentuk amuboid yang mengandung bintik bintik schuffner. Pada trofozoit lanjut, selain tampak adanya pigmen parasit sering ditemukan lebih dari satu parasit (double infection) di dalam satu sel eritrositnya. Plasmodium falciparum mempunya trofozoit muda yang berbentuk cincin yang mempunyai inti dan tampak sebagian dari sitoplasma parasit berada di bagian tepi eritrosit (bentuk ini disebut accole atau form applique). Sering juga ditemui satu sel eritrosit diinfeksi oleh lebih dari satu parasit yang mempunyai bintik kromatin ganda. Trofozoit lanjut mengandung bintik bintik Maurer. Plasmodium malariae trofozoit muda berbentuk cincin dan eritrositnya tidak membesar. Trofozoit lanjut nya memiliki memiliki bentuk yang khas seperti pita (band-form) dan terdapat titik Ziemann. Trofozoit Plasmodium ovale bentuknya mirip dengan trofozoit Pl. vivax, bentuk khas eritrosit yang terinfeksi parasit ini yaitu selain agak membesar ukurannya juga eritrosit mempunyai bentuk yang tidak teratur dan bergerigi. Bentuk skizon setiap spesies Plasmodium mempunyai berbeda ukuran dan jumlahnya maupun susunan merozoitnya. Khusus pada Plasmodium malariae skizon berukuran sekitar 7 mikron, bentuknya teratur dan mengisi penuh eritrosit yang terinfeksi. Skizon mempunyai merozoit berjumlah 8 buah yang tersusun seperti bunga mawar (roset). Selanjutnya stadium gametosit. Plasmodium vivax mempunyai bentuk gametosit yang lonjong atau bulat, dengan eritrosit yang membesar ukurannya dan mengandung bintik bintik Schuffner. Gametosit Plasmodium falciparum mempunyai bentuk khas seperti pisang, dengan ukuran panjang gametosit lebih besar dari ukuran diameter eritrosit. Plasmodium malariae mempunyai gametosit yang berbentuk bulat atau lonjong dengan eritrosit yang tidak membesar. Gametosit Plasmodium. ovale lonjong bentuknya, eritrosit yang terinfeksi parasit ini berukuran normal, agak membesar atau sama dengan ukuran gametosit. Terdapat bintik Schuffner pada eritrosit yang terinfeksi

Gambar 1.2. Morfologi Plasmodium sp.

LO 2 Memahami dan menjelaskan penyakit malaria

2.1DefinisiMalaria adalah penyakit infeksi parasit yang disebabkan oleh Plasmodium sp. yang menyerang eritrosit dan ditandai dengan ditemukan bentuk aseksual dalam darah. Malaria dapat berlangsung akut ataupun kronik, tanpa komplikasi atau dengan komplikasi (malaria berat ).

2.1EtiologiMalaria disebabkan oleh parasit sporozoa Plasmodium yang ditularkan melalui gigitan nyamuk anopheles betina infektif. Sebagian besar nyamuk anopheles akan menggigit pada waktu senja atau malam hari, pada beberapa jenis nyamuk puncak gigitannya adalah tengah malam sampai fajar.

Plasmodium sebagai penyebab malaria terdiri dari 4 spesies: Plasmodium vivax Plasmodium vivax Plasmodium falciparum Plasmodium malariae

Selain oleh gigitan nyamuk, malaria dapat ditularkan melalui transfuse darah yang tercemar atau dari ibu hamil kepada bayinya.

2.3Manifestasi KlinisMasa inkubasi malaria berkisar antara 9 - 30 hari. Gejala kliniknya dikenal sebagai trias malaria yang terdiri dari demam, anemia dan splenomegali.

DemamDemam periodik yang berkaitan dengan saat pecahnya skizon matang(sporulasi). Pada malaria tertiana (Plasmodium vivax dan Plasmodium vivax),pematangan skizon tiap 48 jam maka periodisitas demamnya setiap hari ke-3,sedangkan malaria kuartana (Plasmodium malariae) pematangannya tiap 72jam dan periodisitas demamnya tiap 4 hari. Tiap serangan ditandai denganbeberapa serangan demam periodik. Demam khas malaria terdiri atas 3 stadium, yaitu menggigil (15 menit-1 jam), puncak demam (2-6 jam), danberkeringat (2-4 jam). Demam akan mereda secara bertahap karena tubuh dapat beradaptasi terhadap parasit dalam tubuh dan ada respons imun.

SplenomegaliSplenomegali merupakan gejala khas malaria kronik. Limpa mengalami kongesti, menghitam, dan menjadi keras karena timbunan pigmen eritrositparasit dan jaringan ikat yang bertambah

AnemiaDerajat anemia tergantung pada spesies penyebab, yang paling berat adalah anemia karena Plasmodium falciparum. Anemia disebabkan oleh:1)Penghancuran eritrosit yang berlebihan.2)Eritrosit normal tidak dapat hidup lama (reduced survival time).3)Gangguan pembentukan eritrosit karena depresi eritropoesis dalam sum-sum tulang (diseritropoesis)

2.4PatogenesisPatogenesis malaria berat dipengaruhi oleh 3 faktor yaitu pejamu (host), agen (agent),dan lingkungan (environment).

Dari sisi agen, parasit malaria, protein Pf EMP-1 (Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein-1) diduga berperan penting dalam patogenesis malaria. Protein tersebut diekspresikan pada eritrosit yang terinfeksi parasit. Protein ini berperan dalamproses cytoadherens yaitu sekuestrasi di mikrosirkulasi, rosseting, dan aggregasi eritrosit terinfeksi dengan trombosit. Proses-proses tersebut mengakibatkan obstruksi mikrosirkulasi yang kemudian mengakibatkan gangguan fungsi organ.

Dari sisi pejamu, yang berperan dalam patogenesis adalah sitokin pro-inflamasi (TNF- dan IFN-). Sitokin itu secara tidak langsung menghambat perkembangan parasit. Akan tetapi, tingginya sitokin dalam suatu organ akan mengganggu fungsi organ tersebut, baik secara langsung maupun tidak langsung dengan cara meningkatkan ekspresi dari molekul adhesi sehingga memacu proses cytoadherens seperti yang telah dijelaskan sebelumnya.

Manusia : Pada waktu nyamuk anopheles infektif mengisap darah manusia, sporozoit berada dikelenjar liur nyamuk akan masuk kedalam peredaran darah manusia selama setengahjam. Setelah itu akan masuk kedalam sel hati dan menjadi tropozoit hati.

Demam : Mulai timbul saat pecahnya skizon darah yang mengeluarkan bermacam-macam antigen. Antigen akan merangsang makrofag, monosit, atau limfosit yang mengeluarkan berbagai sitokin (al: tumor nekrosis faktor TNF). TNF akan di bawa ke hipotalamus (pusat pengatur suhu) dan terjadi demam

2.5KomplikasiKomplikasi malaria umumnya di sebabkan oleh plasmodium falciparum dan sering di sebut pernicious manifestations. Sering terjadi mendadak dan tanpa gejala-gejala sebelumnya dan sering terjadi pada penderita yang tidak imun dan wanita hamil. Komplikasi sering terjadi 5-10% dan 20% merupakan kasus yg fatal. Malaria dengan komplikasi umumnya di golongkan sebagai malaria berat yang menurut WHO di golongkan sebagai infeksi plasmodium falciparum dengan 1 atau lebih komplikasi sebagai berikut:

1. Malaria serebal (coma) Yang tidak di sebabkan oleh penyakit lain atau lebih dari 30 menit setelah serangan kejang penurunan kesadaran harus di lakukan penilaian berdasarkan GSC ialah di bawah 7 atau equal dengan keadaan klinis soporous. Sebagian penderita terjadi ganguan kesadaran yang lebih ringan seperti apati somonolen delirium dan perubahan tingkah laku,k ejang kaku kuduk dan hemiparese dapat terjadi walau cukup jarang. Dalam pemeriksaan divergen, pupil ukuran normal dan reaktif, funduskopi normal atau dapat terjadi pendarahan ,sedangkan anal reflex dapat hilang. Keadaan ini sering di sertai dengan hiverpentilasi. Lama koma pada orang dewasa 2-3 hari dan pada anak 1 hari. Diduga pada malaria serebral terjadi sumbatan kapiler pembuluh darah otak sehingga terjadi anoksia otak. Sumbatan tersebut terjadi karena eritrosit yng mengandung parasit sulit melalui pembuluh kapiler proses sitoaderensi dan sekuekstrasi parasit.

2. Gagal ginjal Kelainan fungsi ginjal pada penderita orang dewasa. Kelainan ini dapat pre renal karena dehidrasi dan hanya 5-10% di sebabkan oleh nekrosis tubulus akut. Ganguan ini diduga karena anoksia karena penurunan aliran darah ke ginjal akibat sumbatan kapiler sebagai akibat penurunan filtrasi pada glomerulus. Secara klinis dapat terjadi fase oliguria atau pun poliuria. Pemeriksaan urin yang di perlukan yaitu urin mikroskopik, berat jenis urin , natrium, kalium, ureum, kreatinin, analisa gas darah ,produksi urin. Beberapa resiko yang dapat menyebabkan Gagal Ginjal Akut adalah hiperparasitemia , hipotensi, ikterus, hemoglobinuri. dan ditandai dengan penurunan kesadaran berupa apatis, disorientasi, somnolen, stupor, spoor, koma.dan terdapat ganguan metabolism seperti asidosis, hipoglikemia, terjadi karena proses patologis.

3. Kelainan hati (Malaria biliosa)Jaundice atau ikterus di jumpai pada infeksi malaria falsiarum.

4. HipoglikemiaKeadan terminal pada binatang sebagai malaria berat. Hal ini di sebabkan karena kebutuhan metabolic dari parasit telah menghabiskan cadangan glikogen dalam hati. Hipoglikemia dapat tanpa gejala pada penderita dengan keadan umum yang berat artaupun penurunan kesadaran. Penyebab hipoglikemi karena pemberian terapi kina yg bnyak, kegagalan glukogeneogenesis pada penderita dengan ikterik, hiperparasitemia oleh karena parasit mengkonsumsi karbohidrat, dan pada malaria tanpa komplikasi hipoglikemia dapat terjdi dan sulit di obati secara konvensionil karena hipoglikemia yg persisten karena hiperinsulinemia akibat kina.

5. Blackwater Fever (Malaria Haemoglobinuria)Suatu syndrome dengan gejala dengan karakteristik serangan akut, menggigil, demam, hemolisis, intravascular, hemoglubinuri, dan gagal ginjal. Terjadi karena p.falcifarum yang tidak imun yang beulang-ulang dapat terjadi pada penderrita tanpa kekurangan ansim G-6-PD dan parasit falsifarum atau pun dengan penderita kekurangan G-6-PD yg biasanya disebabkan pemberian Primakuin.

6. Malaria AlgidTerjadi syok paskular ditandai dengan hipotensi, perubahan pertahan perifer dan berkurangnya ferfusi jaringan, gambaran klinik berupa perasaan dingin, basah kulit, temperatur rektal tinggi, kulit tidak elastic, pucat pernapasan dangkal, nadi cepat, tekanan darah turun, tekanan sistolik tidak teratur sering dikaitkan dengan septisemia gram negative.

7. Kecenderungan pendarahanPendarahan spontan berupa pendarahan gusi, epistaksis, pendarahan di bawah kulit petakie, purpura, hematoma, dapat terjadi sebagai komplikasi malaria tropika. Pendarahan ini dapat terjadi karna trombositopenia karena pengaruh sitokinin atau gangguan koagulasi intravaskuler atau gangguan fungsi hati.

8. Edema paruSering terjadi pada malaria dewasa dan jarang terjadi pada anak. Komplikasi paling berat di banding malaria tropika dan sering menyebabkan kematian. Dapat terjadi karena kelebihan cairan atau adult respiratory distress syindrom, kehamilan, malaria serebral, hiperparasitemi, hipotensi, asidosis, dan uremi. Adanya peningkatan respirasi adalah gejala awal. Pemeriksaan radiologic di jumpai peningkatan gambaran bronkovaskuler tanpa pembesaran jantung.

2.6Diagnosis malariaTerjadinya demam, anoreksia, nyeri sendi dan otot, sakit kepala, daire ringan, panas ireguler, anemia, splenomegali, parasitemia, dan sering terjadi komplikasi, masa inkubasi 9-14 hari. Terjadinya hiperpireksia (yaitu panas diatas 40oC). gejala lain berupa pneumonia aspirasi, nadi cepat, mual dan muntah, splenomegali lebih sering dijumpai daripada hepatomegali, kelainan urin yaitu albuminuria.Relaps. : berulangnya gejala klinik yg lebih lama dari waktu diantara serangan periodic dari infeksi primer yaitu setelah periode yg lama, biasanya terjadi karena infeksi tidak sembuh atau oleh bentuk diluar eritrosit hati pada malaria vivax atau ovale.Pemeriksaan mikroskopik darah tepi untuk menemukan adanya parasit malaria sangat penting untuk menegakkan diagnosis. Pemeriksaan satu kali dengan hasil negatif tidak mengenyampingkan diagnosis malaria. Pemeriksaan pada saat penderita demam atau panas dapat meningkatkan kemungkinan ditemukannya parasit.

2.7Diagnosis banding 1. Malaria tanpa komplikasi harus dapat dibedakan dengan penyakit infeksi lain sebagai berikut:a. Demam tifoidb. Demam denguec. lnfeksi Saluran Pernafasan Akut (ISPA)d. Leptospirosis ringane. lnfeksi virus akut lainnya.2. Malaria berat atau malaria dengan komplikasi dibedakan dengan penyakit infeksi lain :a. Radang Otak (meningitis/ensefalitis)b. Stroke (gangguan serebrovaskuler)c. Tifoid ensefalopatid. Hepatitise. Leptospirosis beratf. Glomerulonefritis akut atau kronikg. Sepsish. Demam berdarah dengue atau Dengue Shock Syndrome

2.8Pemeriksaan PenunjangDiagnosis malaria sering memerlukan anamnesa yang tepat dari penderita tentang asal penderita apakah dari daerah endemic malaria, riwayat bepergian ke daerah malaria, riawayat pengobatan kuratip maupun preventip.

Pemeriksaan tetes darah untuk malaria Pemeriksaan mikroskopik darah tepi untuk menemukan adanya parasit malaria sangat penting untuk menegakkan diagnosa. Pemeriksaan satu kali denganhasil negative tidak mengenyampingkan diagnosa malaria. Pemeriksaan darah tepi tiga kali dan hasil negative maka diagnosa malaria dapat dikesampingkan. Adapun pemeriksaan darah tepi dapat dilakukan melalui

a) Tetesan preparat darah tebal.Merupakan cara terbaik untukmenemukan parasit malaria karena tetesan darah cukup banyakdibandingkan preparat darah tipis. Sediaan mudah dibuat khususnya untukstudi di lapangan. Ketebalan dalam membuat sediaan perlu untukmemudahkan identifikasi parasit. Pemeriksaan parasit dilakukan selama 5 menit (diperkirakan 100 lapang pandangan dengan pembesaran kuat). Preparat dinyatakan negative bila setelah diperiksa 200 lapang pandangan dengan pembesaran 700 - 1000 kali tidak ditemukan parasit. Hitung parasite dapat dilakukan pada tetes tebal dengan menghitung jumlah parasit per200 leukosit. Bila leukosit 10.000/ul maka hitung parasitnya ialah jumlahparasit dikalikan 50 merupakan jumlah parasit per mikro-liter darah.

b) Tetesan preparat darah tipis.Digunakan untuk identifikasi jenisPlasmodium, bila dengan preparat darah tebal sulit ditentukan. Kepadatanparasit dinyatakan sebagai hitung parasite (parasite count), dapat dilakukanberdasar jumlah eritrosit yang mengandung parasit per 1000 sel darah merah. Bila jumlah parasit > 100.000/ul darah menandakan infeksi yang berat. Hitung parasit penting untuk menentukan prognosa penderita malaria. Pengecatan dilakukan dengan pewarnaan Giemsa, atau Leishmans, atau Fields dan juga Romanowsky. Pengecatan Giemsa yang umum dipakai pada beberapa laboratorium dan merupakan pengecatan yang mudah dengan hasil yang cukup baik

Tes Antigen : p-f testYaitu mendeteksi antigen dari P.falciparum (Histidine Rich Protein II). Deteksi sangat cepat hanya 3-5 menit, tidak memerlukan latihan khusus, sensitivitasnya baik, tidak memerlukan alat khusus. Deteksi untuk antigen vivaks sudah beredar dipasaran yaitu dengan metode ICT. Tes sejenis dengan mendeteksi laktat dehydrogenase dari Plasmodium (pLDH) dengan cara immune chromatographic telah dipasarkan dengan nama tes OPTIMAL. Optimal dapat mendeteksi dari 0-200 parasit/ul darah dan dapat membedakan apakah infeksi P.falciparum atau P.vivax. Sensitivitas sampai 95 % dan hasilpositif salah lebih rendah dari tes deteksi HRP-2. Tes ini sekarang dikenal sebagai tes cepat (Rapid test).

Tes SerologiTes serologi mulai diperkenalkan sejak tahun 1962 dengan memakai tekhnik indirect fluorescent antibody test. Tes ini berguna mendeteksi adanya antibody specific terhadap malaria atau pada keadaan dimana parasit sangat minimal. Tes ini kurang bermanfaat sebagai alat diagnostic sebab antibody baru terjadi setelah beberapa hari parasitemia. Manfaat tes serologi terutama untukpenelitian epidemiologi atau alat uji saring donor darah. Titer > 1:200 dianggap sebagai infeksi baru ; dan test > 1:20 dinyatakan positif . Metode metode tes serologi antara lain indirect haemagglutination test, immunoprecipitation techniques, ELISA test, radio-immunoassay.

Pemeriksaan PCR (Polymerase Chain Reaction)Pemeriksaan ini dianggap sangat peka dengan tekhnologi amplifikasi DNA, waktu dipakai cukup cepat dan sensitivitas maupun spesifitasnya tinggi. Keunggulan tes ini walaupun jumlah parasit sangat sedikit dapat memberikan hasil positif. Tes ini baru dipakai sebagai sarana penelitian dan belum untukpemeriksaan rutin.

LO 3 Memahami dan Menjelaskan Vektor Malaria (Anopheles sp.)

3.1Morfologia).Stadium telur:-Berbentus seperti perahu yang bagian bawahnya konveks dan bagian atasnya konfaks.- Mempunyai sepasang pelampung yang terletak pada sebelah lateral.b).Stadium larva:- Spirakel pada bagian posterior abdomen,- Tergal plate pada bagian tengah sebelah dorsal abdomen- Bulu palma pada bagian lateral abdomenc).Stadium pupa- Mempunyai tabung pernafasan(respiratory trumpet)yang berbentuk lebar dan pendek d).Stadium dewasa- Pulpus nyamuk jantan dan betina mempunyai panjang hampir sama dengan panjang probosisnya- Nyamuk jantan ruas palpus bagian apikal berbentuk gada(club form),nyamuk betina ruas palpusnya mengecil- Sayap pada bagian pinggir(kosta dan vena I)ditumbuhi sisik sayap yang berkelompok membentuk gambaran belang-belang hitam putih dan bagian ujung sisk sayap membentuk lengkung(tumpul)- Bagian posterior abdomennya sedikit lancip.

3.2Siklus Hidup Nyamuk Anopheles Semua serangga termasuk nyamuk, dalam siklus hidupnya mempunyai tingkatan-tingkatan yang kadang-kadang antara tingkatan yang sama dengan tingkatan yang berikutnya terlihat sangat berbeda. Berdasarkan tempat hidupnya dikenal dua tingkatan kehidupan yaitu :

1. Tingkatan di dalam air.2. Tingkatan di luar tempat berair (darat/udara).

Untuk kelangsungan kehidupan nyamuk diperlukan air, siklus hidup nyamuk akan terputus. Tingkatan kehidupan yang berada di dalam air ialah: telur. jentik, kepompong. Setelah satu atau dua hari telur berada didalam air, maka telur akan menetas dan keluar jentik. Jentik yang baru keluar dari telur masih sangat halus seperti jarum. Dalam pertumbuhannya jentik anopheles mengalami pelepasan kulit sebanyak empat kali. Waktu yang diperlukan untuk pertumbuhan jentik antara 8-10 hari tergantung pada suhu, keadaan makanan serta species nyamuk. Dari jentik akan tumbuh menjadi kepompong (pupa) yang merupakan tingkatan atau stadium istirahat dan tidak makan. Pada tingkatan kepompong ini memakan waktu satu sampai dua hari. Setelah cukup waktunya, dari kepompong akan keluar nyamuk dewasa yang telah dapat dibedakan jenis kelaminnya. Setelah nyamuk bersentuhan dengan udara, tidak lama kemudian nyamuk tersebut telah mampu terbang, yang berarti meninggalkan lingkungan berair untuk meneruskan hidupnya didarat atau udara. Dalam meneruskan keturunannya. Nyamuk betina kebanyakan hanya kawin satu kali selama hidupnya. Biasanya perkawinan terjadi setelah 24 -48 jam dari saat keluarnya dari kepompong.

Perilaku Berkembang Biak.Nyamuk Anopheles betina mempunyai kemampuan memilih tempat perindukan atau tempat untuk berkembang biak yang sesuai dengan kesenangan dan kebutuhannya Ada species yang senang pada tempat-tempat yang kena sinar matahari langsung (an. Sundaicus), ada pula yang senang pada tempat-tempat teduh (An. Umrosus). Species yang satu berkembang dengan baik di air payau (campuran tawar dan air laut) misalnya (An. Aconitus) dan seterusnya. Oleh karena perilaku berkembang biak ini sangat bervariasi, maka diperlukan suatu survai yang intensif untuk inventarisasi tempat perindukan, yang sangat diperlukan dalam program pemberantasan.

3.3Klasifikasi nyamuk Anopheles sp.NOVEKTORTEMPAT PERINDUKAN LARVAPERILAKU NYAMUK DEWASA

1An.sundaicusMuara sungai yang dangkal pada musim kemarau, tambak ikan yang kurang terpelihara, parit- parit di sepanjang pantai bekas galian yang terisi air payau, tempat penggaraman (Bali) di air tawar (kaltim dan Sum)Antropofilik > zoofilik; mengigit sepanjang malamTit: di dalam dan di luar rumah

2An. AconitusPersawahan dengan saluran irigasi, tepi sungai pada musim kemarau, kolam ikan dengan tanaman rumput di tepinyaZoofilik > antropofilikeksofagik mengigit di waktu senja sampai dengan dini hariTit: di luar rumah (pit traps)

3An. SubpictusKumpulan air yang permanan/ sementara, celah tanah bekas kaki bnatang, tambak ikan dan bekas galian di pantai (pantai utara pulau jawa)Ntropofilik > zoofilikMengigit di waktu malamTit: di dalam dan di luar rumah (kandang)

4An. BarbirostisSawah dan saluran irigasi, kolam, rawa, mata air, sumur dan lain- lainAntropofilik (sul & NT) zoofilik (jawa & sumatera) eksofagik > endofagikMengigit malamTit: di luar rumah (pada tanaman)

5.An. BalanbacensisBekas roda yang tergenang air, air, bekas jejak kaki binatang yang berlumpur yang berair, tepi sungai pada musim kemarau, kolam atau kali yang berbatu di hutan atau daerah pedalamanAntropofilik < zoofilik endofilik mengigit malamTit: di luar rumah (di sekitar kandang)

6.An. LetiferAir tergenang (tahan hidup ditempat asam) terutama dataran pinggir pantaiAntropofilik > zoofilikTit: bagian bawah atap di luar rumah

7.An. FarautiKebun kangkung, kolam, genangan air dalam perahu, genangan air hujan, rawa- rawa dan saluran airAntropofilik > zoofilikEksofagikmengigit malamTit: di dalam dan diluar rumah

8.An. punctulatusAir di tempat terbuka dan terkena sinar matahari, pantai (pada musim penghujan), tepi sungaiAntrofopolik > zoofilikMengigit malamTit: di dalam rumah

9.An. LodlowiSungai di daerah pergununganAntropofilik >> zoofilik

10.An. KoliensisBekas jejak roda kendaraan, lubang- lubang di tanah yang berisi air, saluran- saluran, kolam, kebun kangkung dan rawa- rwa tertutupAntropofilik >> zoofilikMengigit malamTit: di dalam rumah

11.An. NigerrimusSawah, kolam dan rawa yang ada tanaman airZoofilik > antropofilikMengigit pada senja- malamTit: di luar rumah (kandang)

12.An. SinensisSawah, kolam dan rawa yang ada tanaman airZoofilik > antropofilikMengigit pada senja- malamTit: di luar rumah (kandang)

13.An. FlavirostisSungai dan mata air terutama apabila bagian tepinya berumputZoofilik > antropofilikTit: belum ada laporan

14.An. KarwariAir tawar yang jernih yang terkena sinar matahari, di daerah pergununganZoofilik > antropofilikTit: di luar rumah

15.An. MaculatusMata air dan sungai dengan air jernih yang mengalir lambat di daerah pergunungan dan perkebunan teh (di jawa)Zoofilik > antropofilikMengigit malamTit: di luar rumah (sekitar kandang)

16.An. BancroftiDanau dangan tumbuhan bakung, air rawa yang tergenang dan rawa dengan tumbuhan pakisZoofilik > antropofilikTit: belum jelas

17An. barbumbrosusDi pinggir sungai yang terlindung dengan air yang mengalir lambat dekat hutan di dataran tinggiBionomiknya belum banyak dipelajari antropofiliknya

LO 4 Farmakologi dan Tata Laksana Malaria

4.1Pengobatan dan pencegahan malariaTerapi kombinasiKombinasi obat malaria adalah pemberian secara bersamaan dua atau lebih obat skizontisida darah yang mempunyai cara kerja atau target biokimia yan berbeda. Terapi kombinasi dapat berupa fixed combination dimana semua komponen diformulasikan dalam satu tablet atau kapsul yang sama, atau setiap komponen berupa tablet atau kapsul yang berbeda, tetapi diberikan secara bersamaan (co-administered). Tujuan penggunaan terapi kombinasi adalah untuk meningkatkan efektifitas pengobatan dan memperlambat terjadinya resistensi setiap komponen dalam obat tersebut.

4.2Klasifikasi Biologi Obat MalariaBerdasarkan suseptibilitas berbagai stadium parasite malaria, maka obat malaria dibagi dalam 5 golongan :1. Skizontosida jaringan primer : proguanil, pirimetamin, dapat membasmi parasit praeritrosit sehingga mencegah masuknya parasite ke dalam eritrosit; dapat digunakan sebagai profilaksis kausal.2. Skizontosida jaringan sekunder : Primakuin, dapat membasmi parasite daur eksoeritrosit atau stadium jaringan P.ovale dan P.vivax dan digunakan untuk pengobatan radikal sebagai obat anti relaps.3. Skizontosida darah : Membasmi parasite stadium eritrosit. Skizontosida darah juga mengeliminasi stadium seksual di eritrosit P.vivax, P.ovale dan P.malariae, tetapi tidak efektif terhadap gametosit P.falciparum yang matang. Skizontosida darah yang ampuh adalah kina, amodiaukin, holofantrine, golongan artemisin sedangkan yang efeknya terbatas adalah proguanil dan pirimetamin.4. Gametositosida : mengeliminasi semua stadium seksual termasuk gametosit P.falciparum. Bersifat sporontosida. Primakuin adalah gametosida untuk keempat spesies; sedangkan kina, klorakuin, amodiakuin adalah gametositosida untuk P.vivax, P.malariae dan P.ovale.5. Sporontosida : mencegah atau menghambat gametosit dalam darah untuk membentuk ookista dan sporozoit dalam nyamuk anopheles. Obat yang termasuk golongan ini adalah primakuin dan proguanil.4.3Obat malaria untuk pengobatan dan pencegahan berdasarkan struktur kimia1. Golongan 4-aminokuinolon1.1. KlorakuinMempunyai aktifitas skizontisida darah terhadap semua infeksi yang disebabkan P.malariae dan P.ovale, serta terhadap P.falciparum dan P.vivax yang masih sensitive klorokuin. Klorokuin juga bersifat Gametosida terhadap P.vivax, P.ovale, dan P.malariae. Aman diberikan pada ibu hamil. Sakit kepala, mual, muntah, gejala GI dan pengelihatan kabur dapat ditemukan setelah pemberian klorakuin.Kontra indikasi : hipersensitif terhadap klorakuin, penderita dengan riwayat epilepsy dan penderita psoriasis.Keracunan klorakuin akut sangat berbahaya dan dapat menyebabkan kematian dalam waktu beberapa jam.1.2. AmodiakuinMerupakan obat yang menyerupai struktur dan aktivitas yang menyerupai klorakuin, termasuk efek antipiretik dan antiinflamasi. Amodiaukin masih cukup efektif di daerah dengan P.falciparum yang resisten klorakuin drajat rendah. Aman diberikan pada ibu hamil yang terinfeksi malaria.Efek samping : Mual, muntah, nyeri perut, diare dan gatal-gatal.2. Golongan obat antifolatObat ini tidak direkomendasikan lagi untuk profilaksis. Sulfadoksin-pirimetamin merupakan obat yang mempunyai aktivitas skizotisida darah hanya terdapat P.falciparum, tetapi tidak mempunyai efek gametositosida. Belum pernah dilaporkan pengaruh SP terhadap janin. Hal yang ditakuti adalah hipersensitivitas terhadap sulfa yang dapat menyebabkan kelainan kulit dan mukosa.3. Golongan 4 quinolon-methanol3.1. KinaKina merupakan obat malaria yang efektif terhadap P.falciparum yang resisten terhadap klorokuin dan sulfadoksin-pirimetamin. Pada penderita malaria falsiparum tanpa komplikasi, biasanya kina diberikan dalam kombinasi dengan doksisiklin, tetrasiklin atau klindamisin. Kina merupakan obat malaria yang aman untuk ibu hamil karena tidak menyebabkan kontraksi uterus dan foetal distress.Cinchonism merupakan kumpulan gejala seperti tinnitus, gangguan pendengaran dan vertigo atau pusing yang dapat ditemukan pada sebagian besar penderita yang diobati dengan kina. Pemberian secara intravena menyebabkan hipoglikemi karena sel beta pancreas menjadi aktif. Toksisitas terhadapjantung dapat terjadi bila penderita minum meflokuin (profilaksis), sebelumnya diberi pengobatan kina.4. Artemisin dan derivatnyaMerupakan obat malaria yang diisolasi dari tumbuhan Artemisia annua. Merupakan golongan sesquiterpene lactone dengan ikatan peroksida. Obat ini mempunyai efek skizontisida darah yang paling cepat dibandingkan dengan obat malaria lainnya. Dapat diberikan pada penderita malaria beratmaupun penderita malaria tanpa komplikasi. Artemisin tidak memiliki efek hipnozoitisida. Digunakan untuk penderita P.falciparum yang resisten berbagai obat malaria dan juga pada penderita P.falciparum dengan komplikasi. Tidak dianjurkan dipakai untuk infeksi P.vivax, P.malariae, P.ovale, selama ke-3 spesies ini masih dapat diobati dengan obat malaria lainnya.Efek samping : Sakit kepala, mual, muntah, nyeri perut, gatal, demam, perdarahan abnormal dan warna urin menjadi gelap.Ada 4 derivat artemisin di pasaran yaitu : artemeter, artesunat, dihidroartemisin dan arteeter. Aartemeter adalah obat yang larut dalam minyak.5. PrimakuinMempunyai aktivitas gametosida terhadap ke-4 spesies plasmodium dan hipnozoitisida terhadap P.vivax dan P.ovale. Merupakan satu-satunya obat dipasaran yang dapat digunakan untuk mencegah relaps. Tidak boleh diberikan pada ibu hamil, sebab resiko terjadinya hemolysis pada janin yang biasanya relative difisiensi G6PD.Efek sampingnya : mual, muntah, nyeri dan kejang perut.Obat ini dapat menekan pembentukan elemen darah dan sumsum tulang.6. Antibiotik6.1. DoksisiklinDigunakan untuk strain P.falciparum yang mulai resisten terhadap kina. Doksisiklin tidak dianjurkan untuk mengobati penderita malaria, karena kerjanya yang sangat lambat. Tidak boleh diberikan pada wanita hamil dan anak berusia kurang dari 8 tahun.Efek sampingnya : reaksi fototoksisk, depresi pembentukan tulang perubahan warna gigi dan hypoplasia gusi yang permanen.6.2. TetrasiklinMerupakan antibiotic berspektrum luas dan mempunyai aktifitas anti malaria yang sangat lambat terhadap semua spesies plasmodium. Tetrasiklin tidak digunakan sebagai kemoprofilaksis. Tidak boleh diberikan pada wanita hamil dan anak berusia 8 tahun. Efek samping lainnya menyerupai doksisiklin.6.3. KlindamisinMerupakan antibiotic semi sintetik yang berasal dari linkomisin. Mempunyai aktifitas skizontisida darah yang relative lambat. Merupakan obat yang dikombinasikan dengan kina pada P.falciparum. Klindamisin lebih toksik danlebih mahal dari tetrasiklin dan doksisiklin, sehingga hanya digunakan bila tetrasiklin atau doksisiklin tidak tersedia atau tidak boleh diberikan.Efek sampingnya adalah mual, muntah, nyeri perut atau kejang perut, diare.7. Atovakuon-proguanilMerupakan obat kombinasi dengan efek sinergistik dan sangat efektif untuk mengeliminasi P.falciparum yang resisten terhadap klorokuin dan meflokuin. Digunakan untuk kemoprofilaksis terhadap P.falciparum sebanyak 1 tablet/hari, diminum 1 hari sebelum ke daerah endemis sampai 7 hari setelah meninggalkan daerah endemis malaria.

4.4Penggunaan obat malariaPenggunaan obat malaria yang utama ialah sebagai pengobatan pencegahan (profilaksis), pengobatan kuratif (terapeutik) dan pencegahan transmisi.1. Pengobatan pencegahan (profilaksis)Obat diberikan dengan tujuan mencegah terjadinya infeksi atau timbulnya gejala. Pencegahan absolut terhadap infeksi adalah dengan membasmi sporozoit, segera setelah sporozoit tersebut masuk dengan gigitan nyamuk gigitan nyamuk anopheles yang infektif. Tidak ada obat yang dapat segera membunuh sporozoit. Obat yang ada ialah obat yang dapat membasmi parasite stadium dini dalam hati, sebelum merozoit dilepaskan ke dalam peredaran darah perifer.2. Pengobatan terapeutik (kuratif)Obat digunakan untuk penyembuhan infeksi, penanggulangan serangan akut dan pengobatan radikal. Pengobatan serangan akut dapat dilakukan dengan skizontosida darah. Dapat terjadi penyembuhan sementara atau permanen. Penyembuhan permanen dapat dicapai dengan pengobatan radikal, pada daur eritrosit dan daur eksoeritrosit, yakni skizontosida darah dan skizontosida hati sebagai kombinasi.3. Pengobatan pencegahan transmisiObat yang efektif terhadap gametosit, sehingga dapat mencegah infeksi pada nyamuk atau mempengaruhi perkembangan sporogonik pada nyamuk adalah gametositosida dan sporontosida.

4.5Resistensi parasit malaria terhadap obat malariaResistensi adalah kemampuan strain parasite untuk tetap hidup dan/atau berkembang biak walaupun pemberian dan absorpsi obat sesuai dosis standar atau lebih tinggi dari dosis yang direkomendasikan tetapi masih dapat ditoleransi hospes. Seleksi obat terhadap parasite terjadi bila konsentrasinya tidak cukup untuk menghambat parasite yang bermutasi. Proses evolusi P.falciparum menjadi resisten terhadap obat belum dimengerti seluruhnya. Perkembangan P.falciparum yang resisten terhadap klorokuin mungkin memerlukan mutasi beberapa gen secara berurutan dan hal ini berlangsung lamban. Ada indikasi bahwa pada P.falciparum terjadi mutasi pada gen plasmodium falciparum chroquine resistance transporter (Pfcrt), selain gen Plasmodium falciparum multidrug resistance (Pfmdr). Pada P.vivax yang resisten dilaporkan mutasi gen yang berbeda. Resistensi P.falciparum terhadap obat digolongkan antifolat sudah diketahui yaitu melibatkan beberapa mutasi titik pada ensim dhfr (dihydrofolate reducatase) dan dhps (dihydropteroate synthase) yang berperan dalam pembentukan asam folat plasmodium. Peningkatan penggunaan obat juga akan mempercepat resistensi. Semakin sering obat digunakan, semakin tinggi kemungkinan parasite akan terpapar kadar obat yang tidak adekuat, selanjutnya parasite akan terseleksi untuk bermuatasi. Resistensi P.falciparum terhadap klorakuin untuk pertama kali ditemukan pada tahun 1960-1961 di Kolumbia dan Brazil Resistensi P.vivax terhadap klorakuin, mula-mula dilaporkan di Papua Indonesia dan Papua Nugini pada tahun 1989. Amodiakuin secara umum lebih efektif dibandingkan klorokuin dalam hal mengeliminasi strain P.falciparum yang resisten klorokuin.

LO 5 Pencegahan Malaria

5.1PencegahanA. Berbasis Masyarakata. Pola perilaku hidup bersih dan sehat (PHBS) masyarakat harus selalu ditingkatkan melalui penyuluhan kesehatan , pendidikan kesehatan, diskusi kelompok maupun melalui kampanye masal untuk mengurangi tempat sarang nyamuk (pemberantasan sarang nyamuk, PSN). Kegiatan ini meliputi menghilangkan genangan air kotor, diantaranya dengan mengalirkan air atau menimbun atau mengeringkan barang atau wadah yang memungkinkan sebagai tempat air tergenang.b. Menemukan dan mengobati penderita sedini mungkin akan sangat membantu mencegah penularanc. Melakukan penyemprotan melalui kajian mendalam tentang bionomic anopheles seperti waktu kebiasaan menggigit, jarak terbang, dan reswistensi terhadap insektisida.

B. Berbasis Pribadi1. Pencegahan gigitan nyamuk ;a. Tidak keluar rumah antara senja dan malan hari, bila keluar sebaiknya menggunakan kemeja dan celana panjang berwarna terangb. Menggunakan repelan yang mengandung dimetilfalat atau zat antinyamuk lainnya.c. Membuat konstruksi rumah yang tahan nyamuk dengan memasang kasa antinyamuk pada ventilasi pintu dan jendelad. Menggunakan kelambu yang mengandung insektisida (insecticide-treated mosquito net, ITN)e. Menyemprot kamar dengan obat nyamuk atau menggunakan obat nyamuk bakar

2. Pengobatan profilaksis bila akan memasuki daerah endemic, meliputi ;a. Pola daerah dimana plasmodiumnya masih sensitive terhadap klorokuin, diberikan klorokuin 300 mg basa atau 500 mg klorokuin fosfat untuk orang dewasa, seminggu 1 tablet, dimulai 1 minggu sebelum masuk daeh sampau 4 minggu setelah meninggalkan tempat tersebut.b. Pada daerah dengan resistensi klorokuin, pasien memerlukan pengobatan supresif, yaitu dengan meflokuin 5mg/kgBB/minggu atau doksisiklin 100mg/hari atau sulfadoksin 500mg/pirimetamin 25 mg (SuldoxR), 3 tablet sekali minum.

3. Pencegahan dan pengobatan pada wanita hamila. Klorokuin, bukan kontraindikasib. Profilaksis dengan klorokuin 5mg/kgBB/minggu dan proguanil 3mg/kgBB/hari untuk daerah yang masih sensitive klorokuinc. Meflokuin 5mg/kgBB/minggu diberikan pada bulan keempat kehamilan untuk daerah dimana plasmodiumnya resisten terhadap klorokuin.d. Profilaksis dengan doksisiklin tidak diperbolehkan.

4. Informasi tentang donor darahCalon donor yang datang ke daerah endemic dan berasal dari daerah nonendemik serta tidak menunjukkan keluhan dan gejala klinis malaria, boleh mendonorkan darahnya selama 6 bulan sejak dia datang. Calon donor tersebut, apabila telah diberi pengobatan profilaksis malaria dan telah meneteap di daerah itu 6 bulan atau lebih serta tidak menunjukkan geaka klinis, maka diperbolehkan menjadi donor selama 3 tahun. Banyak penelitian melaporkan bahwa donor dari daerah endemic malaria merupakan sumber infeksi.

5.2GEBRAK MALARIAGerakan berantas kembali malaria (Gebrak Malaria) merupakan bentuk oprasional dari Roll Back Malaria (RBM). Gerakan ini dilakukan untuk meningkatkan kemampuan tiap orang dalam mengatasi penyakit malaria untuk mewujudkan lingkungan yang terbebas dari penularan malaria melalui penanggulangan yang bermutu untuk menurunkan kesakitan dan kematian. Program pemberantasan malaria yang saat ini dilakukan di Indonesia :1. Diagnosis awal dan pengobatan yang tepat2. Program kelambu dengan insektisida3. Penyemprotan4. Pengawasan deteksi aktif dan pasif5. Survei demam dan pengawasan migrant6. Deteksi dan control epidemic7. Langkah-langkah lain seperti larva ciding (merupakan kegiatan penyemprotan rawa-rawa yang potensial sebagai tempat perindukan nyamuk malaria)8. Peningkatan kemampuan masyarakat (capacity building).

DAFTAR PUSTAKA

Gunawan SG, Setiabudy R, Nafrialdi (2007). Farmakologi dan Terapi, edisi V, FKUI,Jakarta

Harijanto, Paul M (2008). Ilmu Penyakit Dalam edisi V jilid III. Jakarta: Interna Publishing.

Hogg,Stuart (2005).Essensial Microbiology.Hal: 229 230.England:Wiley.

Jawetz, Melnick, Adelberg (2008). Mikrobiologi Kedokteran, UI, Binarupa Aksara.

Jawetz., Melnick., Adelberg (2010). Medical Microbiology 25th..Hal: 718-721. England:McGraw-Hill Medical.

Kayser F H., (2005). Medical Microbiology. Hal: 520 537. New York: Thieme.

Suhendro, dkk. (2009). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Edisi V Jilid III Bab 425 Malaria. Jakarta: InternaPublishing

Sutanto I (2009). Parasitologi Kedokteran edisi IV. Jakarta.Departemen Parasitologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.

Widoyono. 2011. Penyakit Tropis Epidemiologi, Penularan, Pencegahan & Pembrantasannya. Edisi Kedua. Jakarta : Erlangga.

21